周 娟，賁素琴

1.南通大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科，江蘇 南通 226001；

2.上海市第一人民醫(yī)院呼吸科，上海200080

培美曲塞與多西他賽聯(lián)合鉑類一線治療晚期肺腺癌的療效比較

周 娟1，賁素琴2

1.南通大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科，江蘇 南通 226001；

2.上海市第一人民醫(yī)院呼吸科，上海200080

背景與目的：目前，晚期肺腺癌主要依靠以化療為主的綜合治療。培美曲塞作為一種多靶點(diǎn)抗葉酸制劑，與鉑類藥物聯(lián)合應(yīng)用治療晚期肺腺癌，因其療效好、不良反應(yīng)輕而受到推崇。本研究比較培美曲塞與多西他賽聯(lián)合鉑類一線治療晚期肺腺癌的效果及不良反應(yīng)。方法：將50例晚期肺腺癌患者隨機(jī)分為培美曲塞＋順鉑(PC)組和多西他賽＋順鉑(TP)組。每組各25例患者。PC組：培美曲塞500 mg/m2靜脈滴注，第1天；順鉑75 mg/m2靜脈滴注，第1天。TP組：多西他賽75 mg/m2靜脈滴注，第1天；順鉑75 mg/ m2靜脈滴注，第1天。兩組1個(gè)周期均為21 d。比較兩組的有效率(response rate，RR)、疾病控制率(disease control rate，DCR)、無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)和總生存期(overall survival，OS)。測(cè)定外周血T淋巴細(xì)胞亞群活性，評(píng)價(jià)兩組患者免疫功能。結(jié)果：50例患者均可評(píng)價(jià)療效及不良反應(yīng)，兩組均無(wú)完全緩解(complete remission，CR)病例，部分緩解(partial remission，PR)20例，疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)17例，疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)13例。PC組與TP組的RR、DCR、PFS和OS差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。PC組治療后與TP組相比，CD3＋、CD4＋、CD4＋/CD8＋T細(xì)胞和NK細(xì)胞活性均升高，CD8＋T細(xì)胞活性降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組的不良反應(yīng)主要為骨髓抑制和消化道反應(yīng)，PC組Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)白細(xì)胞減少、血小板減少、消化道癥狀和乏力的發(fā)生率低于TP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論：培美曲塞與多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期肺腺癌的臨床療效相當(dāng)，但前者可降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

肺腺癌；培美曲塞；多西他賽；化療

近年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，在晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)新發(fā)病例中，鱗癌約占30%，腺癌比例增加迅猛，約占60%，而在女性NSCLC患者中，腺癌比例甚至接近90%［1］。目前晚期肺腺癌主要依靠以化療為主的綜合治療［2］，靶向治療成為熱點(diǎn)。但其中大部分患者仍需以化療為主，含鉑雙藥聯(lián)合方案在治療中的基石地位仍不可動(dòng)搖。培美曲塞是一種新型的多靶點(diǎn)抗葉酸制劑，不良反應(yīng)輕，與鉑類藥物聯(lián)合應(yīng)用治療晚期肺腺癌目前受到推崇［3］。美國(guó)食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)于2008年9月30日批準(zhǔn)培美曲塞聯(lián)合順鉑作為治療晚期肺腺癌的一線治療方案。

本研究對(duì)2012年5月—2014年10月在南通大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科和上海市第一人民醫(yī)院呼吸科分別采用培美曲塞＋順鉑(PC)和多西他賽＋順鉑(TP)方案化療的50例無(wú)手術(shù)指征的晚期肺腺癌患者進(jìn)行對(duì)比研究，比較培美曲塞與多西他賽聯(lián)合鉑類一線治療晚期肺腺癌的效果及不良反應(yīng)。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

入選標(biāo)準(zhǔn)：① 2012年5月—2014年10月經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的TNM分期為Ⅲb期、Ⅳ期腺癌的50例患者，其中男性29例，女性21例；Ⅲb期11例，Ⅳ期39例。② CT證實(shí)不能手術(shù)的腺癌，有可測(cè)量的或可評(píng)估的腫瘤病灶。③ 受試者無(wú)心、肝、腎、骨髓功能障礙。④ 近1個(gè)月內(nèi)未作過(guò)其他抗腫瘤治療。將患者隨機(jī)分為PC組和TP組：PC組25例，采用培美曲塞＋順鉑化療；TP組25例，采用多西他賽＋順鉑化療。兩組年齡、性別等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者各影響因素之間均衡性好(表1)。25名健康體檢者作為對(duì)照組。

表 1 患者臨床資料比較Tab. 1 Patients' characteristics [n(%)]

1.2 治療方法

PC組：培美曲塞預(yù)處理，給藥前1周肌肉注射維生素B121 000 μg/次，每3個(gè)周期重復(fù)1次，首次培美曲塞給藥前1周口服葉酸400 μg/d，持續(xù)至培美曲塞末次給藥后21 d，培美曲塞給藥前1天、當(dāng)天及給藥后1天口服地塞米松8 mg/d，分2次服用。培美曲塞500 mg/m2，靜脈滴注，第1天；順鉑75 mg/m2，靜脈滴注，第1天。TP組：多西他賽預(yù)處理，給藥前1天、當(dāng)天及給藥后1天口服地塞米松16 mg/d，分2次服用。多西他賽75 mg/m2靜脈滴注，第1天；順鉑75 mg/m2靜脈滴注，第1天。兩組1個(gè)周期均為21 d。化療2個(gè)周期以上作評(píng)價(jià)。

1.3 觀察指標(biāo)和療效評(píng)價(jià)

① 治療開始和結(jié)束后每?jī)芍軝z測(cè)血常規(guī)，每月監(jiān)測(cè)肝腎功能。② 流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)外周血T淋巴細(xì)胞亞群活性，正常對(duì)照組于治療前，PC組和TP組于治療前、第二次治療結(jié)束后7天檢測(cè)各指標(biāo)并與正常對(duì)照組比較。③ 觀察X線、CT診斷結(jié)果在治療前后的變化。④ 比較兩組的有效率(response rate，RR)、疾病控制率(disease control rate，DCR)、無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)和總生存期(overall survival，OS)。按照WHO抗腫瘤藥物療效進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)。RR=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；DCR=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。PFS是指患者從首次用藥到觀察到疾病進(jìn)展或因任何原因死亡的時(shí)間。⑤ 不良反應(yīng)評(píng)定按照WHO標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。

1.4 后續(xù)治療及隨訪

隨訪日期截至2015年1月，1例患者失訪。進(jìn)行表皮生長(zhǎng)因子受體(epithelial growth factor receptor，EGFR)基因檢測(cè)的患者共24例，其中EGFR野生型11例，EGFR突變型13例。共有19例患者接受表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)二線或三線治療，中位治療時(shí)間為5個(gè)月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié)果采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行分析，患者臨床資料比較采用t檢驗(yàn)，療效分析采用χ2檢驗(yàn)，生存期分析采用Kaplan-Merier曲線法和log-rank檢驗(yàn)。對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生影響的因素采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療后療效比較

50例患者均按計(jì)劃完成了2個(gè)周期以上化療，中位化療周期為4個(gè)周期，均能評(píng)定療效。兩組均無(wú)CR病例，PR 20例，SD 17例，PD 13例。PC組RR及DCR較TP組高，PFS及OS較TP組延長(zhǎng)，但兩組RR、DCR、PFS及OS差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表2，圖1、2)。本研究所有患者均在疾病進(jìn)展后接受二線治療，無(wú)維持治療者。其中接受EGFR-TKIs后續(xù)治療的患者19例，中位生存期為21個(gè)月(95%CI：16.4～25.6)；未接受EGFR-TKIs治療者31例，中位生存期為18個(gè)月(95%CI：15.5～20.5)。二者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2＝0.986，P=0.32)。

表 2 兩組患者療效比較(n=25)Tab. 2 Clinical efficacy of two groups(n=25)

圖 1 兩種化療方案患者的PFS曲線Fig. 1 PFS curve of two chemotherapy methods

圖 2 兩種化療方案患者的OS曲線Fig. 2 OS curve of two chemotherapy methods

2.2 Cox回歸分析

結(jié)果顯示，無(wú)論是PC還是TP方案，均不是影響PFS(P=0.403)和OS(P=0.294)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(圖3)。

圖 3 兩種化療方案與PFS及OS之間的Cox回歸分析Fig. 3 Cox multivariate analysis of two chemotherapy methods with PFS and OS

2.3 T淋巴細(xì)胞亞群、NK細(xì)胞活性變化

與對(duì)照組相比，肺癌患者CD3＋、CD4＋、CD4＋/CD8＋T細(xì)胞和NK細(xì)胞活性均降低，CD8＋T細(xì)胞活性升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。PC組與TP組治療前比較各指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。PC組和TP組治療后CD3＋、CD4+、CD4＋/CD8＋T細(xì)胞和NK細(xì)胞活性均較治療前升高，CD8＋T細(xì)胞活性較治療前降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。PC組治療后與TP組相比，CD3＋、CD4＋、CD4＋/CD8＋T細(xì)胞和NK細(xì)胞活性均升高，CD8＋T細(xì)胞活性降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表3)。

2.4 不良反應(yīng)

PC組Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)白細(xì)胞減少、血小板減少、消化道癥狀、乏力的發(fā)生率低于TP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，表4)。

表 3 治療前后兩組患者T細(xì)胞亞群活性比較Tab. 3 The changes in T lymphocyte subsets activity in patients before and after chemotherapy

表 3 治療前后兩組患者T細(xì)胞亞群活性比較Tab. 3 The changes in T lymphocyte subsets activity in patients before and after chemotherapy

T lymphocyte subsets Phase Group PC Group TP Control group CD3+ Before hemotherapy 56.8±7.9 57.2±7.1 73.1±3.2 After hemotherapy 59.7±5.2 59.3±6.3 CD4+ Before hemotherapy 31.9±5.6 32.1±6.7 51.8±3.5 After hemotherapy 34.2±5.8 33.9±5.5 CD8+ Before hemotherapy 21.3±5.1 23.2±1.8 42.5±2.5 After hemotherapy 19.8±4.5 21.1±2.2 CD4+/CD8+ Before hemotherapy 1.49±0.4 1.38±0.4 2.6±0.5 After hemotherapy 1.72±0.5 1.60±0.3 NK cell Before hemotherapy 27.8±5.3 28.8±4.7 41±3.8 After hemotherapy 29.5±2.8 29.1±4.1

表 4 兩組化療后的Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)比較Tab. 4 Ⅲ-Ⅳ toxicity of the chemotherapy [n(%)]

3 討 論

近年來(lái)，醫(yī)學(xué)界致力于探求針對(duì)晚期NSCLC可以延長(zhǎng)患者生存期、提高緩解率的有效化療方案。新一代的化療藥紫杉醇、多西他賽和吉西他濱等聯(lián)合鉑類延長(zhǎng)了NSCLC患者特別是肺腺癌患者的生存期，改善了患者生存質(zhì)量。其中多西他賽是半合成的紫杉類衍生物，通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞微管聚合，抑制其解聚從而使游離小管的數(shù)量顯著減少，也可通過(guò)破壞微管的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，從而抑制細(xì)胞分裂和增殖，達(dá)到抗腫瘤的目的，在晚期非小細(xì)胞肺癌一線、二線化療方案中占據(jù)了重要的地位［4］。但多西他賽的血液不良反應(yīng)，影響了患者的依從性。

培美曲塞是一種新的人工合成的多靶點(diǎn)抗代謝藥物。它是核苷酸合酶/二氫葉酸還原酶雙重抑制劑，對(duì)多個(gè)葉酸依賴酶有很強(qiáng)的抑制作用，可以從多個(gè)途徑抑制嘧啶和嘌呤的合成，從而起到抗腫瘤作用，并且能降低腫瘤的耐藥性［5］。無(wú)論作為一線治療的JMDB研究，還是二線治療的JMEI研究，以及維持治療的JMEN研究［6-8］，這些大規(guī)模、多中心隨機(jī)對(duì)照的臨床研究均顯示培美曲塞對(duì)非鱗狀NSCLC的良好療效。周彩存等［9-10］研究結(jié)論提示，培美曲賽可作為中國(guó)晚期非鱗狀NSCLC患者一線治療后換藥維持或二線治療的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。其他多項(xiàng)臨床研究也顯示，培美曲塞在非鱗NSCLC，尤其是腺癌治療中較其他常用的三代化療藥物如吉西他濱、多西他賽更具優(yōu)勢(shì)［11］。Langer等［12］的研究也表明，培美曲塞一線治療對(duì)肺腺癌有效率更高。

Hanna等［6］的研究對(duì)比單藥培美曲塞與多西他賽二線治療晚期非鱗NSCLC，無(wú)論RR、中位生存期還是1年生存率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而培美曲塞組的不良反應(yīng)明顯降低。正是基于這項(xiàng)研究，F(xiàn)DA批準(zhǔn)培美曲塞作為晚期NSCLC二線治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物，并批準(zhǔn)培美曲塞與順鉑聯(lián)用為治療非鱗癌NSCLC的一線治療方案。

本研究25例接受培美曲塞聯(lián)合鉑類方案一線治療的患者，中位PFS為5個(gè)月，中位OS為19個(gè)月，顯示出培美曲塞良好的療效。與多西他賽聯(lián)合順鉑一線治療晚期肺腺癌比較結(jié)果提示，培美曲塞組RR、DCR較多西他賽組提高，中位PFS、OS較多西他賽組延長(zhǎng)，雖然差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍顯示出培美曲塞的優(yōu)勢(shì)。多因素分析結(jié)果顯示，無(wú)論是PC方案還是TP方案，均不是影響PFS和OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，考慮是否與統(tǒng)計(jì)的樣本過(guò)小有關(guān)，可擴(kuò)大臨床樣本數(shù)進(jìn)一步分析培美曲塞或多西他賽不同化療藥物對(duì)患者PFS和OS的影響。

腫瘤細(xì)胞能分泌多種免疫抑制因子，晚期肺癌患者在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中常出現(xiàn)免疫功能紊亂低下，T淋巴細(xì)胞免疫功能低下，以及NK細(xì)胞殺傷作用明顯減弱［13］。本研究結(jié)果顯示，50例肺癌患者化療前CD3＋、CD4＋、CD4＋/CD8＋T細(xì)胞和NK細(xì)胞比例低于健康對(duì)照組，CD8＋T細(xì)胞比例增高，與楊紅［14］的報(bào)道一致。這提示患者免疫功能處于抑制狀態(tài)，細(xì)胞免疫對(duì)腫瘤的控制能力有限，正可以解釋腫瘤細(xì)胞的免疫逃避機(jī)制和誘發(fā)腫瘤的起因。而化療后兩組CD3＋、CD4＋、CD4＋/ CD8＋T細(xì)胞和NK細(xì)胞比例總體較化療前有上升，CD8＋T細(xì)胞比例下降，以培美曲塞組更為明顯，雖然差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但提示有效化療對(duì)晚期肺癌患者免疫功能的改善發(fā)揮了作用，推測(cè)其可能通過(guò)化療后的免疫重建使得肺癌患者的細(xì)胞免疫功能得到提高。

化療藥物引起的不良反應(yīng)常使其應(yīng)用受到了很大的限制。本研究比較兩組均無(wú)致命性反應(yīng)，其不良反應(yīng)主要為骨髓抑制和消化道反應(yīng)。培美曲塞組Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)白細(xì)胞減少、血小板減少、消化道癥狀、乏力的發(fā)生率低于多西他賽組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究結(jié)果提示，培美曲塞與順鉑聯(lián)合治療晚期NSCLC可獲較高療效，與多西他賽聯(lián)合順鉑相比，療效相當(dāng)且不良反應(yīng)輕，耐受性好，是肺腺癌患者目前較為理想的方案；但尚需大樣本的前瞻性隨機(jī)研究進(jìn)一步證實(shí)。

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第二屆中-歐個(gè)體化腫瘤免疫標(biāo)志物專家學(xué)術(shù)論壇將于上海舉行

“第二屆中-歐個(gè)體化腫瘤免疫標(biāo)志物專家學(xué)術(shù)論壇”將于2015年11月12日（周四），11月13日（周五）在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院舉辦。本次論壇由復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院（歐盟第七框架協(xié)議計(jì)劃——“免疫與癌癥”國(guó)際合作項(xiàng)目組聯(lián)合主席）、法國(guó)Transgene生物公司（梅里埃旗下）、德國(guó)漢諾威醫(yī)學(xué)院、意大利國(guó)家癌癥中心、丹麥哥本哈根大學(xué)聯(lián)合主辦，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院承辦。該論壇是復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院與歐盟合作的“癌癥與免疫項(xiàng)目”（IMMUNOCAN）的一個(gè)重要組成部分，旨在促進(jìn)中國(guó)和歐盟在癌癥研究領(lǐng)域更深入、更廣泛的交流與合作。

本屆論壇我們邀請(qǐng)到了陳竺院士、法國(guó)梅里埃總裁Alain Merieux先生擔(dān)任大會(huì)榮譽(yù)主席，曹雪濤院士、Laurence Zitvogel教授擔(dān)任大會(huì)主席，邵志敏教授、Romain MICOL先生擔(dān)任副主席。此外，我們還邀請(qǐng)到歐盟委員會(huì)國(guó)際合作項(xiàng)目處主任、法國(guó)領(lǐng)事館參贊以及近20位國(guó)際國(guó)內(nèi)著名專家出席并做精彩主題大會(huì)報(bào)告。

大會(huì)聯(lián)系人：曹春梅

聯(lián)系方式：sino_euro_conf@shca.org.cn

聯(lián)系電話：18121299304

The clinical effects of pemetrexed or docetaxel combined with cisplatin as the first line treatment for advanced lung adenocarcinoma

ZHOU Juan1, BEN Suqin2

(1.Department of Respiratory Medicine, Affiliated Hospital of Nantong University, Nantong 226001, Jiangsu, China; 2.Department of Respiratory Medicine, Shanghai General People’s Hospital, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200080, China)

BEN Suqin E-mail: bensuqin@163.com

Background and purpose: At present, the advanced lung adenocarcinoma is mainly treated by chemotherapy-oriented comprehensive therapy. Pemetrexed as a multi-target antifolate chemotherapeutic drug, combined with platinum, was approved for treatment of advanced lung adenocarcinoma because of its low toxicity and high efficacy. The purpose of this study was to compare the short-term clinical efficacy and toxicity of pemetrexed and docetaxel combined with cisplatin for advanced lung adenocarcinoma. Methods: Fifty patients with stage Ⅲ-Ⅳ lung adenocarcinoma were randomly divided into two groups. Group PC received pemetrexed (500 mg/m2, d1) combined with cisplatin (75 mg/m2, d1) and group TP received docetaxel (75mg/ m2, d1) combined with cisplatin (75 mg/m2, d1) treatment. One cycle was 21 days in both two groups. The response rate (RR), disease control rate (DCR), progressionfree survival (PFS) and overall survival (OS) of the two groups were compared. The peripheral blood T lymphocyte subsets and natural killer (NK) cell activity of patients in both groups were measured before and after the treatment, while compared with healthy controls (25 cases). Results: Among 50 patients, no one got complete remission (CR), 20 patients got partial remission (PR), 17 patients had stable disease (SD) and 13 patients had progressive disease (PD).It showed no significant difference in RR, DCR, PFS and OS (P＞0.05) between two groups. Compared with group TP, the activity of CD3+, CD4+, CD4+/CD8+T cells and NK cells increased and CD8+T cells reduced in group PC after treatment, but the value had no obvious change (P＞0.05). The common side effects were hematological toxicity and gastrointestinal response. The incidence of side effects in group PC was lower than that in group TP, and the degree was also slighter (P＜0.05). Conclusion: The clinical efficacy of pemetrexed combined with cisplatin is equal to docetaxel combined with cisplatin in treatment of advanced lung adenocarcinoma, but the former could reduce the adverse reaction rate.

Lung adenocarcinoma; Pemetrexed; Docetaxel; Chemotherapy

10.3969/j.issn.1007-3969.2015.09.005

R734.2

A

1007-3639(2015)09-0671-06

2015-02-06

2015-04-15）

賁素琴 E-mail:bensuqin@163.com