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NLRP3炎癥小體與潰瘍性結(jié)腸炎的研究進(jìn)展

2015-04-16 01:32:24史濟(jì)華
關(guān)鍵詞:小體易感性性反應(yīng)

史濟(jì)華,許 樂

(北京醫(yī)院 消化內(nèi)科, 北京 100730)

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NLRP3炎癥小體與潰瘍性結(jié)腸炎的研究進(jìn)展

史濟(jì)華,許 樂*

(北京醫(yī)院 消化內(nèi)科, 北京 100730)

潰瘍性結(jié)腸炎是腸道慢性炎性反應(yīng)性疾病,遺傳易感性、腸道菌群和黏膜免疫功能失調(diào)在潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。目前研究顯示NLRP3基因與潰瘍性結(jié)腸炎的易感性相關(guān),NLRP3炎癥小體可維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,對(duì)實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎具有保護(hù)作用,其功能缺陷可能導(dǎo)致對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎易感。NLRP3炎癥小體有可能成為潰瘍性結(jié)腸炎治療的新靶點(diǎn)。

潰瘍性結(jié)腸炎;NLRP3炎癥小體

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)和克羅恩病(Crohn’s disease,CD),它們均是腸道的慢性非特異性炎性反應(yīng)性疾病。IBD的發(fā)病與多種因素有關(guān),主要包括個(gè)體的遺傳易感性、腸道菌群紊亂以及免疫功能失調(diào)。IBD的發(fā)病機(jī)制迄今尚未完全闡明,目前比較公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制假說是:IBD患者是具有遺傳易感性的個(gè)體,由于抗原刺激、各種環(huán)境因素相互作用導(dǎo)致的自身免疫系統(tǒng)被激活,發(fā)生一系列異常的免疫反應(yīng)而引起的慢性腸道炎性反應(yīng),其中免疫功能失調(diào)在炎性反應(yīng)性腸病的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用[1]。

1 潰瘍性結(jié)腸炎的流行病學(xué)

IBD的患病率在發(fā)達(dá)的城市化國(guó)家明顯升高,北歐、英國(guó)和北美是IBD的高發(fā)地區(qū),歐洲南部、亞洲和包括中國(guó)在內(nèi)的多數(shù)發(fā)展中國(guó)家為低發(fā)病率地區(qū)。歐洲和北美地區(qū)UC的年發(fā)病率是0.6~20.0/100 000,亞洲和中東地區(qū)UC的年發(fā)病率是0.1~6.3/100 000[2]。2006年中國(guó)人群中UC的發(fā)病率和患病率分別為2.1/100 000和26.5/100 000[3],并且UC在中國(guó)的發(fā)病呈逐漸上升趨勢(shì)。在過去20年間香港地區(qū)的UC發(fā)病率增加了6倍[3]。

2 潰瘍性結(jié)腸炎的遺傳學(xué)研究進(jìn)展

近10年來,炎癥性腸病的遺傳學(xué)和免疫機(jī)制研究一直是消化系統(tǒng)疾病研究的一大熱點(diǎn)。自全基因組關(guān)聯(lián)研究開展后,一系列的UC易感基因如IL23R、MST1、NKX2- 3、STAT3、IL12B和ECM1基因等逐漸被發(fā)現(xiàn)[4- 5],目前共發(fā)現(xiàn)了47個(gè)UC的易感性位點(diǎn),其中19個(gè)位點(diǎn)是UC特有的,其余28個(gè)是與CD共有的易感位點(diǎn)[4]。迄今為止已知的UC易感基因主要涉及固有免疫、獲得性免疫和腸黏屏障系統(tǒng),易感基因的發(fā)現(xiàn)能為UC的發(fā)病機(jī)制研究提供新的線索。

目前國(guó)內(nèi)尚無IBD全基因組關(guān)聯(lián)研究的報(bào)道,主要是針對(duì)國(guó)外發(fā)現(xiàn)的一些熱點(diǎn)的IBD易感位點(diǎn)進(jìn)行研究,由于遺傳背景的差異,國(guó)內(nèi)外研究的結(jié)果僅有部分具有一致性。本研究室對(duì)中國(guó)漢族人群進(jìn)行的UC遺傳學(xué)研究(245例UC和300例對(duì)照)發(fā)現(xiàn),IL2-IL21基因區(qū)域存在2個(gè)與UC有關(guān)聯(lián)的SNPs- rs2069762和rs2055979,提示IL2和IL21基因與UC的遺傳易感性之間存在聯(lián)系,IL2-IL21基因區(qū)域應(yīng)該是中國(guó)漢族人和歐洲高加索人共同的UC易感基因[6]。國(guó)外的研究發(fā)現(xiàn)NLRP3基因是CD的易感基因[7],在中國(guó)漢族人群中(56例UC、232例CD、247例對(duì)照),NLRP3基因上的兩個(gè)SNP-rs10754558(Pallele=0.015272, Pgenotype=0.029776,OR[95%CI]=0.604 190[0.401 200-0.909 886])、rs10925019(Pallele=0.013 042,Pgenotype=0.037 045,OR[95%CI]=2.022 613[1.149 854-3.557 812])與UC相關(guān),但與CD無關(guān)[8],提示NLRP3基因可能在中國(guó)UC患者的發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色。

3 NLRP3炎癥小體的生理作用

NLRP3基因位于染色體1q44,包含9個(gè)外顯子編碼區(qū),它的蛋白產(chǎn)物主要表達(dá)在中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、T和B淋巴細(xì)胞、上皮細(xì)胞和成骨細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)[9]。NLRP3與銜接分子ASC即含有CARD的凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD,ASC)和procaspase- 1組裝成一個(gè)相對(duì)分子質(zhì)量約為700 ku的大分子多蛋白復(fù)合體,即稱為NLRP3炎癥小體,后者能被多種病原相關(guān)的分子模式或損傷相關(guān)的分子模式活化,對(duì)固有免疫系統(tǒng)免疫功能的發(fā)揮具有極其重要的作用[10- 11]。

NLRP3炎癥小體激活過程分2步:首先是TLR激活后通過NF-κB促進(jìn)NLRP3炎癥小體各分子轉(zhuǎn)錄和翻譯,然后在炎癥小體激活劑的作用下激活NLRP3炎癥小體[12]。能夠激活NLRP3炎癥小體的分子多種多樣,既有細(xì)菌、病毒、真菌等微生物及其產(chǎn)物,也可以是ATP、明礬、膽固醇、二氧化硅、石棉、尿酸單鈉(monosodium urate,MSU)等分子[12]。NLRP3炎癥小體可以將無活性的procaspase- 1轉(zhuǎn)化為有活性的caspase- 1,活性caspase- 1分子不僅可以將IL- 1β前體(pro-IL- 1β)和IL- 18前體(pro-IL- 18)轉(zhuǎn)化為有活性的IL- 1β和IL- 18分子發(fā)揮生物學(xué)作用,引起機(jī)體發(fā)生嚴(yán)重的炎性反應(yīng),最終促進(jìn)多種炎性反應(yīng)性疾病的發(fā)生與發(fā)展,而且caspase- 1還可以使細(xì)胞發(fā)生特殊的程序性死亡,即細(xì)胞焦亡(pyroptosis)[13- 14]。NLRP3基因缺陷與Muckle-Wells綜合征、家族性冷自身炎癥綜合征(familial cold autoinflammatory syndrome,FCAS)、新生兒發(fā)病多系統(tǒng)炎癥性疾病(neonatal-onset multisystem inflammatory disease,NOMID)、食物誘導(dǎo)的過敏反應(yīng)、阿司匹林誘導(dǎo)的哮喘等多種自身免疫性疾病有關(guān)[15- 16]。

4 NLRP3炎癥小體在UC免疫發(fā)病機(jī)制中的作用

NOD2/CARD15是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的CD易感基因,其編碼蛋白為NLRs家族成員[17]。NLRP3與NOD2同屬于NLRs家族且結(jié)構(gòu)相似,故進(jìn)一步闡明炎癥小體在腸道炎性反應(yīng)中的作用將有助于UC和CD發(fā)病機(jī)制的研究。目前認(rèn)為NLRP3炎癥小體在識(shí)別腸道共生菌、維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和調(diào)節(jié)腸道炎性反應(yīng)方面發(fā)揮重要作用,它的失調(diào)對(duì)UC和CD的發(fā)病有一定作用[18- 19]。

腸道的固有免疫系統(tǒng)是機(jī)體針對(duì)各種細(xì)菌抗原的第一道防線,UC患者減弱的固有免疫系統(tǒng)使得細(xì)菌抗原不斷累積,繼而激發(fā)了獲得性免疫系統(tǒng)瀑布式的炎性反應(yīng)。NLRP3炎癥小體在免疫系統(tǒng)和腸道細(xì)菌之間發(fā)揮一定的作用,NLRP3炎癥小體可維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài),對(duì)實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎具有保護(hù)作用,其功能缺陷可能導(dǎo)致對(duì)IBD易感[20- 21]。

NLRP3基因敲除小鼠口服3% DSS(葡聚糖硫酸鈉)和TNBS(2,4,6-三硝基苯磺酸)后出現(xiàn)腸上皮完整性破壞、死亡率增加[19],提示NLRP3炎癥小體在保持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、緩解結(jié)腸炎中起重要作用。該研究還發(fā)現(xiàn)NLRP3炎癥小體可通過增加IL- 18分泌,以抑制由DSS所誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的發(fā)生[20]。NLRP3基因缺陷小鼠對(duì)口服2.5% DSS和TNBS灌腸所誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的易感性均明顯增加[21]。以上研究均提示NLRP3炎癥小體對(duì)DSS和TNBS誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎有保護(hù)作用。但NLRP3基因敲除小鼠對(duì)口服2% DSS所誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的易感性明顯降低,DSS可致溶酶體破壞,可通過向胞質(zhì)釋放其內(nèi)容物以激活NLRP3炎癥小體,致caspase- 1 活化和IL- 1β 釋放,進(jìn)而促進(jìn)炎性反應(yīng)的發(fā)生,活性氧簇(ROS)亦參與此過程[22]。

NLRP3炎癥小體在結(jié)腸炎發(fā)病中具有促炎性反應(yīng)的作用[23- 24],使用NLRP3依賴的pro-caspase- 1、IL- 1β和IL- 18的抑制劑Fc11a- 2治療小鼠,能夠減輕急性結(jié)腸炎[23]。此外,還發(fā)現(xiàn)NLRP3炎癥小體對(duì)TNF-α、IFN-γ、IL- 10、TGF-β、干擾素誘導(dǎo)蛋白10、髓過氧化物酶、β-防御素和腸道菌群均有影響[21- 22]。

NLRP3參與結(jié)腸炎的機(jī)制十分復(fù)雜,caspase- 1、IL- 1β和IL- 18等多個(gè)細(xì)胞因子途徑均參與其中,且caspase- 1拮抗劑pralnacasan對(duì)DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎有明顯治療作用[22],但具體的作用機(jī)制以及如何利用其指導(dǎo)臨床實(shí)踐還需進(jìn)一步研究。NLRP3炎癥小體不僅在急性和慢性結(jié)腸炎小鼠的結(jié)腸組織中高表達(dá),而且在CD患者潰瘍病變的結(jié)腸組織中也呈高表達(dá),人體和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物得出的結(jié)果一致表明NLRP3炎癥小體對(duì)結(jié)腸炎性反應(yīng)有啟動(dòng)和促進(jìn)作用[25]。

5 結(jié)論與展望

NLRP3炎癥小體作為系列炎性反應(yīng)的核心,在結(jié)腸炎發(fā)病中起重要作用。但是,國(guó)外對(duì)于NLRP3炎癥小體表達(dá)水平改變對(duì)結(jié)腸炎的影響仍存在爭(zhēng)議,NLRP3基因缺陷會(huì)增加小鼠對(duì)口服2.5%或3% DSS和TNBS灌腸所誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的易感性,但對(duì)2% DSS所誘導(dǎo)的結(jié)腸炎則起相反作用。如果能進(jìn)一步研究NLRP3炎癥小體在結(jié)腸炎患者體內(nèi)的表達(dá)狀態(tài),明確它與相關(guān)炎性因子之間的相互作用關(guān)系,它將有望成為UC治療的新靶點(diǎn)。

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新聞點(diǎn)擊

年長(zhǎng)婦女每天有2/3時(shí)間坐著

據(jù)美國(guó)WebMD醫(yī)學(xué)新聞網(wǎng)2013-12-17報(bào)道,根據(jù)最新研究顯示,年長(zhǎng)婦女醒著的時(shí)間中,有2/3時(shí)間是不活動(dòng)的,但這不代表她們只會(huì)“坐以待斃”。

之前有研究指出,每天坐著的時(shí)間越多,患慢性病的風(fēng)險(xiǎn)越高。這篇研究是針對(duì)超過7 000位平均71歲的婦女,讓她們幾乎每天醒著時(shí)都戴著測(cè)量動(dòng)作的記錄器,這個(gè)儀器只能測(cè)量人是靜止或是移動(dòng)的狀態(tài),打破靜止的動(dòng)作必須至少超過1 min。

研究人員Yonette Davis博士建議,年老以后應(yīng)該有計(jì)劃,當(dāng)不用再照顧孩子或是不用工作后,必須從心底轉(zhuǎn)換自己,告訴自己這是人生的轉(zhuǎn)折點(diǎn),應(yīng)該培養(yǎng)其他的興趣,要出門找朋友、做志愿者、上教堂、回學(xué)校上課等,不要讓自己變成風(fēng)中殘燭。

這篇研究刊載在2013-12-18美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)期刊(JournaloftheAmericanMedicalAssociation)中。

劉曉荻 譯

曾武威 編

Progress of research on ulcerative colitis and NLRP3 inflammasome

SHI Ji-hua, XU Le*

(Dept. of Gastroenterology, Beijing Hospital, Beijing 100730, China)

Ulcerative colitis is an immune-mediated chronic intestinal inflammation. Genetic susceptibility, colonic microflora and mucosal immune dysfunction are important in the development of ulcerative colitis. Most of the studies showed that NLRP3 inflammasome maintained the intestinal homeostasis and had a protective effect on experimental colitis. The defect in NLRP3 function may lead to a higher risk of ulcerative colitis. NLRP3 inflammasome is probably a new target of ulcerative colitis treatment.

ulcerative colitis; NLRP3 inflammasome

2015- 04- 14

2015- 05- 17

1001-6325(2015)07-0989-04

短篇綜述

R574

A

*通信作者(corresponding author):xule7200@sina.com

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