姜燕 張潔 張金陽

摘要：自噬（autophagy）是真核細(xì)胞特有的普遍生命現(xiàn)象，通過降解受損細(xì)胞器和大分子并實現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)成分的循環(huán)利用在維持細(xì)胞自我穩(wěn)態(tài)、促進細(xì)胞生存方面起重要作用，廣泛參與多種生理和病理過程：自噬活性與腫瘤及其耐藥密切相關(guān)，所以就自噬及其在腫瘤耐藥中作用的研究進展進行簡要綜述。

關(guān)鍵詞：自嗟；自嗟活性；肺瘤耐藥

中圖分類號：Q255；R730.6 文獻標(biāo)識碼：A 文章編號：1007-7847（2015）01-0062-06

ProgressesonAutophagyandDrugResistanceofTumor

JIANGYan1，ZHANGJie2*，ZHANGJin-yang1

（1.FacultyofLifeScienceandTechnology，KunmingUniversityofScienceandTechnology，Kunming650500，Yunnan，China.，2.DepartmentofGynecology，TheFirstPeople'sHospitalofYunnanProvinceandtheAffiliatedHospitalofKunmingUniversityofScienceandTechnology，Kunming650032，Yunnan，China）

Abstract：Autophagy，whichisanessentialphysiologicalprocessineukaryocyte，recyclesnutrientbydegra-datingimpairedorunnecessarymacromoleculesandorganelles.Itisveryimportantformaintaininghome?ostasisandviabilityofcells.Autophagyexistswidelyinphysiologicalandpathologicalprocesses.Thereisacloserelationshipbetweenautophagyanddrugresistanceoftumorcells.Progressesonautophagyresearchrelatedtohumantumordrugresistancearereviewed.

Keywords：autophagy；autophagyactivity；tumordrugresistance

（LifeScienceResearch，2015，19（1）：062-067）

腫瘤是威脅人類健康和生存最嚴(yán)重的疾病之—目前，手術(shù)治療、放射治療與藥物治療被認(rèn)為是人類對抗腫瘤的二條有效途徑，其中化學(xué)藥物治療在腫瘤的治療中起著不可替代的作用。然而，腫瘤耐藥（tumordrugresistance）的產(chǎn)生是臨床治療各種腫瘤面臨的一個主要障礙，成為腫瘤治療的瓶頸：而在腫瘤患者中用藥物誘導(dǎo)凋亡是主要的治療手段[1]。除凋亡外，發(fā)現(xiàn)另一種細(xì)胞生命現(xiàn)象——自噬（autophagy），是維持細(xì)胞生存的一種重要機制[2]。研究發(fā)現(xiàn)，自噬在腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮著重要作用在代謝壓力條件和抗腫瘤治療如放療、化療和一些有針對性的治療下自噬能維持腫瘤細(xì)胞的生存[3]。反之，自噬能通過溶酶體降解自身細(xì)胞成分，而無節(jié)制的自噬使細(xì)胞成分逐漸被消耗隨之導(dǎo)致細(xì)胞死亡[4]。自噬可單獨作用或與凋亡共同作用影響腫瘤對藥物的敏感性，故本文就自噬與腫瘤耐藥的研究進展作一綜述。

1細(xì)胞自噬概述

自噬是在放療、化療、饑餓、生長因子匱乏、缺氧或病毒性感染時通過降解和循環(huán)利用細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)、長壽或聚集蛋白、過量或損傷細(xì)胞器的一種進化保守代謝過程[5-9]。

自噬根據(jù)底物進入溶酶體內(nèi)的途徑不同分為3種類型：微自噬（microautophagy）、巨自噬（macroautophagy）和分子伴侶介導(dǎo)的自嗟（chaper?one-mediatedautophagy，CMA）[10]。巨自唾即通常所指的自噬，由細(xì)胞內(nèi)雙層膜結(jié)構(gòu)延伸、非選擇性地包裹待降解物形成自噬體，進而與溶酶體融合降解內(nèi)容物；微自噬不形成自噬體，由溶酶體膜直接包裹并消化待降解物；CMA降解蛋白的過程有選擇性而無膜結(jié)構(gòu)形成而是具有特殊基序的胞質(zhì)蛋白被分子伴侶識別后，與溶酶體膜上的特殊受體溶酶體相關(guān)膜蛋白（lysosomal associated membrane protein.LAMP）2a型相結(jié)合，從而進入溶酶體被降解。CMA降解途徑在清除蛋白質(zhì)時有選擇性，而前兩者無明顯的選擇性。自噬會有針對性地降解某些細(xì)胞質(zhì)蛋白、脂類或細(xì)胞器（如核糖體、核小體和線粒體），可以進一步被劃分為噬脂性、核小體自噬、核酸自噬和線粒體自噬[12]。

而自噬整個過程主要是受基因調(diào)控。在酵母S.cerevisiae中所發(fā)現(xiàn)的一系列調(diào)控基因（Apg、Aut、Cvt）被統(tǒng)一命名為“autophagyrelatedgene”（Atg），其產(chǎn)物即“自噬相關(guān)蛋白”（見表1）。自噬是一個復(fù)雜的調(diào)控過程，涉及了許多上游調(diào)控信號途徑。主要有依賴mTOR（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）和非依賴mTOR的信號途徑[13]。mTOR是一個絲/蘇氨酸蛋白激酶，作為ATP、激素等的感受器，能感受營養(yǎng)和能量的變化，對細(xì)胞生長具有重要調(diào)節(jié)作用。mTOR由兩種不同的復(fù)合體即mTORCl和mT0RC2組成，并接受多種上游信號如ClassIPI3K、IGF-1/2、MAPK等，可抑制自噬的發(fā)生，是自噬的負(fù)調(diào)控分子。其中，無論是在正常細(xì)胞還是腫瘤細(xì)胞，mTORCl都是主要的自噬調(diào)節(jié)器[14]。而非依賴mTOR的途徑包括ClassⅢPI3K、RAS-MAPK、P53、PTEN、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等。除此之外，Criollo等[15]還發(fā)現(xiàn)IKK能誘導(dǎo)自噬。另外，酪氨酸激酶受體、酪蛋白激酶、MAP激酶、HMGB1、PKA、PERK和IRE1、Ca2+等對自噬的調(diào)節(jié)也起重要作用。

自噬是細(xì)胞對于環(huán)境變化的有效反應(yīng)，對細(xì)胞新陳代謝起著重要的作用，具有以下作用：1）自噬是對外源性刺激（包括營養(yǎng)缺乏、低氧、氧化應(yīng)激、感染等）的適應(yīng)性反應(yīng)，其降解產(chǎn)物氨基酸、核苷酸、游離脂肪酸等可供作再循環(huán)的物質(zhì)能量；2）自噬參與穩(wěn)定細(xì)胞質(zhì)內(nèi)環(huán)境的管理機制，可調(diào)控長壽命蛋白、過氧化物體、線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的更新；3）自噬參與一定的組織特異性的融合；4）自噬既可以作為一種防御機制清除胞質(zhì)內(nèi)受損的細(xì)胞器和大分子物質(zhì)，保護受損的細(xì)胞，同時它還作為一種細(xì)胞死亡程序，誘導(dǎo)細(xì)胞主動性死亡（II型凋亡）[20]。

2自噬與腫瘤耐藥

腫瘤耐藥是一個多基因、多因素、多水平共同參與的復(fù)雜問題，被廣泛的分為三類：藥代動力學(xué)抗性、腫瘤細(xì)胞自身抗性和腫瘤微環(huán)境相關(guān)的因素[21]。目前，90%的實體腫瘤由于血管系統(tǒng)不能提供腫塊生長所需的氧氣而產(chǎn)生缺氧區(qū)域[22]。在多種形式的抗腫瘤治療中，因腫瘤缺氧而導(dǎo)致抗藥性。此外，腫瘤缺氧還會導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移潛能和耐藥性增強，預(yù)后較差。缺氧激活缺氧可誘導(dǎo)因子（hypoxia-induciblefactors，HIFs），幫助細(xì)胞和組織處理缺氧等壓力。它主要目的不僅是能增加腫瘤細(xì)胞的存活而且能介導(dǎo)腫瘤耐藥[23]。代謝改變、多耐藥蛋白的過表達、抑制凋亡、誘導(dǎo)自噬和抑制DNA損傷應(yīng)答（DNA-damageresponse，DDR）都是細(xì)胞通過HIFs對化療效果妥協(xié)而重新觸發(fā)的結(jié)果[22]。Vousden等[24]研究發(fā)現(xiàn)自噬可以幫助腫瘤細(xì)胞生存，回應(yīng)限制增長的條件，比如營養(yǎng)耗盡、缺氧、缺乏生長因子和存在的細(xì)胞毒性藥物。

化療和放療是防止腫瘤復(fù)發(fā)，延長腫瘤術(shù)后患者生命最重要的手段，通過化療和放療可以殺死大部分的腫瘤細(xì)胞，但有一部分腫瘤細(xì)胞可通過自噬方式從逆境中生存下來。在放療和化療過程中，腫瘤細(xì)胞自噬水平有明顯提高，自噬在一定程度上削弱了抗腫瘤治療的效果。目前多種抗腫瘤治療都可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬。三氧化二砷、替莫唑胺和雷帕霉素在治療惡性膠質(zhì)瘤過程中可使腫瘤細(xì)胞自噬活性上調(diào)[25]；對結(jié)腸癌、乳腺癌及前列腺癌細(xì)胞給予小劑量放療后，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)自噬泡堆積現(xiàn)象[26]。同時，發(fā)現(xiàn)自噬與腫瘤耐藥的形成有關(guān)，Samaddar等[27]發(fā)現(xiàn)在雌激素受體陽性（ER+）乳腺癌細(xì)胞中用4-羥基他莫昔芬（4-OHT）誘導(dǎo)自噬有利于抗雌激素耐藥的形成。他莫西芬作用于乳腺癌細(xì)胞MCF7導(dǎo)致C2-神經(jīng)酰胺產(chǎn)生、Bedinl蛋白增加并誘導(dǎo)自噬。故抑制自噬可能是治療腫瘤耐藥的有效方法。

自噬是腫瘤細(xì)胞在外界環(huán)境壓力（營養(yǎng)缺乏、乏氧）或內(nèi)環(huán)境變化（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，蛋白、DNA、線粒體損傷）條件下的生存機制，自噬通過“自我消化”一部分內(nèi)容物或清除受損細(xì)胞器，從而達到緩解代謝壓力及促進細(xì)胞存活的目的。然而當(dāng)外界環(huán)境壓力或內(nèi)環(huán)境變化超出細(xì)胞的應(yīng)對能力而持續(xù)存在時，自噬水平無限制上調(diào)，最終導(dǎo)致自噬性細(xì)胞死亡。這可能是通過促進凋亡實現(xiàn)的，也可能是大量細(xì)胞成分被降解的結(jié)果。誘導(dǎo)腫瘤自噬性細(xì)胞死亡成為一種新的治療策略，如通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞自噬性死亡以抑制腫瘤血管的形成，具有潛在的臨床應(yīng)用價值。

雖然自噬能增強腫瘤治療，但如何適當(dāng)使用自噬有相當(dāng)大的分歧。Garoia-Escudero等[28]研究指出在不同的抗腫瘤藥物作用下，自噬可作為腫瘤細(xì)胞殺傷機制。在治療過程中誘導(dǎo)自噬往往能抑制腫瘤細(xì)胞的殺傷力[29]。有證據(jù)表明，自噬可殺死腫瘤細(xì)胞，也能保護腫瘤細(xì)胞。這對于怎樣治療腫瘤患者是一個待解決的問題，是應(yīng)該設(shè)法抑制還是促進自噬。

2.1促進自噬與腫瘤耐藥

目前，細(xì)胞死亡有3種主要方式：凋亡、自噬、壞死其中，有超過50%的腫瘤缺乏凋亡機制。在細(xì)胞凋亡無效時誘導(dǎo)過度自噬即II型程序性死亡也可能是主要的細(xì)胞死亡機制[31]。自噬性細(xì)胞死亡被認(rèn)為是由一些化療藥物在哺乳動物細(xì)胞中誘導(dǎo)所致。Krysko等[32]研究表明，由于細(xì)胞自噬性死亡不如細(xì)胞凋亡明顯，也能誘發(fā)清除信號，促進死細(xì)胞的去除。過度或持續(xù)自噬均有可能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，這是一個潛在的腫瘤治療策略。自噬受mTOR途徑控制和抑制niTOR能激活自噬。雷帕霉素（rapamycin）是一種天然mTORCl抑制劑，與其類似物莫司（CCI-779）、依維莫司（RAD-001）和雷帕霉素衍生物（AP-23573）—樣，選擇性地作用于靶標(biāo)mTORCl剌激自噬。mTORCl抑制劑依維莫司（RAD001）也被證實通過誘導(dǎo)自噬能殺死急性淋巴細(xì)胞白血病[33]。RAD001誘導(dǎo)自噬會出現(xiàn)beclin＼的表達、LC-3酯化和出現(xiàn)溶酶體或自噬體等現(xiàn)象。

有研究證明，在不同腫瘤細(xì)胞中促進自噬，可以增強腫瘤耐藥細(xì)胞的死亡。自噬在順鉑誘導(dǎo)細(xì)胞死亡或順鉑耐藥中起著重要作用。Kim等[34]發(fā)現(xiàn)在凋亡有效的細(xì)胞中自噬增加了細(xì)胞毒性的擴散，也能克服腫瘤細(xì)胞的多耐藥，也有研究發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)自噬有利于治療腫瘤。例如，白藜蘆醇可誘導(dǎo)自噬并導(dǎo)致卵巢癌的生長停滯[35]，研究發(fā)現(xiàn)他莫西芬（tamoxifen）作用于乳腺癌細(xì)胞MCF7導(dǎo)致C2-神經(jīng)酰胺產(chǎn)生、Beclinl蛋白增加并誘導(dǎo)自噬，以及他莫西芬等雌激素受體拮抗劑可誘導(dǎo)MCF7乳腺癌細(xì)胞發(fā)生自噬通過負(fù)調(diào)控蛋白激酶B/AKT[36]導(dǎo)致細(xì)胞死亡。姜黃素是一種治療腫瘤的潛在化療藥物，能誘導(dǎo)自噬，形成高水平細(xì)胞質(zhì)囊泡和酸性自睡泡（acidicvesicularorganelles，AVOs）且導(dǎo)致LC3-II的增加，能夠抑制口腔癌細(xì)胞的增殖和生存進而引起自噬性細(xì)胞死亡[37]。因此，誘導(dǎo)并促進自噬可以預(yù)防腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，同時還可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。

2.2抑制自噬與腫瘤耐藥

自噬在腫瘤形成的不同階段作用不同。最初，自噬能預(yù)防腫瘤的形成，可一旦形成了腫瘤，腫瘤細(xì)胞會利用自噬保護自己[38、39]。在真核細(xì)胞能量缺乏時，誘導(dǎo)自噬能補充能量代謝并維持活力。如自噬缺陷型小鼠在出生1天時，由于缺乏能量導(dǎo)致死亡而發(fā)現(xiàn)自噬是一種生存機制[40]。在此期間，當(dāng)胎盤補充能量停止，自噬需要維持血清氨基酸水平直到出生。因此，細(xì)胞能量缺乏能誘導(dǎo)額外的活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）累積和自噬提供保護的應(yīng)激[41-43]。在腫瘤中許多不同應(yīng)激常在ROS水平升高后發(fā)生保護性自噬。在一定的細(xì)胞應(yīng)激如化療條件下，細(xì)胞會分泌損傷相關(guān)分子模式（danger-associated molecularpatterns，DAMPs），它是一種旁分泌信號分子，能產(chǎn)生保護性應(yīng)答。細(xì)胞保護性自噬被發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)膠質(zhì)瘤CD133+干細(xì)胞放療時能產(chǎn)生ATG5和HMGB1誘導(dǎo)自噬保護細(xì)胞。據(jù)報道，白血病細(xì)胞在化療后分泌HMGB1能誘導(dǎo)細(xì)胞保護性自噬[41]。HMGB1被釋放由腫瘤細(xì)胞在化療誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性并通過PI3KC3-MEK-ERK途徑激活自噬增強腫瘤耐藥[45]。通過KNA干擾（RNAi）或藥理學(xué)抑制（如3-MA和U0126）PI3KC3-MEK-ERK途徑可以逆轉(zhuǎn)白血病對化療的耐藥[56]。

除此之外，腫瘤細(xì)胞修復(fù)受損的DNA，防止細(xì)胞凋亡和壞死，從而產(chǎn)生耐藥性，也可能依賴于細(xì)胞自噬的介導(dǎo)。通過小分子RNA干擾DNA修復(fù)相關(guān)的RAD51的表達，可增強吉西他濱（geindtabine）即2，2-二氟脫氧胞嘧啶核苷對人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的敏感性；同樣，利用ERK1/2的抑制劑U0126或PI3KCⅢ的抑制劑LY-294002也可下調(diào)吉西他濱誘導(dǎo)的RAD51的表達，增強細(xì)胞對藥物的敏感性[46]?？梢?，細(xì)胞自噬可能是腫瘤細(xì)胞針對抗癌藥物產(chǎn)生耐藥性的一個普遍機制或誘因。通過細(xì)胞自噬抑制劑，可克服自噬產(chǎn)生的耐藥性，增強細(xì)胞對抗癌藥物的敏感性，期望達到徹底消滅腫瘤細(xì)胞的目的。大量實驗證明，無論是通過基因敲除、沉默還是用藥理學(xué)抑制劑處理，抑制細(xì)胞自噬，可以極大地增強細(xì)胞對抗癌藥物和放療的敏感性，使細(xì)胞發(fā)生凋亡和壞死。不同的自噬抑制劑抑制細(xì)胞自噬通過不同機制：例如，通過細(xì)胞自噬抑制劑或RNA干擾自噬相關(guān)基因的表達而抑制自噬，可以增強慢性骨髓細(xì)胞性白血病對抗腫瘤藥物苯磺酸伊馬替尼（I-inatinibmesylate）的敏感性[47]。目如常用自噬抑制劑如：3-甲基腺嘌呤（3-methyladenine，3-MA）、LY-294002和曼青霉素（wortmannin）抑制PI3K的活性[48、49]；氯喹（cliloroquine，CQ）、羥氯喹（hydroxy-chloroquine.HCQ）和莫能菌素（monensin）通過改變?nèi)苊阁w的pH值，抑制自噬小體和溶酶體的融合，以及自唾體的降解；BafilomycinA1抑制vacuolar-ATPase的活性；小分子干擾RNA（siRNA）抑制Atg表達。這些抑制劑可使自噬停滯于某一階段，阻止自噬過程的完成。

在基因療法、放化學(xué)療法或營養(yǎng)缺乏的環(huán)境，由于自噬細(xì)胞的保護機制，有少數(shù)細(xì)胞能忍受急劇惡劣和緊張的條件。一旦生長條件有利，細(xì)胞會恢復(fù)并導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。自噬通過允許殘留或轉(zhuǎn)移腫瘤耐受細(xì)胞毒性適應(yīng)力，使抗癌藥物對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性。因此，抑制自噬可能是根除腫瘤的一個有效方法。

3聯(lián)合治療

細(xì)胞自噬水平升高是細(xì)胞應(yīng)對外界壓力的重要方式。在多種腫瘤放化療的過程中，可以觀察到腫瘤細(xì)胞的自噬水平明顯升高。發(fā)現(xiàn)自噬可能是腫瘤細(xì)胞放化療耐受的一種機制抑制腫瘤細(xì)胞的自噬，可能會增強腫瘤細(xì)胞對放化療的敏感性。有大量研究顯示，自噬抑制劑可以增強惡性膠質(zhì)瘤、多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、結(jié)直腸癌及前列腺癌等多種腫瘤對放化療的敏感性[50]。Meschini等[51]發(fā)現(xiàn)老刺木胺聯(lián)合阿霉素不僅能克服耐藥骨髓瘤細(xì)胞阻力通過競爭性抑制P-glycoprotein（P-gp）/ABCB1，一個通過MDRI基因編碼的170kD蛋白，而且導(dǎo)致耐藥細(xì)胞自噬性死亡。因此，自噬抑制劑與常規(guī)放化療的聯(lián)合使用可成為改善腫瘤細(xì)胞對治療藥物效果的有效途徑。

4小結(jié)與展望

自噬在腫瘤治療過程中發(fā)揮著雙刃劍的作用，一方面，自噬可以增強腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性，從而主動誘導(dǎo)II型程序性死亡；另一方面，自噬也可協(xié)助腫瘤細(xì)胞抵抗化療藥物誘導(dǎo)凋亡作用。腫瘤抑制劑通過降解缺陷的細(xì)胞器和其他的細(xì)胞成分而激活自噬的功能：然而，這一途徑也可以被利用在腫瘤細(xì)胞饑餓、缺氧、化療期間的應(yīng)激而誘導(dǎo)生成營養(yǎng)和能量。因此，誘導(dǎo)自噬已成為一個耐藥性的機制，通過的自我消化促進腫瘤細(xì)胞生存。大量臨床前研究已經(jīng)證明，抑制自噬增強廣泛的抗腫瘤藥物的活性

在臨床研究中，抑制自噬作為一種腫瘤治療的策略，需要更進一步臨床前評估使其達到最優(yōu)的條件。抑制自噬作為腫瘤治療面臨如下問題：1）認(rèn)識自噬在腫瘤中的雙重作用——細(xì)胞保護或依靠在早晚期腫瘤的發(fā)生和腫瘤類型殺死細(xì)胞；2）識別在腫瘤中自噬的功能狀態(tài)，一些腫瘤具有自噬缺陷路徑，其他的有保存自噬的能力；3）藥劑的開發(fā)——在用于促進或抑制自噬方面很重要。自噬促進劑和自噬抑制劑各自的適用時機尚未確定，還有待進一步研究和證實。如何誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬性死亡及抑制自噬并聯(lián)合放化療藥物是治療腫瘤的新思路，很可能會為腫瘤的治療帶來新的希望。

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