鄧忠偉，姜福全，崔 彥

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失重環(huán)境中感染性疾病的防治研究進(jìn)展

鄧忠偉，姜福全，崔 彥

失重；感染；綜合預(yù)防；治療

太空環(huán)境十分復(fù)雜，載人航天工程面臨一系列挑戰(zhàn)，失重環(huán)境下病原微生物的感染就是其中一個重要方面。研究證實(shí)，失重可引起部分細(xì)菌生長期縮短、對數(shù)期延長、細(xì)菌菌量和次生代謝產(chǎn)物表達(dá)量以及毒力增加，抵抗外界的能力增強(qiáng)，抗生素敏感性下降[1-2]。同時，微重力可引起航天員免疫系統(tǒng)機(jī)能下降，導(dǎo)致航天員更易罹患各種感染性疾病[2-4]。因此，航天員在失重環(huán)境中的感染問題應(yīng)當(dāng)引起充分重視，而且相應(yīng)的防治措施須盡快完善。本文對航天員在失重環(huán)境中常見感染性疾病的研究進(jìn)展作一綜述。

1 失重環(huán)境導(dǎo)致感染性疾病風(fēng)險增加

1.1 失重環(huán)境中的感染事件 隨著航天飛行技術(shù)的發(fā)展，人類不可避免的把各種病原微生物帶入太空。早期研究顯示，在航天器中附著有大量的微生物?！昂推教枴避壍揽臻g站就曾檢測出包括熒光假單胞菌在內(nèi)的多種細(xì)菌。芽孢桿菌、變形桿菌及克雷伯桿菌等條件致病菌也伴隨人類的太空活動而進(jìn)入太空[5-7]。

自人類第一次踏足太空以來，航天員發(fā)生病毒或細(xì)菌感染的情況并不鮮見?！鞍⒉_”7號飛船曾發(fā)生呼吸道疾病的廣泛傳播。阿波羅13號宇宙飛船執(zhí)行任務(wù)過程中，曾有宇航員發(fā)生銅綠假單胞菌引起的泌尿系統(tǒng)感染。航天飛行中，宇航員還發(fā)生過結(jié)膜炎、急性呼吸道感染以及口腔和泌尿系統(tǒng)的感染[8-10]。潛伏病毒也可能威脅航天員的健康，引起病毒感染。據(jù)文獻(xiàn)報道，航天員在執(zhí)行航天飛行任務(wù)后血液循環(huán)中皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒和EB病毒的抗體滴度增加，并伴隨尿液中巨細(xì)胞病毒增多[11-12]。一系列研究表明，航天員在失重環(huán)境中面臨一定的感染風(fēng)險，如不及時加以防治，將威脅航天員的健康，影響航天任務(wù)的執(zhí)行。

1.2 失重環(huán)境導(dǎo)致感染風(fēng)險增加的相關(guān)因素 失重環(huán)境及極度溫差、粒子輻射等空間因素會引起機(jī)體免疫功能的改變。研究證實(shí)，小鼠在歷經(jīng)13 d的航天飛行后，其肝、脾和胸腺重量明顯下降，脾臟淋巴細(xì)胞、粒細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞數(shù)量也顯著降低[13]。Kaur等[14]研究發(fā)現(xiàn)25名航天員在執(zhí)行飛行任務(wù)后單核細(xì)胞噬菌能力明顯減弱，分析可能與細(xì)胞表面Fcγ-RI(CD64)和Fcγ-RII(CD32)減少有關(guān)。機(jī)體淋巴細(xì)胞的線粒體數(shù)量、結(jié)構(gòu)和細(xì)胞骨架在航天飛行后也會發(fā)生改變，引起細(xì)胞凋亡[15]。研究還證實(shí)，在短期航天飛行過程中，航天員腸道、上呼吸道及口腔的正常菌群因飲食和機(jī)會菌的交叉感染以及機(jī)體免疫功能受到抑制等因素而發(fā)生變化并增加感染危險[16]。

失重環(huán)境對微生物形態(tài)結(jié)構(gòu)、基因表達(dá)、生長速率、代謝活動以及毒力等生物學(xué)性狀均產(chǎn)生重要影響。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)回轉(zhuǎn)器模擬微重力處理的微生物形態(tài)和超微結(jié)構(gòu)改變，并非個別菌體發(fā)生突變，而是一個普遍現(xiàn)象。Crabbé等[17]通過模擬微重力和飛船搭載菌株研究發(fā)現(xiàn)，銅綠假單胞菌的藻酸鹽、彈性蛋白酶、鼠李糖脂產(chǎn)生增加，其中銅綠假單胞菌PAO1菌株有330種基因表達(dá)水平高于對照組1.5倍以上，涉及多種應(yīng)激反應(yīng)蛋白的合成、致病因子的表達(dá)、各種生理代謝的物質(zhì)合成等。病原微生物在微重力條件下，更易發(fā)生突變和毒力增強(qiáng)[1]。微重力環(huán)境可以導(dǎo)致大腸桿菌的延緩生長期變短、對數(shù)生長期延長、細(xì)菌總量增多[18]。在模擬微重力環(huán)境下，沙門菌的毒力明顯增加，其半數(shù)致死量與正常地面對照組比較明顯降低，并且腸致病性大腸桿菌的耐熱性腸毒素表達(dá)量明顯升高[19]。陳振鴻和劉長庭[20]發(fā)現(xiàn)神舟八號飛船搭載的屎腸球菌基因重組介導(dǎo)蛋白dprA發(fā)生突變，褪色沙雷菌LCT-SM166和屎腸球菌LCT-EF18出現(xiàn)與代謝相關(guān)的多種蛋白差異表達(dá)，而且還發(fā)現(xiàn)太空環(huán)境誘導(dǎo)α干擾素工程菌產(chǎn)量增加。

失重環(huán)境還可引起部分微生物產(chǎn)生耐藥性以及部分藥物療效下降。研究表明，部分微生物在微重力環(huán)境下不但有利于其生長和代謝，而且對微重力環(huán)境的適應(yīng)性強(qiáng)，生存能力提高，尤其對抗生素的抵抗力和耐藥性的增強(qiáng)，成為航天實(shí)踐和航天醫(yī)學(xué)面臨的重大挑戰(zhàn)性問題。據(jù)報道，“和平”號攜帶的4種微生物在微重力環(huán)境中生存4個月后，抗生素敏感性均發(fā)生了明顯變化，多數(shù)微生物表現(xiàn)為抵抗力增強(qiáng)[20]。太空飛行后的大腸桿菌對黏菌素和卡那霉素的最小抑菌濃度也明顯增高[16]。謝瓊等[21]進(jìn)行的微生物“神舟”飛船搭載實(shí)驗(yàn)顯示，微生物經(jīng)搭載后其耐藥性遺傳指標(biāo)基本穩(wěn)定，產(chǎn)超廣譜酶的大腸桿菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，對頭孢他啶、氧氟沙星、哌拉西林等35種抗生素的耐藥性沒有變化，蠟樣芽孢桿菌對頭孢唑林、頭孢曲松、頭孢噻肟、哌拉西林的耐藥性有所減弱，但對多數(shù)藥物的耐藥性不變。有研究發(fā)現(xiàn)，14 d三維細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)(RCCS)模擬微重力環(huán)境下莫西沙星對銅綠假單胞菌桿菌的抑菌環(huán)直徑和相同藥物濃度下活菌比例與模擬微重力時相呈負(fù)相關(guān)趨勢，即隨RCCS模擬微重力時相延長，銅綠假單胞菌對莫西沙星的敏感性進(jìn)一步增強(qiáng)；模擬微重力可增強(qiáng)白色念珠菌SC5314對氟康唑的敏感性，并且隨著模擬微重力培養(yǎng)時間的延長，SC5314菌株對氟康唑的敏感性表現(xiàn)出不斷增強(qiáng)的趨勢[22-23]。顯然，無論是由于微重力環(huán)境下微生物的抗生素敏感突變株形成，還是因?yàn)槲⑸飳ξ⒅亓Νh(huán)境產(chǎn)生適應(yīng)和耐受，微重力環(huán)境下微生物變化、變異以及抗生素敏感性變化呈現(xiàn)多樣性和復(fù)雜性，其特點(diǎn)及機(jī)制有待進(jìn)一步研究。上述種種因素?zé)o疑會增加感染性疾病的易感性和防治難度。

2 失重環(huán)境中感染性疾病的防治研究

2.1 失重環(huán)境中感染性疾病的預(yù)防 針對失重環(huán)境對機(jī)體及微生物的種種影響，一系列干預(yù)措施取得了良好的效果。有研究顯示，凍干雙歧桿菌、凍干雙歧桿菌發(fā)酵奶和干酪等能夠直接補(bǔ)充腸道內(nèi)正常生理性細(xì)菌，避免航天員發(fā)生腸道菌群紊亂。雙歧桿菌的死菌、代謝產(chǎn)物也具有微生態(tài)制劑的效果，其培養(yǎng)液中的黏附素物質(zhì)能夠促進(jìn)雙歧桿菌的黏附，培養(yǎng)液中還含有人體必需的營養(yǎng)物質(zhì)和有用酶。另外，雙歧桿菌菌體成分肽聚糖和脂磷壁酸具有很強(qiáng)的免疫復(fù)活效果，代謝產(chǎn)物中的有機(jī)酸及細(xì)菌素能夠保持微生態(tài)平衡，具有抑制或殺滅有害細(xì)菌的作用[24]。

隨著細(xì)菌耐藥機(jī)制及檢測技術(shù)研究的發(fā)展，計算機(jī)可以用來檢測最小抑菌濃度的變化，從而預(yù)測新耐藥菌株的產(chǎn)生。臨床上采用抗生素及耐藥菌耐藥模式的監(jiān)測來評估醫(yī)院耐藥菌情況，以控制臨床耐藥菌感染；同時，細(xì)菌危險評估技術(shù)可指導(dǎo)抗生素的合理使用。相關(guān)技術(shù)已應(yīng)用到航天藥學(xué)包括太空耐藥性研究領(lǐng)域[25]。有研究報道航天員在航天飛行過程中發(fā)生金黃色葡萄球菌的相互傳播，研究者采用高敏分子生物學(xué)技術(shù)在航天員鼻腔、喉嚨、直腸等部位取樣檢測，篩查對甲氧西林敏感和耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌，該檢測方法科學(xué)簡便有效[26-29]。

目前中醫(yī)藥已被廣泛應(yīng)用于我國載人航天實(shí)踐中，其指導(dǎo)思想崇尚治未病，預(yù)防為主，寓治于防，強(qiáng)身固本，方法上彰顯中醫(yī)藥的辨證施治、整體調(diào)節(jié)、個體化診療特色優(yōu)勢[30]。研究證明中藥在失重環(huán)境中對機(jī)體免疫功能具有調(diào)節(jié)作用。張林等[31]研究證明中藥太空燮理湯可以抑制由模擬失重和輻射引起的大鼠脾淋巴細(xì)胞增殖和功能下降以及巨噬細(xì)胞吞噬和分泌功能異常，可使失調(diào)的免疫功能趨于正常。研究者推測其對航天員飛行過程中機(jī)體免疫失調(diào)可能具有一定的調(diào)節(jié)作用。另有研究顯示，中藥參川熟合劑可以明顯提高尾吊后大鼠脾淋巴細(xì)胞增殖能力，并且有增加IL-2產(chǎn)生的作用，提示中藥參川熟合劑可用于改善機(jī)體失重后的細(xì)胞免疫功能[32]。中醫(yī)藥理論體系對航天醫(yī)學(xué)研究具有很強(qiáng)的適用性，在感染性疾病防治的諸多環(huán)節(jié)中有望發(fā)揮重要作用[30]。

納米復(fù)合材料被譽(yù)為21世紀(jì)的新材料，擁有優(yōu)良的綜合性能，已廣泛用于日常生活、生產(chǎn)以及航空航天各個領(lǐng)域[33]。研究顯示納米粒徑明顯小于細(xì)菌和病毒，可穿透菌壁與呼吸基酶結(jié)合，有效殺滅病原菌[34-35]。研發(fā)和應(yīng)用新型抗菌材料對預(yù)防失重環(huán)境中感染性疾病具有重要意義。

為了控制空間環(huán)境中的病原微生物，國際空間站制定了一系列相應(yīng)的定期清除制度，包括通過站務(wù)整理來控制表面微生物，每周用抑菌或消毒抹布擦拭經(jīng)常接觸的物體表面，防止細(xì)菌或霉菌生長聚集；出現(xiàn)呼吸道感染癥狀或體征的宇航員佩戴外科口罩以避免宇航員之間相互傳播[36]；飲用水出水口進(jìn)行腳踏板操作以最大程度降低接觸污物及病原體傳播的風(fēng)險[37]。便攜式低功率紫外線裝置的研制應(yīng)用，能有效減少環(huán)境表面的微生物污染[38]。另有研究表明，規(guī)律的運(yùn)動能增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，減輕宇航員航天飛行過程中的免疫抑制[39]。一系列研究成果和干預(yù)措施為失重環(huán)境中感染問題的解決提供了有效途徑和理論依據(jù)，但仍有諸多問題尚需深入研究和進(jìn)一步完善。

2.2 失重環(huán)境中感染性疾病的治療 失重環(huán)境中一旦發(fā)生感染，將會對航天員的健康和航天飛行任務(wù)帶來嚴(yán)重影響甚至災(zāi)難性后果。針對失重引起的一系列變化，細(xì)菌感染的非抗生素治療是可供選擇的手段之一。光敏因子治療局部感染有一定作用。四吡咯染料如卟啉、菌綠素和酞菁等可在異常細(xì)胞和細(xì)菌中積聚，并被選擇性地滯留。在有氧條件下，它們被可見光激活，通過單線態(tài)氧介導(dǎo)過氧化損害，從而達(dá)到治療目的。單線態(tài)氧具有非常短暫的細(xì)胞毒性，并且僅為局部損傷。病原菌的大分子結(jié)構(gòu)，經(jīng)此過程即失去功能。該方法能有效消除皮膚和口腔等淺表感染區(qū)的細(xì)菌，控制感染的同時并不造成明顯不良反應(yīng)。除光動力療法外，藍(lán)光(400～470 nm)、近紅外光等技術(shù)對皮膚、口腔、鼻腔、指(趾)等部位的感染均有良好效果。這類治療手段還能對付耐藥菌，不失為處理太空感染的一種簡捷有效的措施[25,40]。

面對日益嚴(yán)重的病原菌耐藥現(xiàn)象，學(xué)者們研究利用噬菌體這一細(xì)菌的天敵來抵御致病菌感染?，F(xiàn)已明確，噬菌體可以在細(xì)菌宿主中繁殖并使其裂解，噬菌體療法能夠治療的病原菌比較廣泛，包括鏈球菌、埃希桿菌、克雷伯菌、葡萄球菌、銅綠假單胞菌、變形桿菌、志賀菌及沙門菌等。噬菌體具有特異、無毒、容易提取、作用自限、增強(qiáng)免疫功能和長于對付耐藥細(xì)菌等特點(diǎn)，被譽(yù)為“活抗生素”，有望用于航天領(lǐng)域，但其生物安全性尚待進(jìn)一步研究評估[25,41]。

抗微生物多肽是一類小分子多肽，具有起效快、作用明確、不易引起耐受、抗微生物譜廣等優(yōu)越性，已成為抗微生物治療的重要研究領(lǐng)域。研究證實(shí)，在感染導(dǎo)致的肺損傷過程中，干細(xì)胞不僅調(diào)控炎性因子的釋放，還可釋放抗微生物多肽LL-37和脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2等，直接清除細(xì)菌，減少肺內(nèi)感染過程中病原菌的數(shù)量。研究發(fā)現(xiàn)，抗微生物多肽-防御素對革蘭陽性和陰性菌、厭氧菌、霉菌、分枝桿菌、螺旋體以及包膜病毒如皰疹病毒、流感病毒等，均有很強(qiáng)的殺傷作用[42-44]。

中和細(xì)菌毒素或者抑制細(xì)菌毒素的釋放亦為可供選擇的非抗生素治療手段。有證據(jù)顯示，銅綠假單胞菌陽性的重癥監(jiān)護(hù)室患者應(yīng)用PcrV抗體后，銅綠假單胞菌肺炎的發(fā)生率明顯降低，這表明細(xì)菌毒素抗體可抑制毒素釋放，減輕細(xì)菌感染引起的組織器官損害[45]。中醫(yī)中藥在抗毒素方面具有獨(dú)特的功效。研究表明，靜脈注射血必凈可縮短抗生素使用時間和機(jī)械通氣時間，降低重癥肺炎患者的病死率[46]?？刮⑸锒嚯暮椭泻图?xì)菌毒素等措施對失重環(huán)境中感染的處理具有一定的參考價值。

航天飛行過程中，一旦發(fā)生感染性疾病，抗生素的保障和應(yīng)用是必需的。然而，太空艙“藥房”中藥品品規(guī)的受限以及如何有效應(yīng)對耐藥菌，是相關(guān)研究的一個焦點(diǎn)問題。除此之外，太空外科的訓(xùn)練和實(shí)施同樣重要，以應(yīng)對外科性感染而需要手術(shù)治療的極特殊情況[25,47]。盡管截至目前在航天飛行過程中尚未發(fā)生這種情況，但此類事件的預(yù)研和保障亟須完善和加強(qiáng)。

3 結(jié)語

航天事業(yè)的發(fā)展為人類帶來了諸多益處，也成為各國競爭的焦點(diǎn)。航天員疾病的防治研究關(guān)乎航天事業(yè)的發(fā)展，雖然有關(guān)失重條件下感染性疾病防治的研究已經(jīng)取得了一定的發(fā)展，但是還有許多問題有待解決，需要科研工作者更加努力的探索。

隨著人類探索空間向縱深發(fā)展，航天失重環(huán)境中感染性疾病的防控研究顯得日益重要而緊迫。目前國內(nèi)外在該領(lǐng)域的研究尚處于起步階段。已有學(xué)者明確指出，應(yīng)以病原菌在模擬及真實(shí)空間環(huán)境下變異的分子生物學(xué)特性為主線，深入研究空間環(huán)境中感染性疾病的發(fā)病特點(diǎn)和規(guī)律，并探索其防治策略，為保障人類和航天員健康及航天設(shè)備安全運(yùn)行奠定基礎(chǔ)[48]。

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全軍醫(yī)學(xué)科研“十二五”重點(diǎn)項(xiàng)目(BWS11J051)

100101 北京，北京大學(xué)解放軍306醫(yī)院教學(xué)醫(yī)院(鄧忠偉、崔彥)；100101 北京，解放軍306醫(yī)院普通外科(姜福全、崔彥)

崔彥，E-mail：dryancui@aliyun.com

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2095-140X(2015)06-0014-05

10.3969/j.issn.2095-140X.2015.06.004

2015-02-07 修回時間：2015-03-02)