寇瑩瑩

腫瘤專科醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制與質(zhì)量保證體系的構(gòu)建

寇瑩瑩①

總結(jié)大量臨床試驗(yàn)的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，探討適合于腫瘤專科醫(yī)院的藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制與質(zhì)量保證體系。

腫瘤 藥物臨床試驗(yàn) 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證

抗腫瘤新藥的開發(fā)是所有類別藥物研究中力量投入最多、投資最大的領(lǐng)域，而對(duì)這類藥物的臨床療效及安全性驗(yàn)證，主要是基于高質(zhì)量、規(guī)范化的抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)[1]。江蘇省腫瘤醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)于2005年被批準(zhǔn)為國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，2015年順利通過(guò)了國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的復(fù)核檢查。我院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)(以下簡(jiǎn)稱“機(jī)構(gòu)”)通過(guò)資格認(rèn)證以來(lái)，開展了大量的藥物臨床試驗(yàn)。機(jī)構(gòu)辦公室從實(shí)踐中總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，不斷加強(qiáng)培訓(xùn)和學(xué)習(xí)，逐漸形成了一套適合本院的質(zhì)量控制與保證體系。

1 專業(yè)組質(zhì)量控制與保證

1.1 加強(qiáng)研究者GCP培訓(xùn)與考核 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(Good Clinical Practice，GCP)是新藥研究領(lǐng)域里最重要的規(guī)范，GCP的有力執(zhí)行是保障受試者權(quán)益和臨床試驗(yàn)質(zhì)量的重要保證。研究者是臨床試驗(yàn)的主要實(shí)施者，對(duì)試驗(yàn)的質(zhì)量承擔(dān)重要責(zé)任。機(jī)構(gòu)辦公室通過(guò)各種途徑，有針對(duì)性地為各科室醫(yī)護(hù)人員創(chuàng)造條件接受GCP培訓(xùn)，如參加相關(guān)單位舉辦的學(xué)習(xí)班、醫(yī)院開設(shè)GCP培訓(xùn)班、邀請(qǐng)具有豐富臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的專家授課等方式，有效地提高了我院GCP人員藥物臨床試驗(yàn)的水平。截至2015年7月，我院共有200余名醫(yī)護(hù)人員參加過(guò)GCP 院內(nèi)及院外培訓(xùn)，并取得培訓(xùn)合格證書。

1.2 配備臨床試驗(yàn)研究協(xié)調(diào)員 研究者是臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的具體實(shí)施者，而其最重要的角色是作為臨床醫(yī)生，切實(shí)為患者解除病痛。臨床醫(yī)生臨床工作比較繁忙，同時(shí)還要承擔(dān)一些科研教學(xué)任務(wù)，以致作為臨床醫(yī)生的研究者投入到臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的精力和時(shí)間有限。而臨床研究是一項(xiàng)細(xì)致嚴(yán)謹(jǐn)?shù)墓ぷ鳎瑢?duì)數(shù)據(jù)的收集要求及時(shí)、準(zhǔn)確，填寫要規(guī)范、可靠，所以需要設(shè)立臨床研究協(xié)調(diào)員(Clinical Research Coordinator，CRC)。CRC的工作范圍涉及臨床試驗(yàn)的各個(gè)方面, 包括試驗(yàn)前的準(zhǔn)備，試驗(yàn)的開展，試驗(yàn)文檔的管理以及病例報(bào)告表的填寫等。在歐美CRC 作為臨床研究中的一員和一項(xiàng)專門的職業(yè)已有30 多年的歷史。而在我國(guó)，CRC角色近幾年才剛剛出現(xiàn)。我院目前CRC采取外聘制，共有21人，負(fù)責(zé)全院在研39項(xiàng)試驗(yàn)項(xiàng)目。CRC服從機(jī)構(gòu)的統(tǒng)一管理，全程參與試驗(yàn)，配合研究者高質(zhì)量地開展新藥臨床試驗(yàn)。由于CRC 的參與，研究者、受試者的GCP及試驗(yàn)方案依從性顯著提高，原始病歷資料更加完善，病例報(bào)告表的填寫更加及時(shí)、準(zhǔn)確。

1.3 專業(yè)組內(nèi)部質(zhì)控 臨床試驗(yàn)的實(shí)施由研究者與CRC共同完成。而專業(yè)組內(nèi)部質(zhì)控由CRC兼職完成。機(jī)構(gòu)辦公室每月組織CRC對(duì)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行交叉質(zhì)控，做查分開，邊做邊查。對(duì)發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，以質(zhì)控報(bào)告形式反饋給機(jī)構(gòu)質(zhì)控人員，CRC協(xié)助研究者及時(shí)整改，機(jī)構(gòu)質(zhì)控人員監(jiān)督整改情況。

2 機(jī)構(gòu)辦公室質(zhì)量控制與保證

由機(jī)構(gòu)主任任命具有一定工作經(jīng)驗(yàn)、經(jīng)過(guò)GCP培訓(xùn)且不直接涉及該項(xiàng)目的專職質(zhì)控人員組成臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制小組，主要負(fù)責(zé)對(duì)試驗(yàn)項(xiàng)目的質(zhì)量實(shí)行全程質(zhì)控，對(duì)各個(gè)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的知情同意書簽署情況、原始資料收集情況、試驗(yàn)數(shù)據(jù)溯源情況、試驗(yàn)藥物的管理以及不良事件的上報(bào)處理情況等進(jìn)行質(zhì)量檢查。

2.1 制定質(zhì)控計(jì)劃 質(zhì)量控制小組針對(duì)每項(xiàng)臨床試驗(yàn)的不同特點(diǎn)、不同的試驗(yàn)方案要求以及不同的隨訪時(shí)間，專門制定相應(yīng)的質(zhì)控計(jì)劃，做到對(duì)點(diǎn)對(duì)面的全面監(jiān)控。我院現(xiàn)機(jī)構(gòu)有專職質(zhì)控人員2名，項(xiàng)目啟動(dòng)時(shí)，由質(zhì)控人員向參加研究人員介紹試驗(yàn)的質(zhì)控計(jì)劃與質(zhì)控要求，確保整個(gè)質(zhì)量控制按照計(jì)劃安排有序地進(jìn)行。

2.2 啟動(dòng)會(huì)質(zhì)控 項(xiàng)目啟動(dòng)前審核啟動(dòng)會(huì)材料是否齊全，明確啟動(dòng)會(huì)參加人員在藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中的職責(zé)分工。參加試驗(yàn)人員進(jìn)行試驗(yàn)方案、試驗(yàn)流程、研究病歷及病例報(bào)告表填寫注意事項(xiàng)等內(nèi)容的學(xué)習(xí)與培訓(xùn)，并進(jìn)行GCP及相關(guān)法律法規(guī)的培訓(xùn)。所有參加試驗(yàn)人員均應(yīng)到場(chǎng)，培訓(xùn)應(yīng)保證有足夠的時(shí)間，確保試驗(yàn)過(guò)程中可能的問(wèn)題或疑問(wèn)得到解決。

2.3 首例質(zhì)控 質(zhì)控人員對(duì)項(xiàng)目首例成功入組病例進(jìn)行入組階段的質(zhì)控核查。核查內(nèi)容主要包括知情同意書簽署、原始病歷記錄、篩選檢查依從性及入排標(biāo)準(zhǔn)。抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)方案中對(duì)于受試者入選和排除標(biāo)準(zhǔn)十分嚴(yán)格，對(duì)于入排標(biāo)準(zhǔn)的核查尤為重要。再者，首例受試者的方案依從性可反映研究者對(duì)于試驗(yàn)方案的把握程度，便于及早發(fā)現(xiàn)問(wèn)題并防止問(wèn)題在后續(xù)入組受試者中再次發(fā)生。

2.4 中期質(zhì)控 在入組受試者例數(shù)達(dá)到試驗(yàn)計(jì)劃的50%時(shí)，質(zhì)控人員對(duì)該項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行中期質(zhì)控。質(zhì)控內(nèi)容主要包括：知情同意書簽署、方案依從性、試驗(yàn)藥物的管理記錄、嚴(yán)重不良事件的上報(bào)等，抽取30%病例報(bào)告表進(jìn)行數(shù)據(jù)溯源性核查?？鼓[瘤藥物臨床試驗(yàn)試驗(yàn)周期長(zhǎng)，方案較為復(fù)雜，應(yīng)特別注意方案的依從性、不良事件及合并用藥的收集與記錄。質(zhì)控中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題應(yīng)及時(shí)反饋研究者及機(jī)構(gòu)辦公室主任，限期整改。若項(xiàng)目入組速度過(guò)快或入組病例數(shù)過(guò)多，質(zhì)控人員應(yīng)即時(shí)核查項(xiàng)目質(zhì)控的實(shí)施情況，并將已完成病例的質(zhì)量情況反饋給機(jī)構(gòu)辦公室主任，必要時(shí)可要求研究者控制入組速度及入組病例數(shù)。

2.5 終期質(zhì)控 項(xiàng)目資料提交歸檔時(shí)，質(zhì)控人員要對(duì)項(xiàng)目資料進(jìn)行核查，確認(rèn)資料完整、數(shù)據(jù)準(zhǔn)確后方可結(jié)題。項(xiàng)目結(jié)題核查主要包括3方面的內(nèi)容，即試驗(yàn)資料的完整性、病例報(bào)告表的一致性和試驗(yàn)藥物的核查。

試驗(yàn)資料完整性的核查主要依據(jù)GCP保存文件清單及機(jī)構(gòu)保存試驗(yàn)資料標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(Standard Operation Procedure，SOP)。病例報(bào)告表一致性的核查主要是指與原始資料數(shù)據(jù)的一致性，原始資料主要包括住院或門診病歷、研究病歷、檢查報(bào)告單、知情同意書、篩選入選表、鑒認(rèn)代碼表及發(fā)藥登記表等。病例報(bào)告表的修改要規(guī)范，修改要留痕跡，要有修改者的簽名和日期。試驗(yàn)藥物的核查主要是試驗(yàn)藥物數(shù)量的核對(duì)，藥物接收數(shù)量等于藥物返回?cái)?shù)量與受試者服用數(shù)量之和，藥物發(fā)放數(shù)量等于受試者服用數(shù)量與回收數(shù)量之和，所有剩余的藥物需按SOP返還給申辦者。

2.6 舉辦CRC培訓(xùn)并考核 目前，我院采取CRC外聘制度，共有專職CRC 21人。CRC服從機(jī)構(gòu)的統(tǒng)一管理，全程參與試驗(yàn)，配合研究者高質(zhì)量地開展新藥臨床試驗(yàn)。機(jī)構(gòu)對(duì)CRC進(jìn)行GCP及SOP的培訓(xùn)并進(jìn)行考核，考核合格后才可參與試驗(yàn)項(xiàng)目。

2.7 對(duì)監(jiān)查員監(jiān)查工作的監(jiān)管 目前，國(guó)內(nèi)企業(yè)委派的監(jiān)查員素質(zhì)良莠不齊[2,3]，大多未經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的GCP培訓(xùn)，未能理解、領(lǐng)會(huì)GCP的實(shí)質(zhì)內(nèi)涵，難以勝任所指派的工作。與此同時(shí)，很多國(guó)際多中心的監(jiān)查員雖然能夠按照一套完善的SOP進(jìn)行操作，但是其往往頻繁更換工作崗位，缺乏工作的連續(xù)性，影響了臨床試驗(yàn)的進(jìn)度和質(zhì)量。這些因素都干擾了藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制與質(zhì)量保證體系的形成和完善。機(jī)構(gòu)辦公室對(duì)監(jiān)查員監(jiān)查工作進(jìn)行監(jiān)管。每個(gè)月對(duì)監(jiān)查員通過(guò)電話訪問(wèn)和現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督的形式，積極、實(shí)時(shí)地掌握試驗(yàn)計(jì)劃進(jìn)度，了解其來(lái)訪頻率是否足夠匹配試驗(yàn)進(jìn)度，同時(shí)，要求監(jiān)查員向機(jī)構(gòu)辦公室提交每次訪視監(jiān)查報(bào)告，以保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量。

保證藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，首先是嚴(yán)格實(shí)施，其次靠有效監(jiān)督。質(zhì)量控制與質(zhì)量保證是藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，質(zhì)量控制與質(zhì)量保證的執(zhí)行力度決定了藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。對(duì)于藥物臨床機(jī)構(gòu)而言，建立完善的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證體系是保證藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量的重要措施。機(jī)構(gòu)辦公室作為質(zhì)量控制與質(zhì)量保證的主要力量，應(yīng)不斷加強(qiáng)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理，完善質(zhì)量控制與質(zhì)量保證體系，保證藥物臨床試驗(yàn)高質(zhì)量、高標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。

1 杜文力.抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)[J].臨床合理用藥，2011，4(9B)：114-115.

2 李見(jiàn)明，孫振球，高榮，等.我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)的現(xiàn)狀與發(fā)展方向[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2013，29(6)：473-476.

3 張正付，沈玉紅，李正奇.我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管現(xiàn)狀[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2011，16(9)：961-964.

·本文編校 朱 毅·

2015-07-16)

①江蘇省腫瘤醫(yī)院 南京市 210009