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日本獸用抗菌藥耐藥性監(jiān)控系統(tǒng)及風(fēng)險(xiǎn)管理

2015-04-27 00:49馬蘇張晶杜昕波
中國獸藥雜志 2015年5期
關(guān)鍵詞:抗菌劑獸用抗菌藥

馬蘇,張晶,杜昕波

(1.中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所,北京100081;2.中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院,北京100193)

日本獸用抗菌藥耐藥性監(jiān)控系統(tǒng)及風(fēng)險(xiǎn)管理

馬蘇1,2,張晶1,杜昕波1

(1.中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所,北京100081;2.中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院,北京100193)

介紹日本獸用抗菌藥耐藥性監(jiān)控系統(tǒng)并分析日本食品動(dòng)物源細(xì)菌耐藥現(xiàn)狀和抗菌藥使用情況,以期為我國動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性監(jiān)控管理提供參考和借鑒。

日本;獸用抗菌藥;耐藥性;監(jiān)控

隨著集約化、規(guī)?;B(yǎng)殖業(yè)的快速發(fā)展,細(xì)菌感染性疾病對(duì)畜牧養(yǎng)殖業(yè)的發(fā)展造成了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)損失。抗菌藥被廣泛用于感染的控制。一些報(bào)告顯示許多動(dòng)物源細(xì)菌開始對(duì)這些抗菌藥產(chǎn)生耐藥性??咕幠退幮约?xì)菌日益增多,不僅給動(dòng)物健康帶來不良影響,對(duì)公共衛(wèi)生也帶來嚴(yán)重問題。由于無法獲得全國范圍內(nèi)動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性相關(guān)數(shù)據(jù),日本于1999年建立了獸用抗菌藥耐藥性監(jiān)控系統(tǒng)(The Japanese Veterinary Antimicrobial Resistance Monitoring System,JVARM),對(duì)食品動(dòng)物(牛、豬、雞)中大腸桿菌、沙門氏菌等耐藥性進(jìn)行監(jiān)控。本文介紹日本獸用抗菌藥耐藥性監(jiān)控系統(tǒng)及風(fēng)險(xiǎn)管理,以期為我國動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性監(jiān)控管理提供借鑒。

1 JVARM的建立背景及目標(biāo)

1.1 背景 1969年,Swann[1]總結(jié)了農(nóng)業(yè)領(lǐng)域抗菌藥的使用,建議對(duì)動(dòng)物源、動(dòng)物產(chǎn)品和人源細(xì)菌包括其抗菌藥耐藥性,進(jìn)行定期、廣泛監(jiān)測。近年來,人們?cè)絹碓疥P(guān)心食品動(dòng)物使用抗菌劑與細(xì)菌耐藥性在食品鏈中出現(xiàn)的關(guān)系,許多國際會(huì)議都以此為主題[2-4]。在日本,為了穩(wěn)定和改進(jìn)人們的生活方式,發(fā)展國家經(jīng)濟(jì),1999年建立了關(guān)于食品、農(nóng)業(yè)和農(nóng)村領(lǐng)域的基本法律。該法旨在改進(jìn)食品衛(wèi)生和質(zhì)量管理,確保食品安全,并改善食品質(zhì)量。隨著該法的頒布實(shí)施,獸用抗菌藥耐藥性監(jiān)控系統(tǒng)的建立被提上了日程。

1.2 目標(biāo) JVARM的目標(biāo)是監(jiān)控食品動(dòng)物中細(xì)菌抗菌藥耐藥性狀況和動(dòng)物用抗菌藥的消費(fèi)量。此外,其目的還在于確定在食品動(dòng)物中使用抗菌藥的效力,促進(jìn)抗菌藥的謹(jǐn)慎使用并查明公共衛(wèi)生問題。

2 JVARM的職責(zé)框架

JVARM(圖1)由3個(gè)部分組成:動(dòng)物使用抗菌藥的監(jiān)測;從健康動(dòng)物中分離人畜共患菌和指示菌耐藥性的監(jiān)測;從患病動(dòng)物中分離致病菌耐藥性的監(jiān)測。日本農(nóng)林漁業(yè)部(Ministry of Agriculture,F(xiàn)orestry and Fisheries,MAFF)負(fù)責(zé)動(dòng)物養(yǎng)殖領(lǐng)域,但不負(fù)責(zé)食品衛(wèi)生。因此,所檢測的細(xì)菌均分離于食品動(dòng)物養(yǎng)殖場,而不是食品產(chǎn)品。

圖1 JVARM的職責(zé)框架

2.1 抗菌藥消費(fèi)量的監(jiān)測 抗菌藥消費(fèi)量監(jiān)測系統(tǒng)如圖2所示。根據(jù)日本藥事法規(guī)定,制藥公司每年需向國家獸醫(yī)分析實(shí)驗(yàn)室(NVAL)提交生產(chǎn)和進(jìn)口動(dòng)物用抗菌藥相關(guān)數(shù)據(jù)。NVAL隨后匯總、分析和評(píng)估這些數(shù)據(jù),由MAFF總部在每年度“動(dòng)物使用藥物量和準(zhǔn)藥品量”報(bào)告中公布這些數(shù)據(jù)。對(duì)抗菌藥消費(fèi)量的統(tǒng)計(jì)僅包括動(dòng)物使用的治療抗菌藥,并按照動(dòng)物種類細(xì)分。然而,鑒于一種抗菌劑通常會(huì)用于多種動(dòng)物,因此所收集的數(shù)據(jù)只是對(duì)每個(gè)目標(biāo)物種藥物消費(fèi)量的估算。

圖2 抗菌藥消費(fèi)量的監(jiān)控

2.2 細(xì)菌耐藥性監(jiān)控 日本不斷收集細(xì)菌進(jìn)行耐藥性檢測,包括從健康動(dòng)物中分離的人畜共患菌和指示菌,從患病動(dòng)物中分離的致病菌。其中人畜共患菌包括沙門氏菌、空腸彎曲菌和結(jié)腸彎曲菌;指示菌包括大腸桿菌、O157和糞腸球菌或屎腸球菌,以及耐萬古霉素腸球菌。致病菌包括沙門氏菌、金黃色葡萄球菌、胸膜肺炎放線菌、化膿性放線桿菌、多殺性巴氏桿菌、鏈球菌屬和克雷伯菌屬細(xì)菌。檢測的共患菌和指示菌從牛、豬、肉雞和蛋雞的糞便樣本中分離。每年每個(gè)轄區(qū)從每種動(dòng)物中分離6個(gè)樣本。每個(gè)樣本收集2株細(xì)菌用于藥敏試驗(yàn)。檢測的致病菌從疾病診斷提交的樣本中分離。通過瓊脂擴(kuò)散法檢測細(xì)菌的MIC。瓊脂擴(kuò)散法按照國家臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)(CLSC)要求進(jìn)行[5]。

3 JVARM系統(tǒng)介紹

3.1 JVARM的實(shí)施 如圖3所示。參加JVARM的共有195個(gè)家畜衛(wèi)生服務(wù)中心(LHSC),隸屬于縣辦事處。LHSC作為JVARM的參與實(shí)驗(yàn)室,負(fù)責(zé)分離和鑒定目標(biāo)細(xì)菌,檢測細(xì)菌MIC。LHSC將檢測結(jié)果和耐藥性細(xì)菌報(bào)送至JVARM的參考實(shí)驗(yàn)室NVAL。NVAL負(fù)責(zé)保存耐藥細(xì)菌,匯總和分析所有數(shù)據(jù)并報(bào)告至MAFF總部。此外,NVAL還進(jìn)行分子流行病學(xué)和細(xì)菌耐藥機(jī)理的研究。

圖3 細(xì)菌耐藥性的監(jiān)控

3.2 質(zhì)量保證/質(zhì)量控制系統(tǒng) 參與執(zhí)行藥敏試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)室實(shí)行質(zhì)量管理,進(jìn)行質(zhì)量控制,有助于監(jiān)控檢測過程、相關(guān)試劑性能和人員的精確性和準(zhǔn)確性。參與的實(shí)驗(yàn)室嚴(yán)格采取標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)收集可靠和可重復(fù)的數(shù)據(jù)。此外,NVAL每年舉辦關(guān)于抗菌藥耐藥性的全國性培訓(xùn)課程,對(duì)目標(biāo)細(xì)菌分離、鑒定和藥敏試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行培訓(xùn)。近來,還在實(shí)驗(yàn)室間開展了主要細(xì)菌分離鑒定等能力驗(yàn)證。能力驗(yàn)證是保證JVARM參與試驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)質(zhì)量的基礎(chǔ),確保MIC數(shù)據(jù)報(bào)告準(zhǔn)確無誤。

3.3 數(shù)據(jù)的公布 由于抗菌藥耐藥性問題直接影響動(dòng)物和人類健康,盡快發(fā)布抗菌藥耐藥性信息十分重要。日本官方通過3個(gè)步驟公布這些信息,首先通過MAFF周報(bào)“動(dòng)物衛(wèi)生新聞”,然后在科學(xué)期刊上發(fā)表,最后通過NVAL網(wǎng)頁公布。

雖然JVARM開始于1999年,符合OIE關(guān)于抗菌藥耐藥性監(jiān)測的相關(guān)要求[6-7],但仍需采取進(jìn)一步措施來確保日本動(dòng)物健康和公共衛(wèi)生。

4 日本獸用抗菌藥耐藥性監(jiān)控系統(tǒng)報(bào)告(2008-2011)

2013年,日本農(nóng)林漁業(yè)部、國家獸醫(yī)分析實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合發(fā)布了日本獸用抗菌藥耐藥性監(jiān)控系統(tǒng)報(bào)告(2008-2011)[8],概述了從健康食品動(dòng)物中分離的食源性細(xì)菌和指示菌的耐藥趨勢(shì)、其與抗菌藥使用之間的關(guān)系,以及JVARM項(xiàng)目中耐藥性細(xì)菌的流行狀況。

4.1 日本用于治療或生長促進(jìn)劑使用的獸用抗菌藥產(chǎn)品現(xiàn)狀分析 表1中顯示了2007~2010年日本的肉類動(dòng)物屠宰量,數(shù)據(jù)從肉類和禽類屠宰場獲得。在過去的10年里,除了牛肉,其他肉類動(dòng)物產(chǎn)品的數(shù)量沒有明顯變化。雖然牛的屠宰量從1995年的150萬下降到2003年的120萬,但近3年來已經(jīng)恢復(fù)。豬和禽的養(yǎng)殖規(guī)模雖然每年都有增加,但日本農(nóng)場主的數(shù)量卻因?yàn)楦偁幎兴陆怠?/p>

表1 肉類和禽類屠宰場屠宰動(dòng)物量 (1000頭/只)

2004~2010年日本獸醫(yī)藥品的平均銷售量大約為870噸。總體來說,動(dòng)物用抗菌藥的消費(fèi)總量逐漸降低。相對(duì)于牛和禽類來說,豬使用抗菌藥更為頻繁。四環(huán)素類藥物的消費(fèi)量占獸用抗菌藥總量的40%,由于嚴(yán)格控制氟喹諾酮和頭孢類抗菌藥的使用,其銷售量不到1%。從20世紀(jì)50年代開始,抗菌藥開始作為飼料添加劑使用。在日本,所用抗菌藥飼料添加劑在上市前都必須進(jìn)行國家檢驗(yàn)。從2007年到2009年,總量相當(dāng)穩(wěn)定,平均171噸。2009年之后,總量有所上升,這主要與離子載體類藥物的增加有關(guān)。離子載體類和多肽類藥物占飼料添加劑的比例較大,分別為113噸(64.3%)和35噸(20.2%),而其他藥物,包括四環(huán)素和大環(huán)內(nèi)酯類分別為2.5噸(1.4%)和5.7噸(3.3%)。

4.2 耐藥性監(jiān)控

4.2.1 大腸桿菌 2008~2011年,JVARM共對(duì)2862株大腸桿菌分離株進(jìn)行藥敏試驗(yàn),其中牛源1120株、豬源567株、肉雞源582株、蛋雞源593株。所有被測的抗菌藥在這些菌株中都發(fā)現(xiàn)了耐藥菌株。這些大腸桿菌分離株對(duì)大多數(shù)抗菌藥的耐藥率都比較穩(wěn)定,對(duì)四環(huán)素(土霉素2008-2009;四環(huán)素2010-2011)、鏈霉素(二氫鏈霉素2008-2009;鏈霉素2011)和氨芐西林的耐藥率較高。

總體來說,豬和肉雞的大腸桿菌耐藥率最高。豬源或肉雞源大腸桿菌分離株對(duì)二氫鏈霉素(耐藥率分別為50.7%和34.4%~40.8%)、鏈霉素(43.4%和28.6%)、土霉素(62.5%~65.2%和51.0%~73.1%)、四環(huán)素(58.6%~60.0%和47.2%~56.4%)、氨芐西林(22.1%~32.9%和42.1%~48.5%)、卡那霉素(6.9%~15.9%和12.3%~24.6%)、氯霉素(18.6%~26.1%和9.3%~16.2%)、甲氧芐啶(2008-2009,23.9%~32.6%和30.2%~32.3%)和磺胺甲惡唑(2010-2011,26.2%~27.1%和23.6%~25.6%)的耐藥性最普遍。

4.2.2 沙門氏菌 2008~2011年,JVARM共分離688株沙門氏菌(牛源301株、豬源236株、雞源151株)進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。主要血清型有鼠傷寒沙門氏菌(244株,35.5%),霍亂沙門氏菌(85株,12.4%)和嬰兒沙門氏菌(48株,7%)。在牛和豬中鼠傷寒沙門氏菌是主要血清型(分別為134/301,44.5%和108/236,45.8%)。在雞中嬰兒沙門氏菌是主要血清型(35/151,23.2%)。

除了恩諾沙星和環(huán)丙沙星外,分離的沙門氏菌對(duì)大部分測試的抗菌藥都有耐藥性。2008~2011年分離的沙門氏菌對(duì)主要抗菌藥的耐藥率都比較穩(wěn)定。對(duì)四環(huán)素(土霉素2008-2009;四環(huán)素2010-2011)、二氫鏈霉素(2008-2009)和氨芐西林的耐藥率較高。

總體來說,豬源沙門氏菌的耐藥率最高。豬源沙門氏菌對(duì)二氫鏈霉素(93.5%~100%,2008-2009)、土霉素(72.7%~81.5%,2008-2009)、四環(huán)素(61.9%~71.2%,2010-2011)、氨芐西林(25.4%~47.8%)、卡那霉素(9.5%~27.3%)和氯霉素(6.8%~27.3%)、甲氧芐啶(27.3%~32.6%,2008-2009)和磺胺甲惡唑(25.4%~33.9%,2010-2011)的耐藥性較普遍。豬源沙門氏菌對(duì)萘啶酸的耐藥率居中(3.4%~20.7%),牛源和雞源的耐藥率較低(分別為0~7.4%和2.8%~10.5%)。沒有發(fā)現(xiàn)耐恩諾沙星(2008-2009)和耐環(huán)丙沙星(2010-2011)的菌株。所有分離的動(dòng)物源沙門氏菌均對(duì)頭孢唑啉耐藥,但耐藥率較低(0~10%)。

5 日本耐藥性相關(guān)抗菌藥產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理

5.1 抗菌藥用于治療和生長促進(jìn)劑的管理 當(dāng)前日本抗菌藥物的使用總量比抗菌藥飼料添加劑使用量大,因此,優(yōu)先考慮獸用抗菌藥物作為細(xì)菌耐藥性的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素。在日本用于治療目的的抗菌藥產(chǎn)品,通過藥事法來管理。該法旨在管理藥物、準(zhǔn)藥物和醫(yī)療服務(wù)相關(guān)事務(wù),以確保其在生產(chǎn)、制造(進(jìn)口)、經(jīng)營、零售和使用各環(huán)節(jié)的質(zhì)量有效、安全。用于生長促進(jìn)劑的抗菌劑產(chǎn)品,通過飼料安全和質(zhì)量促進(jìn)法來管理。相對(duì)于作為獸醫(yī)藥品使用的抗菌劑,抗菌藥飼料添加劑在使用時(shí)的濃度更低,周期更長。因此,明確養(yǎng)殖動(dòng)物在用于人類消費(fèi)屠宰7 d前,不能使用抗菌劑生長促進(jìn)劑。

5.2 抗菌劑獸藥產(chǎn)品的批準(zhǔn)及監(jiān)測 在日本抗菌劑獸醫(yī)藥品批準(zhǔn)進(jìn)入市場有特殊的要求??咕鷦┇F醫(yī)藥品的批準(zhǔn)需要以下數(shù)據(jù):抗菌譜,近日田間分離靶細(xì)菌、指示菌和食源菌的藥敏試驗(yàn)數(shù)據(jù)。鑒于公共衛(wèi)生和動(dòng)物健康問題,還要附加進(jìn)行耐藥性試驗(yàn)。批準(zhǔn)用于食品動(dòng)物的,還需要在自然環(huán)境下抗菌藥基質(zhì)穩(wěn)定性相關(guān)數(shù)據(jù)。通常是由MAFF主持召開專業(yè)會(huì)議來評(píng)估數(shù)據(jù)。用于食品動(dòng)物的還要通過食品安全委員會(huì)來評(píng)估。藥事和食品衛(wèi)生委員會(huì)是部級(jí)咨詢組織,負(fù)責(zé)評(píng)估獸醫(yī)藥品的質(zhì)量、有效性和安全性。只有一種獸醫(yī)藥品滿足所有要求,MAFF部長才會(huì)批準(zhǔn)該藥品。對(duì)于對(duì)公共衛(wèi)生特別重要的氟喹諾酮和第三代頭孢這些特殊抗菌藥,不能批準(zhǔn)其用于動(dòng)物,除非人類使用的相應(yīng)藥物再檢驗(yàn)期結(jié)束。

在日本獸醫(yī)藥品上市后的監(jiān)控分兩個(gè)階段:一是新型獸醫(yī)藥品的再檢驗(yàn),二是所有獸醫(yī)藥品的再評(píng)價(jià)。在新型獸醫(yī)藥品再檢驗(yàn)期結(jié)束后,需要提交藥品有效性、安全性和公共畜禽健康的相關(guān)田間調(diào)查數(shù)據(jù)。對(duì)于抗菌藥,也要提交耐藥性監(jiān)控結(jié)果。對(duì)于所有批準(zhǔn)的藥物,MAFF根據(jù)要求進(jìn)行有效性、安全性、殘留和耐藥性細(xì)菌的檢驗(yàn)。

5.3 抗菌劑獸藥產(chǎn)品的使用管理 大多數(shù)抗菌劑獸藥產(chǎn)品是處方藥,由獸醫(yī)開具處方并控制其使用,從而確保畜禽產(chǎn)品中的藥物含量不超過MRLs。對(duì)于標(biāo)簽、藥物說明書都有明確的規(guī)定。說明書內(nèi)容必須包括以下所有內(nèi)容:①規(guī)定的藥物;②指示的疾病和細(xì)菌種類;③給藥途徑、計(jì)量和使用管理期;④禁藥期/休藥期;⑤使用注意事項(xiàng):如不良反應(yīng)和處理事項(xiàng);⑥如果是特殊抗菌藥(氟喹諾酮和第三代頭孢),還應(yīng)包括該藥不能作為第一選擇使用的解釋說明。銷售后,藥品銷量和靶致病菌、食源性致病菌抗菌藥耐藥性監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)必須提交至MAFF。

5.4 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 動(dòng)物使用抗菌劑產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,特別是人畜共患菌產(chǎn)生耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估由食品安全委員會(huì)(FSC)提供給MAFF。FSC建于2003年,是基于食品安全基本法建立的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估組織,獨(dú)立于MAFF和衛(wèi)生勞動(dòng)福利部(MHLW)的風(fēng)險(xiǎn)管理。FSC根據(jù)OIE、CODEX和FDA建立的抗生素耐藥性指導(dǎo)原則進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

5.5 風(fēng)險(xiǎn)管理 日本依據(jù)FSC的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理,已經(jīng)制定了管理指南以減少由食品動(dòng)物和水產(chǎn)動(dòng)物使用抗菌劑產(chǎn)生耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)。該指南的目的在于降低對(duì)人類健康的不良反應(yīng),內(nèi)容涉及養(yǎng)殖動(dòng)物用藥的風(fēng)險(xiǎn)管理抉擇。在日本風(fēng)險(xiǎn)管理戰(zhàn)略是逐步建立的。首先,根據(jù)FSC的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果考慮現(xiàn)有和可能的風(fēng)險(xiǎn)管理抉擇。在擴(kuò)大公布評(píng)估結(jié)果時(shí),尤其應(yīng)考慮確定風(fēng)險(xiǎn)管理抉擇,并謹(jǐn)慎公布高風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。其次,需考慮批準(zhǔn)的每種靶動(dòng)物和給藥途徑的全部因素,才能確定風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估抉擇。必要時(shí),還應(yīng)進(jìn)行包括公共評(píng)論程序的風(fēng)險(xiǎn)交流。根據(jù)適合的抗菌藥耐藥性風(fēng)險(xiǎn)管理指南建立獸用抗菌劑風(fēng)險(xiǎn)管理策略時(shí),還應(yīng)考慮到養(yǎng)殖業(yè)中使用抗菌劑的風(fēng)險(xiǎn)和利益。

在日本動(dòng)物養(yǎng)殖中必須使用獸用抗菌劑。在現(xiàn)有條件下,細(xì)菌病和病毒病如口蹄疫、禽流感不斷爆發(fā),臨床獸醫(yī)必須使用不同種類的抗菌劑來治療發(fā)生的流行病和突發(fā)疾病。因此亟需對(duì)耐藥性相關(guān)抗菌藥產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理。目前,日本正在對(duì)牛和豬中使用氟喹諾酮、豬中使用托拉霉素、奶牛中使用吡利霉素的耐藥性進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。

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(編輯:侯向輝)

The Japanese Veterinary Antimicrobial Resistance Montitoring System and Risk Management

MA Su1,2,ZHANG Jing1,DU Xin-bo1
(1.China Institute of Veterinary Drug Control,Beijing 100081,China;2.College of Veterinary Medicine,China Agricultural University,Beijing 100193,China)

This paper introduced the Japanese veterinary antimicrobial resistance monitoring systems(JVARM).The purpose of this study was to analyze the antimicrobial resistance in bacteria in food-producing animals and the consumption of antimicrobial drugs used in animals in Japan,which should be used for reference during the surveillance and management of antimicrobial resistance from animal source in China.

Japanese;veterinary antimicrobial drug;resistance;monitor

2015-01-23

A

1002-1280(2015)05-0058-04

S851.66

馬蘇,碩士,從事獸藥監(jiān)察管理工作。E-mail:happyms@163.com

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