李曉芬，袁 瑛，張?zhí)K展

1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，浙江 杭州310009；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院腫瘤外科，浙江 杭州310009

中國(guó)人遺傳性大腸癌綜合征的特征及診療規(guī)范

李曉芬1，袁 瑛1，張?zhí)K展2

1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，浙江 杭州310009；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院腫瘤外科，浙江 杭州310009

張?zhí)K展，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任浙江大學(xué)腫瘤研究所所長(zhǎng)，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)常務(wù)理事、全國(guó)大腸癌專業(yè)委員會(huì)前任主任委員，《實(shí)用腫瘤雜志》主編，《中華實(shí)驗(yàn)外科雜志》、《中國(guó)醫(yī)學(xué)高等教育雜志》、《實(shí)用癌癥雜志》等雜志編委。曾赴德國(guó)基爾大學(xué)做博士后交流學(xué)者；美國(guó)賓夕伐尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院做高級(jí)訪問(wèn)學(xué)者，從事局部化療藥代動(dòng)力學(xué)研究；美國(guó)麻省醫(yī)學(xué)中心東佛吉尼亞醫(yī)學(xué)院高級(jí)訪問(wèn)學(xué)者，從事賓夕伐尼醫(yī)學(xué)院臨床技能評(píng)估項(xiàng)目；美國(guó)休斯敦MD Anderson腫瘤中心進(jìn)修腫瘤化療導(dǎo)師研討班。由于他對(duì)我國(guó)腫瘤防治事業(yè)所作的出色工作，曾獲1993年度賽克勒中國(guó)醫(yī)生年度獎(jiǎng)，是獲該項(xiàng)殊榮的第一位中青年腫瘤醫(yī)生。榮獲“2005—2006年度衛(wèi)生部有突出貢獻(xiàn)中青年專家”稱號(hào)。擅長(zhǎng)各種腫瘤的診治，對(duì)多發(fā)性、轉(zhuǎn)移性腫瘤的診治有獨(dú)到之處，是我國(guó)最早應(yīng)用改良根治手術(shù)治療乳腺的專家之一。對(duì)乳癌的流行病學(xué)診斷、發(fā)現(xiàn)手段、高危人群監(jiān)視都有很深研究。曾參與“六五”、“七五”、“八五”、“九五”國(guó)家大腸癌攻關(guān)課題，主持2項(xiàng)“863”課題及2項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金課題、1項(xiàng)省級(jí)重點(diǎn)課題及多項(xiàng)省部級(jí)課題。發(fā)表論文120余篇，曾獲國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)，省科技進(jìn)步一、二等獎(jiǎng)各1項(xiàng)。

大腸癌在我國(guó)的發(fā)病率和死亡率均呈逐年上升趨勢(shì)，其中5%～6%為遺傳性大腸癌。遺傳性大腸癌綜合征是指一系列可引起遺傳性大腸癌的疾病，患者患大腸癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于普通人群，早期篩查及干預(yù)可降低患者患癌風(fēng)險(xiǎn)?？偨Y(jié)了中國(guó)人遺傳性大腸癌綜合征（如Lynch綜合征、家族性腺瘤性息肉病和Peutz-Jeghers綜合征等）的臨床及遺傳學(xué)特征，并概述了國(guó)內(nèi)外遺傳性大腸癌綜合征的診療、監(jiān)測(cè)規(guī)范，以期加深人們對(duì)這些疾病的認(rèn)識(shí)，幫助醫(yī)務(wù)人員早期、準(zhǔn)確診斷，及時(shí)采取干預(yù)及篩查措施。

遺傳性大腸癌綜合征；研究進(jìn)展；中國(guó)

大腸癌是一種遺傳背景很強(qiáng)的惡性腫瘤，5%～6%的大腸癌與基因種系突變有關(guān)［1］，此種突變可按孟德爾遺傳規(guī)律遺傳給后代，稱為遺傳性大腸癌。遺傳性大腸癌綜合征是指一系列可引起遺傳性大腸癌的疾病，患者患大腸癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于普通人群，按臨床及遺傳學(xué)特點(diǎn)可分為L(zhǎng)ynch綜合征、家族性腺瘤性息肉?。╢amilial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP）及其他罕見遺傳?。廴鏜UTYH相關(guān)性息肉（MUTYH-associated polyposis，MAP）、Peutz-Jeghers綜合征和幼年性息肉病等］。遺傳性大腸癌綜合征的早期、準(zhǔn)確診斷可幫助醫(yī)務(wù)人員及時(shí)采取干預(yù)及篩查措施，降低患者及其親屬患大腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。本文旨在總結(jié)中國(guó)人群遺傳性大腸癌綜合征的臨床和遺傳學(xué)特點(diǎn)，以期為中國(guó)人遺傳性大腸癌的診治和監(jiān)測(cè)提供參考。

1 Lynch綜合征

遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC），現(xiàn)統(tǒng)稱為L(zhǎng)ynch綜合征，為最常見的遺傳性大腸癌綜合征，由此發(fā)展而來(lái)的大腸癌約占所有大腸癌的2%～3%［2］。

1.1 臨床特征

Lynch綜合征患者有其獨(dú)特的臨床病理特征，具體表現(xiàn)為：① 發(fā)病年齡較早，中位年齡約為44歲；② 腫瘤多位于近端結(jié)腸；③ 多原發(fā)大腸癌明顯增多；④ 腸外惡性腫瘤如胃癌、子宮內(nèi)膜癌和胰腺癌等發(fā)病率高；⑤ 低分化腺癌和黏液腺癌常見，且伴有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)或淋巴樣細(xì)胞聚集；⑥ 腫瘤多呈膨脹性生長(zhǎng)，而非浸潤(rùn)性生長(zhǎng)；⑦ 預(yù)后好于散發(fā)性大腸癌［1-3］。我國(guó)多個(gè)醫(yī)療單位的研究表明，中國(guó)人Lynch綜合征臨床病理特點(diǎn)與歐美人相似［4-6］。

根據(jù)臨床表現(xiàn)的不同，Lynch綜合征可分為L(zhǎng)ynch綜合征Ⅰ和Lynch綜合征Ⅱ。Lynch綜合征Ⅰ，又稱遺傳性部位特異性結(jié)直腸癌，此類家系中患者只發(fā)生大腸癌；Lynch綜合征Ⅱ，又稱癌癥家族綜合征，此類家系中的成員除患大腸癌外，還可發(fā)生Lynch綜合征相關(guān)性腸外惡性腫瘤，如胃、子宮內(nèi)膜、胰腺和膽道等部位的腺癌，以及泌尿系統(tǒng)移行細(xì)胞癌和血液系統(tǒng)惡性腫瘤，偶見皮膚癌和喉癌。

1.2 遺傳學(xué)特征

Lynch綜合征是常染色體顯性遺傳性疾病，致病基因?qū)儆阱e(cuò)配修復(fù)基因家族（mismatch repair gene，MMR）。MMR基因種系突變導(dǎo)致微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability，MSI），從而引起相應(yīng)的MMR蛋白缺失，影響DNA錯(cuò)配修復(fù)功能，增加細(xì)胞惡變風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，MMR基因突變攜帶者一生中患大腸癌的風(fēng)險(xiǎn)為30%～70%［7-9］，女性攜帶者患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)為30%～60%［2］，其他惡性腫瘤如胃癌、胰腺癌及泌尿系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均顯著高于普通人群［10-11］。目前，國(guó)際上報(bào)道的Lynch綜合征的致病基因主要有MLH1、MSH2、MSH6、PMS2及EPCAM/ TACSTD1（非MMR基因，突變時(shí)可使MSH2沉默）。其中MLH1和MSH2種系突變占所有Lynch綜合征基因突變的90%。我國(guó)各單位檢測(cè)及報(bào)道的致病基因主要為MLH1、MSH2和MSH6，13%～55%的符合Lynch綜合征篩檢標(biāo)準(zhǔn)的家系可在現(xiàn)有條件下檢測(cè)到這3種基因種系突變（表1）。目前我國(guó)報(bào)道的主要的Lynch綜合征基因突變研究見表1［12-24］，共12個(gè)研究（除去同一單位前后多次報(bào)道的研究，以最近的報(bào)道為準(zhǔn)），包含244個(gè)家系，檢出MMR種系突變141個(gè)，其中MLH1種系突變75個(gè)（53.2%），MSH2種系突變

60個(gè)（42.6%），MSH6種系突變6個(gè)（4.2%）。國(guó)內(nèi)大多數(shù)單位只檢測(cè)MLH1和MSH2種系突變，金黑鷹等［18］的一項(xiàng)研究，檢測(cè)了MLH1、MSH2和MSH6種系突變，我國(guó)目前尚無(wú)PMS2和EPCAM基因種系突變的報(bào)道。

表 1 中國(guó)Lynch綜合征家系基因突變研究匯總表Tab. 1 Studies of genetic mutations in Chinese Lynch syndrome families

1.3 篩檢標(biāo)準(zhǔn)

因DNA測(cè)序昂貴、耗時(shí)，醫(yī)療界制定了Lynch綜合征的篩檢標(biāo)準(zhǔn)，符合篩檢標(biāo)準(zhǔn)的家系高度可疑攜帶Lynch綜合征致病基因。1991年，國(guó)際HNPCC協(xié)作組制定了Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)［25］：① 家系中至少有3例經(jīng)組織病理學(xué)確診的大腸癌患者，其中1例必須是另外2例的直系親屬；② 大腸癌必須累及連續(xù)的兩代人；③ 至少有1例大腸癌患者發(fā)病早于50歲；④ 除外FAP。同時(shí)具備以上4個(gè)條件的家系高度懷疑Lynch綜合征，應(yīng)進(jìn)一步行MMR檢測(cè)。Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于Lynch綜合征診治的規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化作出了巨大貢獻(xiàn)，但在后來(lái)的臨床實(shí)踐中也暴露了很多問(wèn)題。由于此標(biāo)準(zhǔn)要求嚴(yán)苛，僅適用于大家系的篩檢，對(duì)于當(dāng)今社會(huì)越來(lái)越小的家庭規(guī)模不太適合；而且，該標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有提及Lynch綜合征相關(guān)性腸外惡性腫瘤。導(dǎo)致一些小家系和Lynch綜合征Ⅱ型容易被漏診。為了彌補(bǔ)Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)的不足，研究者們又陸續(xù)提出了一些新的標(biāo)準(zhǔn)，如日本標(biāo)準(zhǔn)、可疑HNPCC標(biāo)準(zhǔn)、Bethesda指導(dǎo)綱要和Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ等。

2003年，結(jié)合中國(guó)國(guó)情和國(guó)人Lynch綜合征的臨床特點(diǎn)，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專業(yè)委員會(huì)提出了中國(guó)人Lynch綜合征篩檢標(biāo)準(zhǔn)［26］：① 家系中至少有2例組織病理學(xué)明確診斷的大腸癌；② 其中的2例為父母與子女或同胞兄弟姐妹的關(guān)系；③ 至少1例為多發(fā)性大腸癌患者（包括腺瘤）；④ 至少1例大腸癌發(fā)病早于50歲；⑤ 家系中至少1人患Lynch綜合征相關(guān)性腸外惡性腫瘤（包括胃癌、子宮內(nèi)膜癌、小腸癌、輸尿管癌、腎盂癌、卵巢癌和肝膽系統(tǒng)癌）。與Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)相比，中國(guó)人Lynch綜合征篩檢標(biāo)準(zhǔn)降低了家系中大腸癌例數(shù)的要求，并將胃癌和肝膽系統(tǒng)癌歸入標(biāo)準(zhǔn)。袁瑛等［6］比較了僅符合中國(guó)人Lynch綜合征篩檢標(biāo)準(zhǔn)的18個(gè)家系與同時(shí)符合中國(guó)人Lynch綜合征篩檢標(biāo)準(zhǔn)和Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)的8個(gè)家系的臨床特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)兩組具有相似的臨床特征，而且中國(guó)人Lynch綜合征篩檢標(biāo)準(zhǔn)更適用于小型家系的診斷，同時(shí)體現(xiàn)了中國(guó)人的腫瘤譜特征。

1.4 診斷

根據(jù)2015年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）遺傳性大腸癌綜合征臨床實(shí)踐指南［1］，符合篩檢標(biāo)準(zhǔn)的家系均應(yīng)進(jìn)行MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM蛋白的免疫組織化學(xué)檢測(cè)。若MLH1或PMS2蛋白缺失，在排除了BRAF V600E突變和MLH1啟動(dòng)子區(qū)甲基化后，應(yīng)進(jìn)行MLH1和PMS2基因種系突變檢測(cè)；若MSH2、MSH6或EPCAM任一蛋白缺失，則直接進(jìn)行相應(yīng)基因的種系突變檢測(cè)。MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM中任一基因種系突變陽(yáng)性者方可診斷為L(zhǎng)ynch綜合征。種系突變檢測(cè)應(yīng)包含DNA測(cè)序和大片段重排分析。致病基因攜帶者應(yīng)按指南推薦進(jìn)行密切隨訪、監(jiān)測(cè)。

值得一提的是，Lindor等［27］對(duì)北美和德國(guó)161個(gè)家系的調(diào)查顯示，約40%符合Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)的家系檢測(cè)不到MMR蛋白缺失或MMR基因突變，此類疾病稱為家族性結(jié)直腸癌X綜合征。根據(jù)2013年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）遺傳性大腸癌綜合征臨床實(shí)踐指南［28］，家族性結(jié)直腸癌X綜合征家族成員應(yīng)定期監(jiān)測(cè)全結(jié)腸鏡，開始時(shí)間比家族中最年輕患者發(fā)病年齡早5～10年，檢查頻率為每3～5年1次。

1.5 治療與監(jiān)測(cè)

2015年ASCO遺傳性大腸癌綜合征臨床實(shí)踐指南幾乎完全認(rèn)可了2013年ESMO遺傳性大腸癌綜合征指南，我國(guó)目前在遺傳性大腸癌治療與監(jiān)測(cè)方面遵從ESMO及ASCO指南。

1.5.1 大腸癌的治療

Lynch綜合征患者同時(shí)或異時(shí)性大腸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，原發(fā)腫瘤切除10年后再次發(fā)生大腸癌的風(fēng)險(xiǎn)約為16%［28］。但迄今為止，尚無(wú)明確的證據(jù)表明術(shù)后密切隨訪與原發(fā)腫瘤擴(kuò)大切除術(shù)孰優(yōu)孰劣，需要結(jié)合患者意愿、年齡、身體狀況及醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)決定。

1.5.2 預(yù)防及監(jiān)測(cè)

目前，ESMO及ASCO指南［1，28］均不推薦Lynch綜合征家族成員中健康攜帶者行預(yù)防性全結(jié)腸切除術(shù)。但對(duì)35歲以上無(wú)生育要求的女性攜帶者，預(yù)防性子宮及卵巢切除可作為一種治療選擇，此項(xiàng)建議的證據(jù)級(jí)別為Ⅳ級(jí)，推薦級(jí)別為C。

Burn等［29］對(duì)861例MMR基因種系突變攜帶者進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，每日口服阿司匹林600 mg，連服2年，可降低60%大腸癌及Lynch綜合征相關(guān)惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。但由于證據(jù)有限，且阿司匹林劑量及療程未確定，ESMO及ASCO指南對(duì)健康攜帶者服用阿司匹林預(yù)防惡性腫瘤沒(méi)有明確推薦。

根據(jù)2015年ASCO指南，Lynch綜合征突變攜帶者應(yīng)密切隨訪監(jiān)測(cè)腸道及腸外惡性腫瘤：① 建議突變攜帶者從20～25歲開始或比家族中最年輕大腸癌患者發(fā)病年齡早5年開始，每1～2年行徹底的全結(jié)腸鏡檢查，若發(fā)現(xiàn)有息肉應(yīng)及早治療；② 建議女性突變攜帶者從30～35歲開始每年行婦科檢查、盆腔B超及子宮內(nèi)膜吸取活檢；③檢測(cè)幽門螺桿菌并徹底清除，我國(guó)為胃癌高發(fā)國(guó)家，建議每1～3年行上消化道內(nèi)鏡檢查；④ 可根據(jù)家族史對(duì)突變攜帶者進(jìn)行其他器官的監(jiān)測(cè)。

2 FAP

FAP以結(jié)直腸廣泛分布腺瘤為特征［2］，大約1%的大腸癌與其有關(guān)［1］。按腸道腺瘤的數(shù)量可分為經(jīng)典型FAP（腺瘤數(shù)量大于100枚）和衰減型FAP（腺瘤數(shù)量大于20枚但不超過(guò)100枚）［1］。

2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

FAP的臨床診斷主要依賴患者的臨床表現(xiàn)。2003年中國(guó)遺傳性大腸癌協(xié)作組會(huì)議提出的FAP診斷標(biāo)準(zhǔn)為：① 大腸內(nèi)彌漫腺瘤性息肉大于100顆；② 腺瘤性息肉不超過(guò)100顆，但伴有家族史或先天性視網(wǎng)膜色素上皮肥厚［26］。

2.2 臨床特征

結(jié)直腸廣泛分布腺瘤為FAP的主要特征，常伴發(fā)腸外表現(xiàn)，如胃十二指腸息肉、硬纖維瘤、甲狀腺腫瘤、腦腫瘤、骨瘤、先天性視網(wǎng)膜色素上皮肥大癥、多生牙和表皮樣囊腫等［30］。伴發(fā)腸外疾病的FAP又稱為Gardner綜合征，其中伴發(fā)腦腫瘤的FAP又稱為Turcot綜合征［28］。發(fā)病早期常無(wú)腸道癥狀，后期可出現(xiàn)便中帶血、貧血和惡變等。若不治療，幾乎所有的經(jīng)典型FAP患者在40～50歲時(shí)都會(huì)發(fā)展為大腸癌［31］。

2.3 遺傳學(xué)特征

經(jīng)典型FAP為常染色體顯性遺傳性疾病，由APC基因種系突變所致，腺瘤數(shù)越多，檢測(cè)到APC基因突變的概率越大。APC基因?yàn)橐环N抑癌基因，可抑制Wnt信號(hào)通路，調(diào)控細(xì)胞增殖和分化。FAP存在基因-表型相關(guān)性，即突變位于密碼子1250～1464，特別是密碼子1309處的患者臨床表型更嚴(yán)重。據(jù)統(tǒng)計(jì)，有30%～40%的FAP患者沒(méi)有明確的家族史，提示APC基因新發(fā)突變［28］。目前我國(guó)關(guān)于FAP基因檢測(cè)的報(bào)道較少，2000年以來(lái)我國(guó)各單位報(bào)道的APC基因檢測(cè)情況（除去同一單位前后多次報(bào)道的研究，以最近的報(bào)道為準(zhǔn)）［32-39］見表2，共73個(gè)家系，其中35個(gè)家系檢測(cè)到了APC基因突變，總突變率47.9%，最常見為外顯子15移碼突變。

2.4 治療與監(jiān)測(cè)

2.4.1 手術(shù)治療

FAP患者治療的目的是預(yù)防結(jié)直腸癌，目前國(guó)內(nèi)外指南均認(rèn)為手術(shù)治療是FAP患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，但對(duì)于腺瘤數(shù)量不多的衰減型FAP，可采用內(nèi)鏡切除。手術(shù)治療的時(shí)機(jī)一般在15～25歲。手術(shù)方式主要有全結(jié)腸切除-回腸直腸吻合術(shù)和全結(jié)腸切除-直腸黏膜剝除-回腸造袋-肛門吻合術(shù)。相對(duì)于全結(jié)腸切除-直腸黏膜剝除-回腸造袋-肛門吻合術(shù)，全結(jié)腸切除-回腸直腸吻合術(shù)更簡(jiǎn)單直接，術(shù)后并發(fā)癥較少，對(duì)肛門功能及生育功能的影響較小。手術(shù)方式的選擇受許多因素影響，包括年齡、疾病的嚴(yán)重程度、是否累及直腸、APC基因突變位點(diǎn)和是否有生育要求等。臨床醫(yī)師應(yīng)綜合各項(xiàng)因素謹(jǐn)慎選擇。

2.4.2 藥物治療

目前尚無(wú)臨床試驗(yàn)證明化學(xué)藥物可延遲APC突變攜帶者息肉的發(fā)生，但研究表明，非甾體抗炎藥可使息肉減少或變小。因此，2015年ASCO遺傳性大腸癌指南認(rèn)為，對(duì)于已行結(jié)腸切除術(shù)的患者，可考慮服用舒林酸或塞來(lái)昔布治療腸道復(fù)發(fā)性息肉，但需權(quán)衡藥物所致出血風(fēng)險(xiǎn)［1，40］。

表 2 中國(guó)人FAP家系基因突變研究Tab. 2 Studies of genetic mutations in Chinese FAP families

2.4.3 隨訪監(jiān)測(cè)

由于本病發(fā)展為惡性腫瘤的可能性極高，突變基因遺傳給子代的概率為50%，因此積極隨訪監(jiān)測(cè)尤為重要。

目前我國(guó)尚無(wú)FAP隨訪監(jiān)測(cè)指南，根據(jù)2015年ASCO指南，對(duì)于經(jīng)典型FAP家系，突變攜帶者應(yīng)從10～11歲起每1～2年行1次乙狀結(jié)腸鏡或全結(jié)腸鏡檢查，并持續(xù)終生。一旦發(fā)現(xiàn)腺瘤，應(yīng)及時(shí)處理并改為每年行1次腸鏡檢查。若腺瘤數(shù)量眾多或病理檢查為高級(jí)別不典型增生，則應(yīng)行手術(shù)治療。突變攜帶者還應(yīng)從25～30歲起或從診斷為結(jié)直腸息肉病時(shí)開始胃鏡監(jiān)測(cè)，檢查間隔取決于Spigelman分期。突變攜帶者可考慮從25～30歲起開始頸部甲狀腺彩超檢查。

對(duì)于衰減型FAP家系，由于發(fā)病年齡較晚，突變攜帶者可從18～20歲起每1～2年行1次乙狀結(jié)腸鏡或全結(jié)腸鏡檢查，并持續(xù)終生。其他隨訪原則同經(jīng)典型FAP類似。

3 MAP

MAP是一種常染色體隱性遺傳性疾病，致病基因?yàn)镸UTYH基因，其臨床表現(xiàn)與FAP類似，尤其是衰減型FAP。平均發(fā)病年齡約為50歲，腸道息肉多小于100枚。MAP患者的治療與隨訪均和衰減型FAP相似［28］。歐美國(guó)家對(duì)此病報(bào)道較多，我國(guó)相關(guān)報(bào)道較少。2008年佟靜等［41］對(duì)疑似FAP的3個(gè)家系進(jìn)行了MUTYH基因單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)MUTYH基因3個(gè)SNP位點(diǎn)，分別為IVS1-5 A＞C（A/C）、IVS6+35 A＞G（A/G、G/G）和c.G972C（Q335H）（G/C）。

4 Peutz-Jeghers綜合征（P-J綜合征）

黑斑息肉綜合征，又稱口周色素沉著-腸道息肉綜合征，最初由Peutz和Jeghers兩人相繼描述，并因此得名。此病呈常染色體顯性遺傳，致病基因?yàn)長(zhǎng)KB1/STK11和FHIT基因。我國(guó)各地對(duì)該病均有報(bào)道，但檢測(cè)基因突變的研究不多，其中多數(shù)研究均檢測(cè)LKB1基因。潘健等［42］報(bào)道了1例10歲兒童P-J綜合征患者，基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)患兒及一名家系成員均攜帶LKB1 c.924G＞C突變，導(dǎo)致Trp308Cys錯(cuò)義突變。其后也有研究報(bào)道了LKB1 c.790del4及LKB1 c.417G＞T突變［43-44］。

P-J綜合征常在兒童及青少年期發(fā)病，臨床主要表現(xiàn)為皮膚黏膜色素沉著和胃腸道多發(fā)息肉，可引起消化道出血、腹痛和貧血，嚴(yán)重者可發(fā)生急性腸梗阻和腸穿孔，甚至腸壞死，易發(fā)生消化道或消化道以外惡性腫瘤。

2003年中國(guó)遺傳性大腸癌協(xié)作組會(huì)議提出的P-J綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)為：消化道多發(fā)錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉伴皮膚、黏膜色素沉著，可有或無(wú)家族史。被診斷為P-J綜合征者應(yīng)進(jìn)行LKB 1/STK11和FHIT基因突變檢測(cè)［26］。

目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一的P-J綜合征治療及隨訪原則，絕大部分醫(yī)師傾向于早期摘除息肉，早期手術(shù)治療腫瘤。中國(guó)人民解放軍空軍總醫(yī)院采用內(nèi)鏡局部治療、手術(shù)解救治療及藥物預(yù)防干預(yù)的綜合治療模式，對(duì)71例P-J綜合征患者進(jìn)行系統(tǒng)性治療及隨訪，取得了較好療效［45］。其中8例術(shù)后患者口服塞來(lái)昔布進(jìn)行預(yù)防性治療，復(fù)查發(fā)現(xiàn)息肉的數(shù)量減少、大小縮小，但因樣本量太小，無(wú)法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。2010年Beggs等［46］在對(duì)15項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析的基礎(chǔ)上提出了P-J綜合征隨訪監(jiān)測(cè)建議，推薦對(duì)P-J綜合征患者的上消化道、結(jié)直腸、乳腺、胰腺及泌尿生殖系統(tǒng)進(jìn)行長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)。

5 幼年性息肉病

幼年性息肉病是一種以胃腸道多發(fā)幼年性息肉為特征的遺傳性疾病，發(fā)病率低于1/100 000，平均發(fā)病年齡小于20歲［38］。幼年性息肉屬于結(jié)直腸錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉，病理特征為明顯擴(kuò)張的腺腔或囊腔，間質(zhì)中多有炎性反應(yīng)細(xì)胞浸潤(rùn)。多發(fā)的幼年性息肉（不少于5個(gè)）稱為幼年性息肉病。此病呈常染色體顯性遺傳，研究表明與BMPR1A及

SMAD4基因突變有關(guān)，患者發(fā)生結(jié)直腸癌及上消化道腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于正常人群［47］。我國(guó)各地均有幼年性息肉病的報(bào)道，但缺乏系統(tǒng)研究及基因檢測(cè)數(shù)據(jù)，蔡芳?xì)J等［48］對(duì)66例幼年性息肉及息肉病進(jìn)行了隨訪調(diào)查，發(fā)現(xiàn)幼年性息肉病的病變主要位于直腸及乙狀結(jié)腸，單發(fā)者癌變可能性小，多發(fā)者有復(fù)發(fā)及癌變的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

目前臨床上常用的幼年性息肉病診斷標(biāo)準(zhǔn)為Jass標(biāo)準(zhǔn)［49］：① 結(jié)直腸幼年性息肉不少于5個(gè)；② 全胃腸道多發(fā)幼年性息肉；③ 幼年性息肉不足5個(gè)，但有陽(yáng)性家族史。滿足以上任何1個(gè)條件即可診斷為幼年性息肉病。國(guó)內(nèi)外對(duì)幼年性息肉病尚無(wú)統(tǒng)一的治療及隨訪指南，但早期處理消化道息肉及定期內(nèi)鏡檢查非常必要。

［1］ STOFFEL E M， MANGU P B， GRUBER S B， et al. Hereditary colorectal cancer syndromes: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline endorsement of the familial risk-colorectal cancer: European Society for Medical Oncology Clinical Practice Guidelines ［J］. J Clin Oncol， 2015， 33（2）: 209-217.

［2］ LYNCH H T， DE LA CHAPELLE A. Hereditary colorectal cancer ［J］. N Engl J Med， 2003， 348（10）: 919-932.

［3］ JASS J R， STEWART S M. Evolution of hereditary nonpolyposis colorectal cancer ［J］. Am J Med， 1992， 33（6）: 783-786.

［4］ SHU Z， YANQIN H， YING Y. Hereditary colorectal cancer in China ［J］. Hered Cancer Clin Pract， 2005， 3（4）: 155-164.

［5］ 金黑鷹， 顏宏利， 馬修強(qiáng)， 等. 中國(guó)人遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌相關(guān)腫瘤譜及累計(jì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) ［J］. 第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)， 2004， 25（2）: 133-135.

［6］ 袁 瑛， 曹文明， 蔡善榮， 等. 中國(guó)人遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌家系的臨床表型分析 ［J］. 中華腫瘤雜志， 2006，28（1）: 36-38.

［7］ AARNIO M， MECKLIN J P， AALTONEN L A， et al. Life-time risk of different cancers in hereditary non-polyposis colorectal cancer （HNPCC） syndrome ［J］. Int J Cancer， 1995， 64（6）: 430-433.

［8］ STOFFEL E， MUKHERJEE B， RAYMOND V M， et al. Calculation of risk of colorectal and endometrial cancer among patients with Lynch syndrome ［J］. Gastroenterology， 2009，137（5）: 1621-1627.

［9］ WIN A K， YOUNG J P， LINDOR N M， et al. Colorectal and other cancer risks for carriers and noncarriers from families with a DNA mismatch repair gene mutation: a prospective cohort study ［J］. J Clin Oncol， 2012， 30（9）: 958-964.

［10］ WIN A K， LINDOR N M， WINSHIP I， et al. Risks of colorectal and other cancers after endometrial cancer for women with Lynch syndrome ［J］. J Natl Cancer Inst， 2013， 105（4）: 274-279.

［11］ ENGEL C， LOEFFLER M， STEINKE V， et al. Risks of less common cancers in proven mutation carriers with Lynch syndrome ［J］. J Clin Oncol， 2012， 30（35）: 4409-4415.

［12］ 王振軍， 趙 博， 許玉鳳， 等. 遺傳性非息肉病性大腸癌家系研究 ［J］. 中華外科雜志， 2002， 40（6）: 411-413.

［13］ 趙 博， 王振軍， 黃筵廷. 國(guó)人 HNPCC 臨床病理及錯(cuò)配修復(fù)基因突變特點(diǎn) ［J］. 醫(yī)學(xué)新知雜志， 2006， 16（4）: 205-207.

［14］ 付 蕾， 盛劍秋， 孫自勤， 等. 76個(gè)中國(guó)人遺傳性非息肉病性大腸癌家系hMLHl和hMSH2基因突變規(guī)律研究 ［J］.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志， 2007， 16（5）: 459-461.

［15］ 羅定存， 蔡 崎， 孫孟紅， 等. 遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌家系臨床及分子遺傳學(xué)分析 ［J］. 中華外科雜志， 2004，42（3）: 158-162.

［16］ YUAN Y， HUANG Y， CAI S， et al. Genetic characterization of Chinese hereditary non-polyposis colorectal cancer by DHPLC and multiplex PCR ［J］. Jpn J Clin Oncol， 2004，34（11）: 660-666.

［17］ 王旭林， 袁 瑛， 張?zhí)K展， 等. 中國(guó)人遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌臨床及遺傳學(xué)特征分析 ［J］. 中華普通外科雜志，2006， 21（6）: 419-422.

［18］ 金黑鷹， 丁義江， 劉秀芳， 等. 修訂Bethseda標(biāo)準(zhǔn)篩選遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌患者的隊(duì)列研究 ［J］. 中華醫(yī)學(xué)雜志， 2007， 87（21）: 1445-1447.

［19］ 蔡 崎， 孫孟紅， 陸洪芬， 等. 典型遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌家系臨床病理及分子遺傳學(xué)分析 ［J］. 中華病理學(xué)雜志， 2001， 30（5）: 339-344.

［20］ CORTINOVIS D， BAJETTA E， DI BARTOLOMEO M， et al. Raltitrexed plus oxaliplatin in the treatment of metastatic colorectal cancer ［J］. Tumori， 2004， 90（2）: 186-191.

［21］ CUI L， JIN H Y， CHENG H Y， et al. Genetic detection of Chinese hereditary nonpolyposis colorectal cancer ［J］. World J Gastroenterol， 2004， 10（2）: 209-213.

［22］ 王朝夫， 周曉燕， 孫孟紅， 等. 遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌家系的MLH1基因兩個(gè)胚系新突變 ［J］. 中華病理學(xué)雜志，2006， 35（2）: 68-72.

［23］ LIU F， YANG L， ZHOU X， et al. Clinicopathological and genetic features of Chinese hereditary nonpolyposis colorectal cancer （HNPCC） ［J］. Med Oncol， 2014， 31（10）: 1-7.

［24］ 李鐵鋼， 劉小平， 鄭 多， 等. 一個(gè)遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌大家系調(diào)查及種系突變研究 ［J］. 中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志， 2007， 24（2）: 227-229.

［25］ VASEN H F， MECKLIN J P， KHAN P M， et al. The International Collaborative Group on Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer （ICG-HNPCC） ［J］. Dis Colon Rectum， 1991， 34（5）: 424-425..

［26］ 全國(guó)遺傳性大腸癌協(xié)作組. 中國(guó)人遺傳性大腸癌篩檢標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施方案 ［J］. 中華腫瘤雜志， 2004， 26（3）: 191-192.

［27］ LINDOR N M， RABE K， PETERSEN G M， et al. Lower cancer incidence in Amsterdam-I criteria families without mismatch repair deficiency: familial colorectal cancer type X ［J］. JAMA， 2005， 293（16）: 1979-1985.

［28］ BALMA?A J， BALAGUER F， CERVANTES A， et al. Familial risk-colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines［J］. Ann Oncol. 2013， 24 （Suppl 6）: vi73-vi80.

［29］ BURN J， GERDES A M， MACRAE F， et al. Long-term effect of aspirin on cancer risk in carriers of hereditary colorectal cancer: an analysis from the CAPP2 randomised controlled trial ［J］. Lancet， 2011， 378（9809）: 2081-2087.

［30］ GROEN E J， ROOS A， MUNTINGHE F L， et al. Extraintestinal manifestations of familial adenomatous polyposis［J］. Ann Surg Oncol， 2008， 15（9）: 2439-2450.

［31］ VASEN H F， MOSLEIN G， ALONSO A， et al. Guidelines for the clinical management of familial adenomatous polyposis（FAP） ［J］. Gut， 2008， 57（5）: 704-713.

［32］ 胡念平， 詹文華， 晏仲舒， 等. 家族性腺瘤性息肉病基因型與表現(xiàn)型的關(guān)系初探 ［J］. 中山大學(xué)學(xué)報(bào): 自然科學(xué)版，2000， 39（6A）: 214-217.

［33］ 崔偉佳， 盛劍秋， 陸曉娟， 等. 中國(guó)人家族性腺瘤性息肉病的基因型與臨床表型的關(guān)系分析 ［J］. 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2009（6）: 589-592.

［34］ 雷冬梅， 李新偉， 郝志偉， 等. 河南省2個(gè)家族性腺瘤性息肉病家系A(chǔ)PC基因突變檢測(cè) ［J］. 鄭州大學(xué)學(xué)報(bào): 醫(yī)學(xué)版， 2009， 44（2）: 425-427.

［35］ 王婷婷， 陳森清， 張曉梅， 等. 中國(guó)人家族性腺瘤性息肉病患者結(jié)腸腺瘤性息肉病基因的胚系突變 ［J］. 中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志， 2008， 25（2）: 199-202.

［36］ 周建農(nóng)， 陳森清， 張曉梅， 等. 家族性腺瘤性息肉病家系中一種新的APC基因的胚系突變 ［J］. 中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志， 2006， 23（4）: 388-391.

［37］ 張?jiān)f， 陳森清， 朱 明， 等. 家族性腺瘤性息肉病患者APC基因啟動(dòng)子區(qū)異常甲基化及大片段結(jié)構(gòu)異常 ［J］.中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志， 2008， 25（4）: 378-381.

［38］ 蔡善榮， 張?zhí)K展， 鄭 樹. 應(yīng)用變性高效液相色譜檢測(cè)31例家族性腺瘤性息肉病家系結(jié)腸腺瘤性息肉病基因突變［J］. 中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志， 2008， 25（2）: 164-167.

［39］ 武治國(guó)， 陳明清. 云南省家族性腺瘤性息肉病APC基因胚系突變的研究 ［J］. 實(shí)用癌癥雜志， 2012， 27（4）: 349-352.

［40］ MAKAR K W， POOLE E M， RESLER A J， et al. COX-1 （PTGS1） and COX-2 （PTGS2） polymorphisms， NSAID interactions， and risk of colon and rectal cancers in two independent populations ［J］. Cancer Causes Control， 2013，24（12）: 2059-2075.

［41］ 佟 靜， 王炳元. MUTYH 基因與結(jié)直腸癌發(fā)病的關(guān)系［J］. 世界華人消化雜志， 2008， 16（31）: 3576-3581.

［42］ 潘 鍵， 李 玫， 金 玉， 等. 兒童 Peutz-Jeghers 綜合征一例家系臨床特征及LKB1基因突變分析 ［J］. 中華兒科雜志， 2013， 51（2）: 145-149.

［43］ 趙培偉， 周詩(shī)瓊， 樂(lè) 鑫， 等. 黑斑息肉綜合征臨床特點(diǎn)及基因檢測(cè) ［J］. 中國(guó)實(shí)用兒科雜志， 2013， 28（1）: 52-54.

［44］ 牟韻竹， 張正中， 楊 浩. 黑斑息肉綜合征一家系致病基因的新突變 ［J］. 中華皮膚科雜志， 2014， 47（10）: 744-746.

［45］ 王石林， 顧國(guó)利， 魏學(xué)明， 等. Peutz-Jeghers綜合征臨床綜合治療模式初探（附71例報(bào)道）［J］. 中國(guó)普外基礎(chǔ)與臨床雜志， 2012， 19（5）: 502-506.

［46］ BEGGS A D， LATCHFORD A R， VASEN H F， et al. Peutz-Jeghers syndrome: a systematic review and recommendations for management ［J］. Gut， 2010， 59（7）: 975-986.

［47］ JELSIG A M， QVIST N， BRUSGAARD K， et al. Hamartomatous polyposis syndromes: a review ［J］. Orphanet J Rare Dis， 2014， 9（1）: 101.

［48］ 蔡芳?xì)J， 鐘碧慧， 王錦輝， 等. 大腸幼年性息肉及息肉病66例分析 ［J］. 新醫(yī)學(xué)， 2006， 37（8）: 518-519.

［49］ JASS J R， WILLIAMS C B， BUSSEY H J， et al， Juvenile polyposis-aprecancerous condition ［J］. Histopathology 1988， 13（6）: 619-630.

Characteristics and clinical management of Chinese hereditary colorectal cancer syndromes

LI Xiaofen1， YUAN Ying1， ZHANG Suzhan2（1.Department of Medical Oncology， the Second Affiliated Hospital， Zhejiang University School of Medicine， Hangzhou 310009， Zhejiang， China； 2.Department of Surgical Oncology， the Second Affiliated Hospital， Zhejiang University School of Medicine， Hangzhou 310009， Zhejiang， China）

ZHANG Suzhan E-mail: zhangscy@tom.com

Hereditary colorectal cancer syndromes； Research progress； China

10.3969/j.issn.1007-3969.2015.11.001

R735.3+4

A

1007-3639（2015）11-0841-08

2015-04-14）

張?zhí)K展 E-mail：zhangscy@tom.com

［Abstract］ Both the incidence and mortality of colorectal cancer in China are increasing year by year. Hereditary colorectal cancer accounts for about 5%-6% of all the colorectal cancer cases， which is caused by hereditary colorectal cancer syndromes. The risk of colorectal cancer in hereditary colorectal cancer syndrome patients is signif i cantly higher than that in general population. Fortunately， early screening and management can largely reduce cancer risk in these patients. Here， we summarize clinical and genetic features of Chinese hereditary colorectal cancer syndromes including Lynch syndrome， familial adenomatous polyposis， and Peutz-Jeghers syndrome， and review the guidelines for diagnosis and treatment in China and abroad. This paper may help people better understand hereditary colorectal cancer syndromes and facilitate accurate diagnosis and early treatment.