·醫(yī)療質(zhì)量與安全·

國(guó)際與國(guó)內(nèi)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范比較分析

彭朋，元唯安，胡薏慧，湯潔，朱蕾蕾，蔣健*

(上海中醫(yī)藥大學(xué)曙光醫(yī)院國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，上海201203)

[摘要]目的闡明人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(ICH-GCP)和國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(SFDA-GCP)的區(qū)別，并提出針對(duì)我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀的建議。方法從術(shù)語(yǔ)解釋、臨床試驗(yàn)準(zhǔn)入條件、倫理委員會(huì)、研究者、申辦者和監(jiān)查員的角度分析ICH-GCP和SFDA-GCP之間的差異，并探討對(duì)我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)相應(yīng)的建議。 結(jié)果我國(guó)藥物臨床研究水平與國(guó)際先進(jìn)水平還有一定差距，臨床試驗(yàn)實(shí)踐過(guò)程中應(yīng)該汲取ICH-GCP和SFDA-GCP兩者的優(yōu)勢(shì)，完善國(guó)內(nèi)法規(guī)。 結(jié)論ICH-GCP是全球范圍內(nèi)實(shí)施藥物臨床試驗(yàn)的主要質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，而通過(guò)不斷學(xué)習(xí)ICH-GCP，將有助于我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)在法規(guī)層面與國(guó)際接軌，提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量。

[關(guān)鍵詞]臨床試驗(yàn)；藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范；人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議

[中圖分類(lèi)號(hào)]R 197.32[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[基金項(xiàng)目]國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專(zhuān)項(xiàng)創(chuàng)新藥物研究開(kāi)發(fā)技術(shù)平臺(tái)建設(shè)(2012ZX09303009-001)

[作者簡(jiǎn)介]彭朋，男，碩士，助理研究員;電話(huà)：021-20256052

[通訊作者]蔣健,電話(huà):021-20256052

Comparison of Domestic and International Good Clinical Practice Administration

PENG Peng, YUAN Wei-an, HU Yi-hui, TANG Jie, ZHU Lei-lei, JIANG Jian*(National Drug Clinical Trial Institution, Shuguang Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai201203)

Abstract[]ObjectiveTo elucidate the distinction between good clinical practice from International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use and that from State Food and Drug Administration, and give suggestions for the status quo of drug clinical trials in China. MethodsThe difference between ICH-GCP and SFDA-GCP was analyzed from the aspects of term explanation, clinical trial access conditions, ethics committees, investigators, sponsors and monitors. The corresponding strategies on drug clinical trials in China were illustrated. ResultsAt present, there is of certain disparity between the clinical research level in China and international advanced level. In clinical trial practice, the advantages of both ICH-GCP and SFDA-GCP should be taken to improve domestic legislation. ConclusionICH-GCP is the principal quality standard of clinical trials around the world. It is favorable to correspond to international standards in the regulatory level via learning ICH-GCP persistently, which may enhance the quality of clinical trials.

[Key words]clinical trial; good clinical practice; international conference on harmonization of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use

Hosp Admin J Chin PLA，2015，22(9)：836-838.

人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH)是一個(gè)特殊的，將歐洲、日本和美國(guó)的法規(guī)部門(mén)和醫(yī)藥企業(yè)聚集在一起的會(huì)議。ICH于1996年5月制定藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(good clinical practice，GCP)指導(dǎo)原則，以規(guī)范上述地區(qū)的新藥臨床研究。該指導(dǎo)原則的發(fā)展考慮到歐盟、日本、美國(guó)，以及澳大利亞、加拿大、北歐國(guó)家和世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)的現(xiàn)行GCP[1]，是全球適用面最廣的臨床研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

2003年6月4日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(State Food & Drug Administration，SFDA)正式頒布《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》，并于同年9月1日實(shí)施。SFDA-GCP很大程度上借鑒ICH-GCP的要求，同時(shí)結(jié)合我國(guó)國(guó)情而制定。本文擬對(duì)ICH-GCP和SFDA-GCP進(jìn)行比較分析，找出我國(guó)GCP與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)相比的優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)，并給出建議，使我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)在法規(guī)層面上更好地與國(guó)際接軌，提高臨床試驗(yàn)水平。

1ICH-GCP與SFDA-GCP差異

1.1GCP相關(guān)術(shù)語(yǔ)解釋SFDA-GCP和ICH-GCP都對(duì)GCP所涉及的基本概念進(jìn)行闡述，如“研究者(investigator)”“知情同意(informed consent)”“不良事件(adverse event，AE)”等，但我國(guó)的GCP在第十三章第六十八條的術(shù)語(yǔ)解釋僅19項(xiàng)，而ICH-GCP的術(shù)語(yǔ)解釋涵蓋面比我國(guó)的GCP廣得多，且更為細(xì)致，其不僅解釋我國(guó)GCP中的大部分基本概念，而且對(duì)很多涉及到細(xì)節(jié)的名詞也做了解釋?zhuān)灿?jì)62條，如“設(shè)盲”(blinding/masking)“保密性”(confidentiality)“直接訪問(wèn)”(direct access)“法律上可接受的代表”(legally acceptable representative)。這些解釋使ICH-GCP的正文條款比我國(guó)的GCP更易于理解。

1.2開(kāi)展臨床試驗(yàn)的準(zhǔn)入條件我國(guó)的GCP規(guī)定臨床試驗(yàn)應(yīng)在具有臨床試驗(yàn)資質(zhì)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)內(nèi)進(jìn)行，而ICH-GCP則沒(méi)有這方面的規(guī)定，甚至合同研究組織(Contract Research Organization，CRO)也可以開(kāi)展臨床試驗(yàn)。另外，藥政管理部門(mén)對(duì)臨床試驗(yàn)的批準(zhǔn)兩者也有較大差別，我國(guó)開(kāi)展新藥臨床試驗(yàn)必須獲得SFDA批件(根據(jù)新版GCP征求意見(jiàn)稿，可以考慮同步)，而作為執(zhí)行ICH-GCP的代表，美國(guó)食品及藥物管理局(Food & Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)多采用默許的形式，即“沒(méi)有消息，就是好消息”。

1.3倫理委員會(huì)ICH-GCP和SFDA-GCP都規(guī)定，倫理委員會(huì)成員必須有外單位和非醫(yī)藥專(zhuān)業(yè)的委員。同時(shí)，SFDA-GCP還規(guī)定倫理委員會(huì)中必須有醫(yī)藥專(zhuān)業(yè)人員和法律專(zhuān)家，并有不同性別委員，這是比ICH-GCP要求更高的方面，應(yīng)該予以肯定，因?yàn)樵撘?guī)定使倫理委員會(huì)人員知識(shí)結(jié)構(gòu)更加全面，有助于更好地保護(hù)受試者利益。然而ICH-GCP對(duì)于倫理委員會(huì)工作職責(zé)方面規(guī)定更加細(xì)化，對(duì)“方案的修改”(changes of the protocol)“應(yīng)獲得的文件”(obtain the following documents)“研究人員報(bào)告的事項(xiàng)”(specifying that the investigator should promptly report to the IRB/IEC)“跟蹤審查頻率”(the frequency of continuing review)等方面都有詳細(xì)規(guī)定，而我國(guó)的GCP對(duì)這些方面的要求非?；\統(tǒng)或根本沒(méi)有，故ICH-GCP在倫理委員會(huì)職責(zé)方面的規(guī)定比SFDA-GCP具有更強(qiáng)的可操作性。

1.4研究者在研究者層面上，兩者都要求主要研究者(principal investigator，PI)了解試驗(yàn)方案，有充足的設(shè)備和人員開(kāi)展試驗(yàn)，接受監(jiān)查、稽查和視察等。SFDA-GCP還要求PI在醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)具有一定的專(zhuān)業(yè)技術(shù)任職，而ICH-GCP僅要求研究者有資格承擔(dān)實(shí)施試驗(yàn)的責(zé)任(to assume responsibility for the proper conduct of the trial)，并提供簡(jiǎn)歷及相應(yīng)的證明性文件，而并不一定要隸屬于醫(yī)療機(jī)構(gòu)，只要試驗(yàn)中有參加人員具備行醫(yī)資格對(duì)某些醫(yī)療行為負(fù)責(zé)即可。此外，ICH-GCP對(duì)于研究者遵循GCP給予比較明確的細(xì)節(jié)性要求，而我國(guó)的GCP在這方面的描述比較空泛，譬如ICH-GCP對(duì)研究者做到受試者知情同意(Informed Consent of Trial Subjects)方面有多達(dá)15條的詳細(xì)解釋?zhuān)覈?guó)的GCP只是在第二十四條中提到“研究者應(yīng)向受試者說(shuō)明經(jīng)倫理委員會(huì)同意的有關(guān)試驗(yàn)的詳細(xì)情況，并取得知情同意書(shū)”，這可能導(dǎo)致研究者碰到實(shí)際問(wèn)題的時(shí)候無(wú)所適從。

1.5申辦者和監(jiān)查員我國(guó)的GCP指出，申辦者職責(zé)是組織臨床試驗(yàn)、任命合格且被研究者接受的監(jiān)查員、建立質(zhì)量保證體系、向藥品監(jiān)管部門(mén)遞交總結(jié)報(bào)告等，監(jiān)查員要遵守方案和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(standard operating procedure，SOP)，保障受試者權(quán)益，這些都和ICH-GCP的規(guī)定相符合。ICH-GCP申辦者職責(zé)除了上述所有內(nèi)容，還針對(duì)應(yīng)用電子試驗(yàn)數(shù)據(jù)處理和/或遙控電子試驗(yàn)數(shù)據(jù)系統(tǒng)(using electronic trial data handling and/or remote electronic trial data systems)，確保有可用的非臨床或臨床的安全性及有效性數(shù)據(jù)(sufficient safety and efficacy data from nonclinical studies and/or clinical trials)、受試者的補(bǔ)償(compensation to subjects)、監(jiān)查員的選擇和資格(selection and qualifications of monitors)、監(jiān)查員的職責(zé)(monitor’s responsibilities)等方面均有詳細(xì)描述。

2對(duì)我國(guó)新藥臨床試驗(yàn)的建議

2.1完善相關(guān)法規(guī)我國(guó)的GCP在大多數(shù)方面還沒(méi)有ICH-GCP詳細(xì)，故應(yīng)該完善和細(xì)化有關(guān)規(guī)定，使GCP符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，更具有可操作性。然而也應(yīng)該看到我國(guó)相對(duì)粗線條的GCP在一定程度上更加適合現(xiàn)在的中國(guó)，如果完全照搬ICH-GCP，很多規(guī)定太過(guò)詳細(xì)，也可能使研究者覺(jué)得要求過(guò)高，根本做不到，這可能也正是國(guó)內(nèi)很多機(jī)構(gòu)在承擔(dān)國(guó)際多中心或外企的臨床試驗(yàn)時(shí)覺(jué)得壓力很大的原因。因此，在這兩者之間找到平衡，既能讓研究者可以按照GCP要求進(jìn)行試驗(yàn)，又不會(huì)覺(jué)得過(guò)于繁瑣，將是藥品監(jiān)督管理部門(mén)在法規(guī)制定方面所面臨的選擇。

2.2制定符合國(guó)情的臨床試驗(yàn)和注冊(cè)申報(bào)制度由于我國(guó)臨床試驗(yàn)起步比較晚，雖然自從SFDA-GCP頒布實(shí)施以來(lái)，臨床試驗(yàn)水平已經(jīng)取得一定的進(jìn)步，但和國(guó)際先進(jìn)水平相比，研究體系建設(shè)還不夠完善，國(guó)內(nèi)的制藥企業(yè)也大多臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)不足，故藥品監(jiān)督管理部門(mén)要求具有一定資質(zhì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，才可以開(kāi)展臨床試驗(yàn)?？紤]到中國(guó)的實(shí)際情況，機(jī)構(gòu)資質(zhì)認(rèn)定和臨床試驗(yàn)的批準(zhǔn)制度可能在短期內(nèi)還不能改變，但應(yīng)該看到FDA的“寬進(jìn)嚴(yán)出”更能提升臨床試驗(yàn)和藥品注冊(cè)的效率。因此，如果藥品監(jiān)督管理部門(mén)能夠在保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量且市場(chǎng)合理有序的基礎(chǔ)上，適當(dāng)對(duì)某些臨床急需的新藥(如抗腫瘤藥或針對(duì)流行病的特效藥)加快審批程序或準(zhǔn)許上市后，再補(bǔ)充部分臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，將使患者更快地從新藥中受益。

2.3倫理委員會(huì)規(guī)范化管理倫理委員會(huì)規(guī)范化管理，首先要在參考ICH-GCP、赫爾辛基宣言等國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，建立起行之有效的監(jiān)管法規(guī)，使國(guó)內(nèi)倫理委員會(huì)進(jìn)行臨床試驗(yàn)倫理審查碰到問(wèn)題時(shí)有法可依[2]。例如，關(guān)于知情同意書(shū)中是否有必要詳細(xì)列出納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，有些委員認(rèn)為詳細(xì)列出能讓受試者充分知情，而也有委員會(huì)認(rèn)為受試者并不能理解納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的所有內(nèi)容，故只要大致列出相關(guān)檢查項(xiàng)目即可，這就需要在有關(guān)法規(guī)或指導(dǎo)原則中明確。其次，應(yīng)該注重倫理委員會(huì)的獨(dú)立性，這也是ICH-GCP所強(qiáng)調(diào)的，不應(yīng)該受到研究機(jī)構(gòu)/研究者或申辦方的影響，而我國(guó)的很多機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)大多掛靠在醫(yī)院某個(gè)部門(mén)下(可能是科技處，甚至醫(yī)務(wù)處)，這樣倫理委員會(huì)審查時(shí)不可能不受到醫(yī)院的影響甚至行政干預(yù)。在可能的情況下，可以考慮成立區(qū)域性的倫理委員會(huì)，負(fù)責(zé)對(duì)一個(gè)地區(qū)的臨床試驗(yàn)進(jìn)行倫理審查[3]，這將很大程度上減少倫理審查受到相關(guān)利益的影響。同時(shí)也應(yīng)該明確監(jiān)管責(zé)任，如建立以藥品監(jiān)督管理部門(mén)為主體、衛(wèi)生行政部門(mén)為輔助的基本監(jiān)管框架，對(duì)沒(méi)有嚴(yán)格實(shí)施法規(guī)要求的倫理委員會(huì)，按情節(jié)嚴(yán)重程度給予相應(yīng)處罰[2]。

2.4加強(qiáng)研究者培訓(xùn)細(xì)化職責(zé)鑒于ICH-GCP對(duì)研究者的職責(zé)闡述較明細(xì)，各機(jī)構(gòu)應(yīng)對(duì)國(guó)內(nèi)GCP和ICH-GCP研究者進(jìn)行全面培訓(xùn)，實(shí)踐過(guò)程中何者要求高或要求細(xì)化則以何者為標(biāo)準(zhǔn)，使研究醫(yī)師、研究護(hù)士、藥物管理員、質(zhì)控人員等明確各自在臨床試驗(yàn)中的角色。由于研究者平時(shí)有比較繁重的醫(yī)教研等方面的任務(wù)，在有必要且條件允許的情況下，可以考慮聘用臨床研究協(xié)調(diào)員(clinical research coordinator，CRC)，幫助研究者承擔(dān)一些非醫(yī)學(xué)判斷類(lèi)的工作[4]，如取化驗(yàn)單、通知受試者隨訪、謄抄病例報(bào)告表(case report form，CRF)等，而研究者則將更多時(shí)間放在療效評(píng)定、AE的判斷等方面。只有所有研究人員各司其職，才能使臨床試驗(yàn)更加高效。

2.5明確申辦者責(zé)任監(jiān)查稽查雖然ICH-GCP和SFDA-GCP都要求申辦者負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)質(zhì)量，但實(shí)際上很多國(guó)內(nèi)的申辦方尤其是小企業(yè)GCP意識(shí)不強(qiáng)，認(rèn)為申辦者只要負(fù)責(zé)出錢(qián)即可，整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程和試驗(yàn)質(zhì)量都是研究者的事情。在這種錯(cuò)誤觀點(diǎn)的指引下，申辦方所派出的監(jiān)查員很不專(zhuān)業(yè)，基本沒(méi)有接受過(guò)GCP培訓(xùn)，甚至有的監(jiān)查員到臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)試驗(yàn)質(zhì)量漠不關(guān)心，只催促進(jìn)度，或者想關(guān)心質(zhì)量卻因?yàn)閷?zhuān)業(yè)水平不夠而無(wú)從下手，譬如有監(jiān)查員連應(yīng)該保留篩選失敗受試者的知情同意書(shū)都不知道。這就需要申辦方加強(qiáng)監(jiān)查員的培訓(xùn)，注重監(jiān)查的效果，必要時(shí)請(qǐng)較專(zhuān)業(yè)的第三方稽查。本機(jī)構(gòu)在這方面做了一定的嘗試，如要求監(jiān)查員全面熟悉試驗(yàn)方案和機(jī)構(gòu)SOP，并在《監(jiān)查員須知》上簽字后，方能開(kāi)展臨床試驗(yàn)。同時(shí)，每年年初對(duì)監(jiān)查員上一年度的監(jiān)查情況進(jìn)行總結(jié)和考核，將考核結(jié)果書(shū)面通知申辦方，如果考核不合格則要求申辦方更換監(jiān)查員。

2.6信息化建設(shè)ICH-GCP中雖然只是簡(jiǎn)單提及電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)，但這對(duì)我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)的啟示包括很多方面，如電子CRF、機(jī)構(gòu)臨床試驗(yàn)管理系統(tǒng)、信息化監(jiān)管系統(tǒng)等。信息化建設(shè)將提高臨床實(shí)驗(yàn)過(guò)程中的效率，避免手抄CRF可能帶來(lái)的錯(cuò)誤，使臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)能夠及時(shí)掌握各專(zhuān)業(yè)的臨床試驗(yàn)質(zhì)量和進(jìn)度，藥品監(jiān)督管理部門(mén)對(duì)每年申報(bào)臨床試驗(yàn)和生產(chǎn)的藥物數(shù)量和類(lèi)別更加清晰。本機(jī)構(gòu)已經(jīng)和軟件公司合作，安裝并使用臨床試驗(yàn)管理系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)開(kāi)具電子化驗(yàn)單、實(shí)時(shí)掌握受試者隨訪信息、中心藥房電子化管理等功能。而對(duì)于電子CRF而言，需要申辦方的更多支持，因?yàn)樾滤幣R床試驗(yàn)一般都在多中心開(kāi)展，即使一個(gè)機(jī)構(gòu)對(duì)于所有專(zhuān)業(yè)所有適應(yīng)證都建立電子CRF模板(本身也不現(xiàn)實(shí))，如果申辦方不采納，對(duì)整個(gè)試驗(yàn)也沒(méi)有任何意義。

3結(jié)語(yǔ)

臨床研究的全球化是當(dāng)前新藥研發(fā)的必然趨勢(shì)，這對(duì)中國(guó)將是機(jī)遇和挑戰(zhàn)并存。我國(guó)有龐大的患者基數(shù)群體，使得很多外企愿意將國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)放在中國(guó)進(jìn)行，甚至有些國(guó)內(nèi)研究機(jī)構(gòu)的硬件建設(shè)完全不遜于歐美發(fā)達(dá)國(guó)家。如果在臨床試驗(yàn)的質(zhì)量方面，尤其是在法規(guī)建設(shè)、審批程序、檢查標(biāo)準(zhǔn)等方面，進(jìn)一步向國(guó)際先進(jìn)水平看齊，會(huì)有越來(lái)越多的跨國(guó)公司將目標(biāo)轉(zhuǎn)移到中國(guó)，既提升我國(guó)藥物臨床研究水平，也使中國(guó)的患者盡快享受到新藥研發(fā)的成果。

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(2015-04-29收稿2015-08-15修回)

(本文編輯丁陶)