張曉實(shí)

（中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院生物治療研究中心 廣東廣州 510060）

TNM分期以腫瘤所侵犯范圍為依據(jù)來(lái)判斷腫瘤演變趨勢(shì)，沒有考慮機(jī)體應(yīng)答反應(yīng)對(duì)腫瘤發(fā)展的影響。TNM分期受到的挑戰(zhàn)是，同一臨床分期的患者的預(yù)后也存在明顯差異。腫瘤免疫分型以機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)為依據(jù)來(lái)判斷腫瘤演變趨勢(shì)，試圖彌補(bǔ)TNM分期的不足。

結(jié)直腸癌的免疫分型的系統(tǒng)研究開始于2005年。多項(xiàng)研究證實(shí)細(xì)胞毒性T細(xì)胞、記憶性T細(xì)胞和Th 1＋T細(xì)胞在臨床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期結(jié)直腸癌組織或瘤周組織的密度是一項(xiàng)獨(dú)立于TNM分期的預(yù)后因素，而NK、Th2＋T細(xì)胞、Treg等其他淋巴細(xì)胞密度與結(jié)直腸預(yù)后的關(guān)系尚無(wú)一致意見［1］。例如，Galon報(bào)告在750例臨床Ⅰ～Ⅲ期的結(jié)直腸患者中，存在高密度記憶性T細(xì)胞（CD45RO＋T細(xì)胞）者其中位無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間為36.5個(gè)月，中位生存時(shí)間為53.2個(gè)月，而低密度CD45RO＋T細(xì)胞浸潤(rùn)者的中位無(wú)復(fù)發(fā)生存和總生存時(shí)間僅為11.1個(gè)月和20.6個(gè)月［2］。筆者所在課題組進(jìn)行了類似研究，不僅觀察到CD45RO＋T細(xì)胞是ⅢB期結(jié)腸癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素，而且觀察到巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、危險(xiǎn)信號(hào)HMBG1、鈣調(diào)蛋白的表達(dá)模式等均與結(jié)腸癌預(yù)后相關(guān)，進(jìn)一步說明適應(yīng)性免疫應(yīng)答影響結(jié)腸癌進(jìn)展［3～5］。為量化腫瘤組織內(nèi)適應(yīng)性免疫應(yīng)答反應(yīng)，Galon提出免疫評(píng)分（Immunoscore）的概念。在腫瘤組織內(nèi)和腫瘤組織周圍分別計(jì)數(shù)CD3＋T細(xì)胞和CD45RO＋T細(xì)胞，高密度者得1分，低密度者0分，如此得出IS-0分到IS-4分共5個(gè)等級(jí)。在411例臨床I／Ⅱ期結(jié)直腸癌中，IS-0、IS-1、IS-2、IS-3和IS-4分比例分別為4%、10%、17%、27%和42%。IS-4分者5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為95.2%，而IS-0者僅為25%［5，6］。為驗(yàn)證免疫評(píng)分的預(yù)后價(jià)值，歐盟正在進(jìn)行多中心臨床試驗(yàn)［7，8］。

相對(duì)于免疫分型的進(jìn)步，結(jié)直腸癌的免疫治療研究進(jìn)展較為緩慢。多項(xiàng)小樣本Ⅰ／Ⅱ期臨床研究顯示結(jié)直腸癌患者可能從腫瘤疫苗和CIK輔助治療中獲益［9］。一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究報(bào)告卡介苗修飾的自體腫瘤細(xì)胞疫苗延長(zhǎng)臨床Ⅱ期結(jié)腸癌患者生存時(shí)間（對(duì)照組為觀察，無(wú)輔助化療），尤其是延長(zhǎng)微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）患者的生存時(shí)間［10］。盡管CEA特異性CTL細(xì)胞能抑制轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌生長(zhǎng)，因合并嚴(yán)重結(jié)腸炎導(dǎo)致試驗(yàn)終止。受中山大學(xué)5010計(jì)劃支持，我院正在進(jìn)行CIK輔助治療Ⅲ期結(jié)腸癌的臨床研究。臨床Ⅲ期結(jié)腸癌患者在完成標(biāo)準(zhǔn)輔助化療后隨機(jī)分組，接受8程CIK治療或觀察。通過3年RFS和OS評(píng)價(jià)CIK輔助治療的價(jià)值。

近年來(lái)，靶向免疫治療在轉(zhuǎn)移性皮膚黑色素瘤取得突破性進(jìn)展，在非小細(xì)胞肺癌、淋巴瘤等常見腫瘤也顯示令人鼓舞的療效。Ⅰ期臨床研究已經(jīng)觀察到PD-1特異性抗體BMS-936558導(dǎo)致轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌完全緩解的個(gè)案，緩解持續(xù)時(shí)間已超過3年，進(jìn)一步臨床研究正在進(jìn)行中［11］。預(yù)計(jì)在不久的將來(lái)，結(jié)直腸癌的免疫治療將更上新臺(tái)階。

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