金 嵩，臧 琳，劉玉翠，楊 陽，朱天信，韓玉坤 綜述，齊 玲 審校 (吉林醫(yī)藥學(xué)院:.0 級臨床醫(yī)學(xué)院，.03 級護(hù)理學(xué)院，3.病理教研室，吉林 吉林 303)

腫瘤是以細(xì)胞異常增殖為特點(diǎn)的一大類疾病，常在機(jī)體局部形成腫塊。根據(jù)腫瘤的生長速度及其侵襲力強(qiáng)弱，可分為良性與惡性腫瘤兩類。惡性腫瘤對人類的危害，不僅是威脅患者的生命，還在于它給患者帶來的軀體痛苦、精神壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)近年統(tǒng)計資料顯示，我國城市居民疾病死因第一位的是惡性腫瘤。腫瘤已成為當(dāng)今社會威脅人類生命健康的重要因素，是現(xiàn)今醫(yī)學(xué)急需解決的一大難題。

1 黃連素調(diào)節(jié)Cyclin D1 抑制腫瘤生長

Cyclin D1 是一種在哺乳動物細(xì)胞中分離出來的周期素，同細(xì)胞周期依賴性激酶(CDKs)和周期素依賴性激酶抑制因子(CKIs)一起對細(xì)胞周期起到調(diào)控作用。作為細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子之一，其過度表達(dá)是多種人類原發(fā)性腫瘤的特征，對腫瘤的診斷和預(yù)后判斷具有重要意義。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，黃連素可以明顯抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖［1］，深入研究發(fā)現(xiàn)，這可能是通過上調(diào)抑癌因子p21WAF1/CIP1，以及下調(diào)重要的G1 期周期蛋白Cyclin D1 表達(dá)，使得腫瘤細(xì)胞周期出現(xiàn)阻滯，G0/G1期細(xì)胞的比例明顯減少，使細(xì)胞不能進(jìn)入S 期。也有研究表明，不同濃度的黃連素對腫瘤細(xì)胞的生長均有抑制作用，并且這種抑制作用具有濃度依賴性。另外，小檗堿也可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。

2 黃連素通過bFGF 抑制腫瘤血管生成

纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)是腫瘤細(xì)胞生成過程中重要的刺激因子之一，與內(nèi)皮細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，引發(fā)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，促進(jìn)活化內(nèi)皮細(xì)胞增殖。研究表明，黃連素能明顯抑制bFGF 活化腦靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，并使腦靜脈內(nèi)皮細(xì)胞周期阻滯在G0-G1期，細(xì)胞不能進(jìn)入S 期合成DNA，從而抑制活化腦靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，抑制腫瘤新生血管的形成［2］。

3 黃連素促進(jìn)ROS 生成發(fā)揮腫瘤殺傷作用

需氧細(xì)胞在代謝過程中產(chǎn)生一系列活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)，包括:O2－·、H2O2及HO2·、·OH 等。研究表明，ROS 不僅可通過氧化應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡甚至導(dǎo)致其死亡，還可以雙向調(diào)控某些腫瘤細(xì)胞的凋亡和增殖。ROS 是線粒體呼吸鏈中電子轉(zhuǎn)運(yùn)的副產(chǎn)物，細(xì)胞色素氧化酶還原一分子的O2即有4 個電子逸出，游離的電子將伴隨著呼吸鏈的全部過程并可還原分子氧形成ROS［3-4］。生理水平的ROS 是細(xì)胞正?；顒铀匦璧?，它參與包括細(xì)胞增殖、糖轉(zhuǎn)運(yùn)以及脂質(zhì)合成等的調(diào)節(jié)。

但細(xì)胞內(nèi)ROS 生成超過一定的閾值時可直接損傷細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。ROS 誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的主要機(jī)制包括:攻擊蛋白、多糖、脂質(zhì)雙分子層以及DNA，導(dǎo)致DNA 鏈斷裂、變形、交聯(lián)，影響腫瘤細(xì)胞正常生理功能的發(fā)揮，最終導(dǎo)致細(xì)胞的變性壞死或啟動一系列信號分子機(jī)制誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［5］。Barreto 等［6］報道稱，黃連素中由于帶有的季氨氮基團(tuán)，有利于黃連素穿透生物膜，使藥物在細(xì)胞器，特別是在線粒體內(nèi)聚積。同時，細(xì)胞內(nèi)高濃度的黃連素可以通過抑制NADH 氧化酶和琥珀酸脫氫酶活性，使線粒體呼吸鏈?zhǔn)茏?，?dǎo)致細(xì)胞利用氧障礙，因此，大量的·OH、超氧陰離子等會持續(xù)不斷的在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生和積聚，從而發(fā)揮對腫瘤細(xì)胞的直接損傷作用。

4 黃連素下調(diào)COX-2 抑制腫瘤生長

環(huán)氧化酶(Cycloxygenase，COX)是花生四烯酸代謝過程中前列腺素合成的限速酶。目前研究發(fā)現(xiàn)，COX 有三種亞型，即COX-1、COX-2 和COX-3。生理狀態(tài)下，絕大部分組織細(xì)胞不表達(dá)COX-2，而在炎癥、腫瘤等病理狀態(tài)下受炎性刺激物、損傷、有絲分裂原和致癌物質(zhì)等促炎介質(zhì)誘導(dǎo)后，呈表達(dá)增高趨勢，進(jìn)而參與多種病理生理過程。COX-2 的大量表達(dá)，在診斷腫瘤發(fā)生中起重要作用。有人發(fā)現(xiàn)，使用高濃度黃連素時，藥物可以以一種濃度和時間依賴的模式有效抑制腫瘤細(xì)胞COX-2 的轉(zhuǎn)錄活性;進(jìn)一步研究可證實(shí)，高濃度黃連素對腫瘤細(xì)胞的COX-2 mRNA 和蛋白水平均表現(xiàn)為抑制作用［7］。

5 黃連素調(diào)控MMPs 抑制腫瘤生長

基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)是一種依賴于鋅離子和鈣離子的蛋白水解酶，其主要由巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生，主要的生理作用是降解和重塑細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)。ECM 是宿主細(xì)胞賴以生存的重要微環(huán)境。研究表明，當(dāng)宿主細(xì)胞發(fā)生惡變時，惡性腫瘤可以釋放MMPs-2 來降解ECM 中的有效成分，以掃除細(xì)胞之間的保護(hù)屏障，從而促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移，同時也為其提供了足夠的生長空間［8］。

Kim S 通過培養(yǎng)擬胚體和多細(xì)胞DU-145 前列腺腫瘤細(xì)胞時發(fā)現(xiàn)，黃連素能夠顯著抑制MMPs 包括MMP-1、MMP-2 和MMP-9 蛋白表達(dá)以及血管生成，同時該作用在SNU-5、HL-60 和WEHI-3 細(xì)胞中也得到體現(xiàn)［9-10］。

6 展 望

腫瘤對人類的危害，不僅是威脅患者的生命，還在于它給患者帶來的軀體痛苦、精神壓力，以及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。惡性腫瘤居我國城市居民疾病死因的第一位，腫瘤的治療是醫(yī)學(xué)上急需解決的一大問題，黃連素在腫瘤的治療前景上有很大的希望，其若能成為腫瘤的有效治療藥物，將極大的改善患者的痛苦，挽救患者的生命，因其低廉的價格也將被廣大患者接受，成為腫瘤患者的救命良藥。

［1］ 吳麗，夏靖，李雪爽，等.黃連素對神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期的影響［J］.中藥材，2013，36(1):96-99.

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