李雨霏，孫宏偉，崔 彥

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失重環(huán)境中創(chuàng)傷和應(yīng)激損傷與修復(fù)的研究進(jìn)展

李雨霏，孫宏偉，崔 彥

失重；創(chuàng)傷；修復(fù)

隨著載人航天事業(yè)的蓬勃發(fā)展，人類對(duì)空間環(huán)境的認(rèn)識(shí)不斷深化。太空環(huán)境十分復(fù)雜，載人航天工程面臨一系列挑戰(zhàn)。隨著越來越多的航天員相繼進(jìn)入太空，并在太空的駐留時(shí)間不斷延長(zhǎng)，艙外活動(dòng)日益頻繁，航天員發(fā)生意外創(chuàng)傷和應(yīng)激損傷的概率相應(yīng)增多[1-2]。盡管國(guó)外在這方面做了一系列研究，但詳細(xì)的報(bào)道并不多見。航天員在航天飛行環(huán)境中，包括在地面特殊條件下進(jìn)行模擬失重訓(xùn)練過程中一旦發(fā)生意外創(chuàng)傷及應(yīng)激損傷，其傷情特點(diǎn)、創(chuàng)面修復(fù)過程和急救處置均有其特殊性，由于環(huán)境極為特殊，傷情演變充滿未知，救治條件極度受限，防控不當(dāng)則嚴(yán)重威脅航天員健康和生命，并影響航天任務(wù)，相關(guān)研究亟待加強(qiáng)[2-4]。創(chuàng)傷包括應(yīng)激損傷后的修復(fù)程序，包括炎癥、增殖和組織重構(gòu)等程序，任何相關(guān)因素的改變(包括重力因素)都可能影響修復(fù)過程和最終結(jié)果。隨著分子生物學(xué)的迅猛發(fā)展，創(chuàng)傷與損傷的修復(fù)研究已從單純形態(tài)學(xué)變化發(fā)展到細(xì)胞、分子甚至基因水平[5]。本文綜合分析失重環(huán)境中常見的創(chuàng)傷和應(yīng)激損傷，探討皮膚和軟組織、骨骼肌肉、消化系統(tǒng)以及視覺、聽覺等系統(tǒng)常見類型損傷與修復(fù)的研究進(jìn)展，為航天飛行及失重訓(xùn)練過程中的創(chuàng)傷和應(yīng)激損傷的預(yù)防和治療提供理論依據(jù)。

1 失重環(huán)境對(duì)皮膚和軟組織損傷及愈合的影響

在航天飛行史上，有關(guān)航天員的創(chuàng)傷問題一直備受關(guān)注。失重使航天員在太空環(huán)境中作業(yè)變得相當(dāng)困難，失去著力點(diǎn)的軀體很容易與物體發(fā)生碰撞。據(jù)Kirkpatrick報(bào)道，長(zhǎng)期航天飛行過程中最常見的創(chuàng)傷為皮膚軟組織傷[3]。Davidson等[6]在航天飛行前將能夠釋放堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血小板衍生生長(zhǎng)因子(platelet-derived grouwth factor, PDGF)或安慰劑的海綿植入Fisher 344大鼠腹部皮下，分為地面組和航天組，對(duì)比海綿基質(zhì)內(nèi)結(jié)構(gòu)的改變，10 d飛行結(jié)束后取出海綿進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)航天組大鼠海綿內(nèi)PDGF釋放延遲，且愈合過程明顯受抑制，其內(nèi)膠原數(shù)量比地面組低62%。賈鐵利等[7]在大鼠背部皮膚造成直徑15 mm的斷層創(chuàng)面，頭低位尾懸吊模擬失重，第16天時(shí)模擬失重組創(chuàng)面愈合速度最慢，且膠原纖維和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子形成減少，提示模擬失重抑制創(chuàng)傷愈合。Radek等[8]采用同樣的尾懸吊模型，在尾吊14 d后進(jìn)行皮膚打孔，與自由活動(dòng)組比較結(jié)果顯示，尾吊組大鼠傷口延遲閉合2 d，兩組之間膠原含量沒有顯著差異。Monici等[9]研究發(fā)現(xiàn)，微重力條件下纖維連接蛋白和層粘連蛋白含量的升高導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)分子的產(chǎn)生和裝配發(fā)生改變。上述研究結(jié)果提示，失重環(huán)境下與創(chuàng)傷修復(fù)有關(guān)的細(xì)胞因子表達(dá)受到了抑制。

有關(guān)軟組織包括牙周組織在失重或模擬失重環(huán)境下的變化，亦有研究報(bào)道。師天鵬等[10]研究志愿者-6°頭低位臥床模擬失重時(shí)發(fā)現(xiàn)，人體游離齦、附著齦在第20、30天和恢復(fù)期第3天發(fā)生明顯的炎性反應(yīng)。Li等[11]發(fā)現(xiàn)在模擬失重環(huán)境下能促進(jìn)牙周韌帶干細(xì)胞增殖和分化，并上調(diào)礦化作用相關(guān)基因的表達(dá)。這些研究為失重環(huán)境中口腔牙齦創(chuàng)傷的防治提供了依據(jù)。

另有研究表明，失重環(huán)境影響表皮生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)，引起信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受損[12-13]，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor，TGF-β)生成減少，PDGF受體表達(dá)水平下降達(dá)62%[14]。從現(xiàn)有的文獻(xiàn)報(bào)道看，對(duì)航天飛行過程中最容易發(fā)生的皮膚軟組織創(chuàng)傷的基礎(chǔ)和應(yīng)用研究均比較局限，動(dòng)物創(chuàng)傷模型的研究報(bào)道較少，結(jié)果也有差異，人體研究更缺乏，均有待于進(jìn)一步系統(tǒng)地深入研究。

2 失重環(huán)境對(duì)骨骼和肌肉系統(tǒng)損傷及愈合的影響

有關(guān)失重造成骨代謝調(diào)節(jié)失衡、骨丟失及骨骼肌萎縮的問題，研究十分廣泛。有研究報(bào)道，太空中航天員骨膠原分解產(chǎn)物釋放的增加進(jìn)一步證實(shí)了骨質(zhì)的丟失[15]。有研究表明，在太空飛行環(huán)境下，大鼠成骨細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體和受體銜接蛋白表達(dá)均受到影響，呈不同程度的下降，說明成骨細(xì)胞功能紊亂是航天失重環(huán)境導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的重要原因之一[14]。另有研究發(fā)現(xiàn)，太空飛行時(shí)航天員的血漿去甲腎上腺素高于飛行前水平，從而進(jìn)一步增加了交感神經(jīng)系統(tǒng)的破骨作用[16]。交感神經(jīng)系統(tǒng)可以通過增強(qiáng)破骨細(xì)胞活動(dòng)并抑制成骨細(xì)胞活動(dòng)來促進(jìn)骨丟失[17]。正常骨重建過程依賴骨吸收和骨形成過程的動(dòng)態(tài)平衡，航天員在失重狀態(tài)下骨形成受到明顯抑制并且骨吸收增強(qiáng)[18]。骨骼中的堿性磷酸酶(alkaline phosphatase， ALP)與骨鈣化作用密切相關(guān)。Zayzafoon等[19]用旋轉(zhuǎn)式細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)模擬微重力環(huán)境，7 d后發(fā)現(xiàn)大鼠顱骨細(xì)胞ALP活性下降1/3，ALP和骨鈣蛋白基因表達(dá)亦降低。Basso等[20]進(jìn)行小鼠后肢懸吊模擬失重2周實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)臨近脛骨干骺端的成骨細(xì)胞數(shù)目和骨形成率分別下降35%和46%。司建國(guó)[21]研究表明，模擬失重狀態(tài)對(duì)后肢骨折大鼠骨折愈合過程有延遲作用，模擬失重狀態(tài)持續(xù)的時(shí)間越長(zhǎng)，對(duì)大鼠后肢骨折愈合影響越不利。譚雄進(jìn)[22]進(jìn)行4周模擬微重力對(duì)大鼠負(fù)重骨代謝及骨折愈合影響的實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)大鼠血清骨代謝指標(biāo)受抑制，負(fù)重骨生長(zhǎng)受抑制，力學(xué)性能下降，骨礦鹽明顯丟失，骨組織細(xì)胞功能活性下降，負(fù)重骨骨折愈合能力受到影響。

通過基礎(chǔ)研究和航天飛行實(shí)踐已明確，失重導(dǎo)致的骨骼和肌肉系統(tǒng)變化嚴(yán)重影響航天員的工作效率和活動(dòng)能力。在骨丟失和易發(fā)骨折及肌肉萎縮的基礎(chǔ)上，一旦航天員發(fā)生意外創(chuàng)傷及嚴(yán)重應(yīng)激損傷，骨骼和肌肉組織損傷的病理變化將更加復(fù)雜、特殊，愈合進(jìn)程更為困難、緩慢，造成的危害會(huì)更大、更嚴(yán)重，而這方面的研究報(bào)道十分有限，一系列病理生理變化及機(jī)制仍不明確且缺少有效干預(yù)措施[23-25]。

3 失重環(huán)境對(duì)消化系統(tǒng)損傷及愈合的影響

繼骨骼、肌肉、神經(jīng)、心血管系統(tǒng)等之后，消化系統(tǒng)成為研究失重對(duì)機(jī)體影響的又一熱點(diǎn)問題。由于消化系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能十分復(fù)雜，研究工作面臨諸多困難[26]。張?chǎng)┑萚27]研究模擬失重對(duì)乙酸誘導(dǎo)的大鼠實(shí)驗(yàn)性胃潰瘍愈合的影響，發(fā)現(xiàn)失重組和對(duì)照組比較潰瘍面積明顯增大，且分期明顯降低，說明失重可抑制胃潰瘍的愈合，明顯延緩潰瘍愈合。我們前期的研究發(fā)現(xiàn)，模擬失重可造成胃竇應(yīng)激性動(dòng)力障礙，這與胃竇肌層Cox-2表達(dá)異常和血清SS及VIP水平變化有關(guān)。相關(guān)研究還表明，在模擬失重早期大鼠胃黏膜屏障會(huì)受到源自局部和全身性的應(yīng)激因素?fù)p傷，導(dǎo)致胃黏膜組織超微結(jié)構(gòu)改變，其與過氧化應(yīng)激損傷有關(guān)[28-29]。一系列研究說明，失重環(huán)境可對(duì)胃腸黏膜屏障功能造成損傷。那么，失重環(huán)境下消化性及應(yīng)激性胃十二指腸潰瘍的創(chuàng)面愈合有何特點(diǎn)？如何防治？如果航天員在航天飛行中一旦發(fā)生消化道穿孔等急癥，穿孔自行愈合的可能性及特點(diǎn)是什么？如果將來能進(jìn)行太空手術(shù)，手術(shù)切口包括吻合口和縫合創(chuàng)面的愈合又有何特點(diǎn)？諸多問題亟待研究探尋。

失重可被視作是一種特殊的應(yīng)激原。當(dāng)機(jī)體處于失重應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，可產(chǎn)生一系列應(yīng)激反應(yīng)。這種應(yīng)激反應(yīng)是一種雙刃劍，一方面提升機(jī)體各層面的應(yīng)激能力，另一方面可產(chǎn)生不同程度的應(yīng)激損傷。研究證實(shí)，在失重環(huán)境中，肝臟受到瀑布式的直接和間接的失重應(yīng)激作用，正常生理功能受到影響。有學(xué)者研究報(bào)道，模擬失重可導(dǎo)致大鼠門靜脈內(nèi)毒素血癥，肝臟組織中NF-κB、Hsp70蛋白和Hsp70mRNA、p53表達(dá)發(fā)生明顯變化，肝細(xì)胞染色質(zhì)濃縮邊集，線粒體腫脹，嵴斷裂或消失，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張，胞質(zhì)內(nèi)脂滴，出現(xiàn)凋亡小體等現(xiàn)象。模擬失重環(huán)境中實(shí)驗(yàn)大鼠血糖值、血清胰島素和胰高血糖素水平發(fā)生波動(dòng)，血清淀粉酶和脂肪酶在模擬失重早期呈一過性升高，胰腺組織中Hsp70蛋白和mRNA表達(dá)發(fā)生變化[30-32]。

顯然，失重環(huán)境對(duì)消化系統(tǒng)各器官均可造成程度不同的損傷性效應(yīng)。從現(xiàn)有的研究資料分析，由于消化系統(tǒng)功能復(fù)雜，并具有強(qiáng)大的代償能力，失重所致消化系統(tǒng)損傷性效應(yīng)的危害性并不顯著。但從另一角度考慮，一旦在此基礎(chǔ)上發(fā)生創(chuàng)傷及感染等事件，則情況可能完全不同。因此，應(yīng)重視對(duì)消化系統(tǒng)失重?fù)p傷性效應(yīng)的基礎(chǔ)性研究，并對(duì)消化系統(tǒng)各器官的創(chuàng)傷及應(yīng)激損傷后的修復(fù)進(jìn)行深入探討。

4 失重環(huán)境對(duì)視覺系統(tǒng)損傷與修復(fù)的影響

早在20世紀(jì)80年代，美國(guó)科學(xué)家就提出了航天飛行任務(wù)中航天員可能會(huì)發(fā)生的醫(yī)學(xué)問題，其中包括眼外傷和眼內(nèi)異物。Mader等[33]通過觀察執(zhí)行長(zhǎng)期飛行任務(wù)的7位航天員并分析其他300名航天員的視力變化資料，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期航天飛行會(huì)導(dǎo)致航天員視乳頭水腫、曲線平化、脈絡(luò)膜皺褶及遠(yuǎn)視漂移變化。頭低位臥床試驗(yàn)形成的模擬失重狀態(tài)同樣引起血流動(dòng)力學(xué)和體液分布變化進(jìn)而改變眼部血供，并可導(dǎo)致視覺電生理變化[34]。航天員經(jīng)過長(zhǎng)期太空飛行后返回地球會(huì)出現(xiàn)動(dòng)態(tài)視力的改變[35]。許欣等[36]通過志愿者臥床試驗(yàn)研究模擬失重對(duì)人體眼壓、視野和近視力的影響，發(fā)現(xiàn)頭低位臥床模擬失重可引起眼壓和近視力下降，服用以黨參、生地等適當(dāng)加減組方的中藥可在一定程度上降低模擬失重對(duì)近視力的不良影響。趙軍等[37]進(jìn)行的志愿者頭低位臥床試驗(yàn)結(jié)果顯示，模擬失重狀態(tài)早期可引起明顯的視網(wǎng)膜功能異常，人體通過自身調(diào)節(jié)作用可部分代償。

相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)，角膜中的血小板源性生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子和堿性成纖維生長(zhǎng)因子對(duì)角膜上皮細(xì)胞有趨化作用[38-39]。失重能通過影響血小板源性生長(zhǎng)因子的表達(dá)進(jìn)而延遲角膜創(chuàng)傷的愈合進(jìn)程。TGF-β能夠促進(jìn)傷口愈合時(shí)成纖維細(xì)胞的增殖、遷移及其細(xì)胞外基質(zhì)成分的形成，是與角膜瘢痕關(guān)系最密切的生長(zhǎng)因子。角膜霧狀混濁的程度與角膜TGF-β1表達(dá)的強(qiáng)弱密切相關(guān)，抑制TGF-β1可在一定程度上減輕角膜表面瘢痕的形成[40]。既往研究資料表明，微重力可引起TGF-β生成減少[41]。另外，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的持續(xù)性受損亦可降低組織對(duì)TGF-β的反應(yīng)性[42]。Li等[43]研究發(fā)現(xiàn)大鼠后肢懸吊模擬失重能夠使小鼠角膜傷口閉合、再上皮化延遲12 h，上皮的遷移與細(xì)胞分裂被顯著抑制和延遲，同時(shí)觀察到埋入皮下的海綿中膠原沉積顯著降低。上述研究結(jié)果具有另外一種意義，即失重環(huán)境下可在一定程度上減輕角膜創(chuàng)傷修復(fù)而產(chǎn)生的瘢痕。目前認(rèn)為，由于失重環(huán)境中體液重新分布及顱內(nèi)壓/眶內(nèi)壓失調(diào)導(dǎo)致的視覺障礙顱內(nèi)壓綜合征是人類太空飛行過程中將要面對(duì)的一個(gè)重大問題，其機(jī)制及防控措施需要進(jìn)一步探討[44]。

5 失重環(huán)境對(duì)聽覺系統(tǒng)損傷與修復(fù)的影響

航天性聽力損失早已引起學(xué)術(shù)界的重視。觀察發(fā)現(xiàn)，航天員經(jīng)長(zhǎng)期太空飛行后可出現(xiàn)暫時(shí)或永久性的聽力損害。來自和平號(hào)空間站的相關(guān)資料顯示，航天性聽力損失主要發(fā)生在高頻區(qū)，采取防護(hù)性措施對(duì)其有一定效果[45]。Roller和Clark[46]對(duì)美國(guó)國(guó)家航天局提供的386名航天員的測(cè)聽數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行分析，比較起飛前和著陸3 d后的測(cè)聽結(jié)果，發(fā)現(xiàn)低頻段聽力損傷表現(xiàn)較為明顯，航天員返回地面時(shí)聽閾閾移能夠在3 d左右恢復(fù)到正?；蛘呓咏Ｋ?，屬于暫時(shí)性聽力下降，而如果在返回地面3 d后未恢復(fù)，則很可能已形成永久性聽力損傷。鄭素賢等[47]采用腦電和聽閾作為實(shí)驗(yàn)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)80 dB(A)白噪聲和頭低位30°模擬失重復(fù)合因素連續(xù)作用8晝夜對(duì)豚鼠腦電產(chǎn)生影響，對(duì)聽力的影響為協(xié)同作用。韓浩倫等[48]研究發(fā)現(xiàn)，模擬失重5 d即可導(dǎo)致豚鼠耳蝸聽覺功能和超微結(jié)構(gòu)的損傷，脫離失重3 d后聽功能可以恢復(fù)，但耳蝸超微結(jié)構(gòu)不能完全恢復(fù)正常。吳瑋等[49]研究模擬失重條件下飛船內(nèi)噪聲對(duì)豚鼠耳蝸形態(tài)與功能的影響，結(jié)果顯示，失重及失重+穩(wěn)態(tài)噪聲均可造成豚鼠耳蝸形態(tài)和功能損傷，后者造成的損傷更重；失重對(duì)耳蝸毛細(xì)胞損傷以內(nèi)毛細(xì)胞為重，損傷從底回至頂回逐漸加重；實(shí)驗(yàn)結(jié)束后3 d較實(shí)驗(yàn)后即刻的聽力功能有所恢復(fù)但內(nèi)毛細(xì)胞損傷加重。Reschke等[50]研究發(fā)現(xiàn)，男女航天員的聽閾存在明顯差異，女性有更好的耐受性。韓浩倫等[51]進(jìn)行豚鼠聽功能實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)使用雌激素治療可有效減少失重和噪聲復(fù)合作用暴露后即刻的聽力損失和內(nèi)耳細(xì)胞凋亡；預(yù)防性使用雌激素對(duì)暴露后即刻的聽力損傷無保護(hù)作用，但在恢復(fù)過程中可促進(jìn)其恢復(fù)，減少內(nèi)耳細(xì)胞凋亡。

顯然，造成航天性聽力損失的因素是多方面的，其變化過程和結(jié)果也存在很大差異。現(xiàn)已明確，失重環(huán)境下血流動(dòng)力學(xué)改變和體液重新分布對(duì)維護(hù)聽覺器官的正常生理結(jié)構(gòu)和功能有一定危害作用。當(dāng)人體處于失重環(huán)境時(shí)，體液和血管內(nèi)血液的流體靜壓梯度完全消失，體液頭向重新分布，出現(xiàn)頭頸部充血的體征和癥狀。失重環(huán)境還可引起血液系統(tǒng)發(fā)生一系列變化，包括航天貧血癥，影響血液攜氧能力和聽覺器官供氧。長(zhǎng)期失重狀態(tài)包括噪聲的聯(lián)合作用使得耳蝸內(nèi)環(huán)境紊亂，微循環(huán)功能障礙，導(dǎo)致內(nèi)耳的進(jìn)行性損害[52]。

一系列研究表明，宇航員在航天飛行過程中發(fā)生聽力損傷是一個(gè)不容忽視的問題，進(jìn)一步研究其發(fā)生原因和機(jī)制及防治手段，對(duì)航天事業(yè)的可持續(xù)性發(fā)展有著極其重要的現(xiàn)實(shí)意義。

6 創(chuàng)傷和應(yīng)激損傷后的感染問題

失重環(huán)境下機(jī)體各系統(tǒng)創(chuàng)傷和應(yīng)激損傷及愈合問題是當(dāng)前航天醫(yī)學(xué)研究面臨的一個(gè)重要課題。無論是體表組織，還是內(nèi)臟諸系統(tǒng)，創(chuàng)傷和應(yīng)激損傷的修復(fù)和恢復(fù)還面臨另一重要問題，就是如何防控病原微生物的感染。

宇宙飛船進(jìn)入太空時(shí)，宇航員和航天部件所攜帶的微生物也一同進(jìn)入太空。這些細(xì)小的微生物不僅種類繁多，而且往往會(huì)在航天飛行過程中發(fā)生突變。研究證實(shí)，一方面，航天員在航天飛行環(huán)境中免疫功能下降，極易罹患各種感染性疾??；另一方面，失重環(huán)境可引起部分細(xì)菌和真菌的生長(zhǎng)期縮短、對(duì)數(shù)期延長(zhǎng)、細(xì)菌菌量和次生代謝產(chǎn)物表達(dá)量以及毒力增加，抵抗外界的能力增強(qiáng)，抗生素敏感性下降[53-55]。

在我國(guó)航天工程即將步入空間站時(shí)代的形勢(shì)下，如何保障航天員在太空環(huán)境中長(zhǎng)期生活工作，如何解決好失重環(huán)境中創(chuàng)傷、應(yīng)激損傷、修復(fù)及后續(xù)感染等一系列問題亟待研究解決。

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全軍醫(yī)學(xué)科研“十二五”重點(diǎn)項(xiàng)目(BWS11J051)

100101 北京，北京大學(xué)解放軍306醫(yī)院教學(xué)醫(yī)院(李雨霏、崔彥)；100101 北京，解放軍306醫(yī)院普通外科(孫宏偉、崔彥)

崔彥，E-mail：dryancui@aliyun.com

R856

A

2095-140X(2015)06-0019-05

10.3969/j.issn.2095-140X.2015.06.005

2015-03-20 修回時(shí)間：2015-04-12)