黃秉文,方詠紅,盧穎瑜,謝文卿
(佛山市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科,廣東 佛山 528000)
佛山地區(qū)初診2型糖尿病患者中LADA的患病率調(diào)查
黃秉文,方詠紅,盧穎瑜,謝文卿
(佛山市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科,廣東 佛山 528000)
目的 調(diào)查佛山地區(qū)臨床初診2型糖尿病患者中成人隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)的患病率及其與2型糖尿病臨床特點(diǎn)的差別。方法對526例臨床初診為2型糖尿病患者用化學(xué)發(fā)光法測定谷氨酸脫羧酶抗體(GAD-Ab)、酪氨酸磷酸酶蛋白抗體(ICA-Ab)及胰島素自身抗體(IAA-Ab),計(jì)算LADA的患病率并分析其臨床特點(diǎn)。結(jié)果(1)臨床初診2型糖尿病患者中LADA患者檢出率為5.9%(31/526),其中GAD-Ab、ICA-Ab及IAA-Ab的陽性檢出率為5.2%、2.3%及0.9%。(2)病程1年內(nèi)的初診2型糖尿病患者其LADA檢出率為11.3%,高于病程1年以上患者的4.6%(P<0.05)。(3)LADA檢出率與患者的臨床特征有關(guān),無家族發(fā)病史、低體重、低C-肽水平及發(fā)病年齡小者有較高LADA發(fā)生風(fēng)險。(4)43.6%的LADA患者伴有兩種以上代謝異常,其患病率由高到低依次為:血脂異常、高血壓、肥胖。在LADA患者中有16.1%的代謝綜合征(MS)患病率。結(jié)論(1)臨床初診為2型糖尿病患者中有5.9%為LADA,應(yīng)及早進(jìn)行糖尿病抗體檢測及臨床干預(yù)。(2)超過2/5的LADA患者有多種代謝異常,提示LADA患者應(yīng)進(jìn)行代謝方面檢查以進(jìn)行早期干預(yù)。
成人隱匿性自身免疫性糖尿?。还劝彼崦擊让缚贵w;酪氨酸磷酸酶蛋白抗體;胰島素自身抗體;患病率
成人隱匿性自身免疫性糖尿病(Latent autoimmune diabetes in adults,LADA)屬于免疫介導(dǎo)性1型糖尿病的亞型[1]。LADA的早期臨床表現(xiàn)貌似2型糖尿病,而存在胰島B細(xì)胞的緩慢性自身免疫損傷為特征。LADA的胰島衰退速度為2型糖尿病的3倍,早期從初診2型糖尿病患者中診斷及干預(yù)LADA,對保護(hù)殘留的胰島B細(xì)胞、減少糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生率具有現(xiàn)實(shí)意義。由于現(xiàn)今對LADA的研究中,研究人群、入選標(biāo)準(zhǔn)、檢測手段等存在不同,國內(nèi)不同地區(qū)對LADA患病率的報道有較大差異[2]。因此,本研究對佛山地區(qū)臨床初診為2型糖尿病患者用化學(xué)發(fā)光法測定谷氨酸脫羧酶抗體(GAD-Ab)、酪氨酸磷酸酶蛋白抗體(ICA-Ab)及胰島素自身抗體(IAA-Ab),計(jì)算LADA的患病率并分析其臨床特點(diǎn),為臨床治療提供參考數(shù)據(jù)。
1.1 一般資料 選取2013年1月至2014年6月在佛山市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科門診及住院的臨床初診為2型糖尿病患者526例,男性205例,女性321例,年齡22~82歲,平均(59±10)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)[3]:(1)符合1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)糖尿病患者年齡≥18歲;(3)任一胰島自身抗體(GAD-Ab、ICA-Ab、IAA-Ab)陽性;(4)診斷糖尿病后至少半年不依賴胰島素治療。若同時符合上述3項(xiàng),排除妊娠糖尿病和其他特殊類型糖尿病后,可診斷為LADA。根據(jù)抗體檢測結(jié)果分為3組,即GAD-Ab、ICA-Ab、IAA-Ab均陰性者納入2型糖尿病組;GAD-Ab陽性,不論ICA-Ab、IAA-Ab情況如何者納入LADA-1組;GAD-Ab陰性,而ICA-Ab、IAA-Ab任一或兩者陽性者納入LADA-2組。本研究得到了佛山市第二人民醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。
1.2 高血壓、肥胖及代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn) 高血壓定義為收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg。肥胖定義采用2003年《中國成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南(試用)》為標(biāo)準(zhǔn),以身高體重指數(shù)(BMI)≥28 kg/m2為肥胖。血脂異常標(biāo)準(zhǔn)采用2007年《中國成人血脂異常防治指南》標(biāo)準(zhǔn),即膽固醇(TC)≥6.22 mmol/L為升高,低密度脂蛋白(LDL-C)≥4.14 mmol/L為升高,高密度脂蛋白(HDL-C)<1.04 mmol/L為降低,甘油三酯(TG)≥2.56 mmol/L為升高。代謝綜合征(MS)的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2004年中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會建議,即具備以下3項(xiàng)或更多者:(1)身高體重指數(shù)(BMI)≥25 kg/m2;(2)血TG≥1.7 mmol/L或血HDL-C男<0.9 mmol/L、女<1.0 mmol/L;(3)血壓≥140 mmHg及(或)已確診為高血壓病治療者;(4)空腹血糖≥6.1 mmol/L及(或)餐后2 h血糖≥7.8 mmol/L及(或)確診為糖尿病病治療者。
1.3 方法
1.3.1 調(diào)查內(nèi)容 使用統(tǒng)一設(shè)計(jì)的表格病歷進(jìn)行病史詢問及體格檢查。內(nèi)容包括糖尿病起病癥狀、病程、用藥情況、血糖控制情況、既往史、家族史、測量身高、體重、血壓、腰圍、臀圍等。
1.3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查內(nèi)容 空腹及75 g葡萄糖負(fù)荷后2 h靜脈血糖、血脂、糖化血紅蛋白(HbA1c)、C肽、定性檢測GAD-Ab、ICA-Ab、IAA-Ab。血糖采用葡萄糖氧化酶法測定,血脂采用自動生化儀化學(xué)酶法測定,HbA1c采用陽離子交換色譜法(Xaient血紅蛋白檢測儀,Bia-Sun公司),C肽采用放射免疫法測定(Incsonic公司試劑盒),GAD-Ab、ICA-Ab、IAA-Ab采用酶聯(lián)免疫吸附法(德國Dentinist公司試劑盒)測定。以上檢測均參照試劑盒操作方法進(jìn)行。GAD-Ab的批內(nèi)、批間變異系數(shù)分別為4.9%~7.3%、3.1%~5.9%,ICA-Ab的批內(nèi)、批間變異系數(shù)分別為4.7%~7.6%、5.6%~7.4%,IAA-Ab的批內(nèi)、批間變異系數(shù)分別為4.9%~8.1%、4.2%~7.0%。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)量資料呈正態(tài)分布者以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,非正態(tài)分布者以M(QR)表示。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)、構(gòu)成比表示。非正態(tài)分布資料采用非參數(shù)檢驗(yàn),分類變量比較采用χ2檢驗(yàn),正態(tài)分布資料多組間變量采用方差分析。多因素分析采用Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 初診2型糖尿病患者中的LADA檢出率 526例臨床初診2型糖尿病患者中檢出LADA者31例(5.9%),男性12例,女性19例,發(fā)病年齡18~69歲,平均(36±12)歲,BMI為16.1~32.0 kg/m2,平均(22.3±3.8)kg/m2。LADA-1組23例,占74.2%,LADA-2組8例,占25.8%。GAD-Ab陽性者有21.7% (5/23)合并ICA-Ab和/或IAA-Ab陽性,而ICA-Ab和/或IAA-Ab陽性者有50.0%(4/8)合并有GAD-Ab陽性。
2.2 LADA的檢出率與性別、糖尿病起病年齡、病程及超重或肥胖的關(guān)系 31例LADA患者中男女之間的LADA檢出率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(6.1%vs 5.7%,P=0.15)。將研究人群按發(fā)病年齡分為6個年齡段亞組分析,LADA檢出率在18~29歲年齡段最高,之后隨年齡增加而發(fā)病率下降(P<0.05)。病程1年內(nèi)初診的2型糖尿病患者其LADA的檢出率為9.7%,高于病程長于1年患者的4.3%(P<0.01)。在診斷為超重或肥胖的初診2型糖尿病患者中,有3.2%為LADA患者,而非超重或肥胖癥的初診2型糖尿病患者中,有7.1%為LADA患者,兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見表1。
表1 LADA的檢出率與性別、糖尿病起病年齡、病程及超重或肥胖的關(guān)系[例(%),n=526]
2.3 LADA與2型糖尿病患者臨床特點(diǎn) LADA發(fā)病年齡早于2型糖尿病患者[(36±12)歲vs(60±11)歲,P<0.05],LADA糖尿病家族史的比例低于2型糖尿病患者(7.0%vs 18.2%,P<0.05)。LADA患者的BMI、收縮期血壓、TCH、LDL-C、C肽水平均低于2型糖尿病組(P<0.05)。LADA組MS發(fā)生率高于2型糖尿病組(16.1%vs 7.1%,P<0.05)。LADA組甲狀腺功能異常高于2型糖尿病組(12.9%vs 3.6%,P<0.01),見表2和表3。
表2 LADA和2型糖尿病臨床特點(diǎn)的比較(±s)
表2 LADA和2型糖尿病臨床特點(diǎn)的比較(±s)
診斷年齡(歲)身高(cm)體重(kg) BMI(kg/m2)腰圍(cm)臀圍(cm)腰臀比收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg) TG(mmol/L) TCH(mmol/L) LDL(mmol/L) HbA1C(%)空腹C肽(μg/L) 60±11 160.3±8.3 67.8±11.0 24.9±3.6 87.1±8.9 95.6±7.5 0.91±0.07 126.7±16.8 79.6±10.6 1.76±1.22 5.23±1.36 2.88±1.01 9.68±2.66 2.04±1.21 36±12 165.3±7.9 68.0±11.7 22.3±3.8 84.2±9.6 94.1±8.2 0.90±0.07 123.0±16.9 78.6±10.0 1.60±1.09 5.09±1.20 2.80±0.99 10.01±2.45 0.76±0.36 6.202 7.854 5.965 3.212 6.366 5.325 5.329 4.325 12.597 9.650 3.965 3.480 8.256 2.986 0.032 0.103 0.034<0.001 0.071 0.065 0.096 0.004 0.561 0.329 0.012<0.001 0.141<0.001
表3 LADA和2型糖尿病臨床特點(diǎn)比較[例(%)]
2.4 多因素回歸分析 以診斷LADA為因變量,以性別、發(fā)病年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、TG、TC、LDL、空腹C肽、餐后2 h C肽、糖化血紅蛋白、糖尿病家庭史為自變量,進(jìn)行逐步Logistic回歸分析,最后顯示BMI、C肽、發(fā)病年齡4者的OR均小于1,與LADA發(fā)生負(fù)相關(guān),可看成保護(hù)因素(P<0.05),見表4。
表4 LADA多因素Logistic回歸分析
LADA是從貌似2型糖尿病患者中篩查出的1型糖尿病,屬于免疫介導(dǎo)性1型糖尿病的一個亞型,由于LADA患者存在胰島B細(xì)胞緩慢的自身免疫性損害,因此早期正確的分型診斷的治療具有重要的臨床意義[1]。由于研究人群、入選對象及檢測方法等的不同,LADA患病率文獻(xiàn)報道方面差異較大[2],臨床初診為2型糖尿病患者中LADA的檢出率在不同國家中報道不一,在北歐和北美,LADA在新診斷的2型糖尿病患者中5%~10%,奧地利LADA占糖尿病患者的9.7%,英國糖尿病前瞻性研究對35~54歲3 672例典型新診斷2型糖尿病患者GAD-Ab陽性率為7.0%,荷蘭224例2型糖尿病的GAD-Ab陽性率為11.6%,意大利220例50歲以上2型糖尿病的GAD-Ab陽性率為31.8%,德國2型糖尿病患者的GAD-Ab陽性率為38.3%[3]。而日本學(xué)者對2型糖尿病的研究發(fā)現(xiàn)GAD-Ab陽性比例僅為2.0%[4];國內(nèi)對LADA的研究始于1993年,故流行病學(xué)資料較少,Zhou等[5]研究發(fā)現(xiàn)195例35歲以上起病,半年以上的非酮癥2型糖尿病患者GAD-Ab陽性率為14.8%,2013年我國多中心進(jìn)行的LADA China研究,調(diào)查了5 128例15歲以上初診2型糖尿病患者,發(fā)現(xiàn)其中LADA的患病率為6.2%,在不同性別及民族亞組中,LADA患病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究統(tǒng)計(jì)526例臨床初診為2型糖尿病患者中LADA的檢出率為5.9%,與LADA China研究相似。根據(jù)以上研究推算,佛山地區(qū)LADA患病率高于經(jīng)典的1型糖尿病,與世界各地比較,LADA在佛山地區(qū)的患病率較高??紤]到LADA的檢出率與糖尿病病程有關(guān),其中病程1年內(nèi)的患者檢出率為9.7%,因此應(yīng)重視對初診2型糖尿病患者進(jìn)行糖尿病相關(guān)抗體的篩查,爭取能夠做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療,降低LADA患者徹底喪失胰島功能的潛在危險。
目前與LADA發(fā)生有關(guān)的環(huán)境及遺傳危險因素的研究尚在起步階段,目前可供參考的資料較少,國外研究顯示,遺傳性HLA基因、病毒感染史、糖尿病家庭史、超重肥胖、高齡、缺乏體育鍛煉是LADA的高危因素[6],由于LADA的早期臨床表現(xiàn)與2型糖尿病相似,非常容易被誤診為2型糖尿病,并且2型糖尿病又占糖尿病總數(shù)的絕大部分,有關(guān)2型糖尿病危險因素的研究較多且證據(jù)較為充分,在目前LADA危險因素研究尚少的情況下,本研究在初步探尋LADA危險因素時參考了2型糖尿病的相關(guān)危險因素[7]。本研究發(fā)現(xiàn),LADA患者檢出率與發(fā)病年齡、BMI、胰島B細(xì)胞功能、糖尿病家族史等相關(guān),并差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示對較低發(fā)病年齡、低BMI指數(shù)、較差胰島素分泌功能、無糖尿病家族史的初診2型糖尿病患者有較高的患LADA風(fēng)險,提示這部分患者應(yīng)進(jìn)行糖尿病自身抗體檢查,可提高LADA的診斷效率。由于LADA屬于1型糖尿病的亞型,胰島B細(xì)胞自身免疫損害發(fā)生較早,如較低的發(fā)病年齡可提示胰島B細(xì)胞受損程度越重,LADA的易感性增加[8]。肥胖認(rèn)為是2型糖尿病的危險因素,因肥胖能導(dǎo)致胰島素抵抗,致胰島B細(xì)胞超負(fù)荷分泌胰島素,增強(qiáng)肝臟低密度脂蛋白、甘油三酯生成,促進(jìn)2型糖尿病發(fā)生,而LADA者發(fā)病機(jī)制以胰島B細(xì)胞自身免疫受損為主,胰島素抵抗程度不重,而以胰島功能受損為突出表現(xiàn),故LADA較2型糖尿病患者的BMI水平較低及胰島功能較差[9]。既往研究顯示,糖尿病為多基因遺傳因素及環(huán)境因素引起的復(fù)雜病,1型糖尿病所受環(huán)境因素影響較2型糖尿病為大,故遺傳傾向較2型糖尿病為弱,在本研究中亦發(fā)現(xiàn),LADA較2型糖尿病無明顯的家族遺傳傾向[10]。
LADA目前無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn),本研究采用2012年中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會關(guān)于LADA的診療共識建議[1]:≥18歲起病、胰島自身抗體陽性、診斷糖尿病后至少半年不依賴胰島素治療,若同時具備上述3項(xiàng),排除妊娠糖尿病等特殊類型糖尿病后,可診斷為LADA。目前LADA的篩查主要采用GAD-Ab,因GAD-Ab出現(xiàn)早且持續(xù)時間長,臨床預(yù)測價值已證實(shí),加之檢測業(yè)已標(biāo)準(zhǔn)化,是現(xiàn)今公認(rèn)的診斷LADA最敏感的免疫指標(biāo)[11]。IAA目前認(rèn)為對于胰島B細(xì)胞損害的標(biāo)志作用強(qiáng)于GAD-Ab,但持續(xù)時間較短,陽性率偏低,其余ICA、新近發(fā)現(xiàn)的ZnT8A等陽性對LADA的診斷也有參考價值[12]。亞組分析中,本研究對GAD-Ab陽性與GAD-Ab陰性的LADA患者進(jìn)行臨床特點(diǎn)比較,未發(fā)現(xiàn)兩種患者在臨床特點(diǎn)上有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但如兩種抗體同時陽性者其糖代謝紊亂更明顯,起病年齡更輕,胰島功能下降更明顯。
LADA作為一種自身免疫性疾病,較易伴與經(jīng)典1型糖尿病關(guān)聯(lián)的其他自身免疫性病,包括自身免疫性甲狀腺病、乳糜瀉及腎上腺功能低下等[13]。LADA是自身免疫性甲狀腺病的高危因素,可能與其攜帶的HLA-DR3-DQ2或HLA-DR4-DQ8等高危易感基因有關(guān)[14]。本研究提示LADA與2型糖尿病比較,臨床甲狀腺功能異常較多見(12.9%vs 3.6%,P<0.001),且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于無論是甲狀腺功能減退或是甲狀腺功能亢進(jìn),均會增加心血管疾病的(如冠心病、房顫等)的潛在風(fēng)險,推薦LADA患者中常規(guī)篩查自身免疫性甲狀腺疾病,以早期發(fā)現(xiàn)并及時治療。
本研究采用2004年中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會的MS標(biāo)準(zhǔn),超過2/5的LADA患者存在MS,目前肥胖癥患病率有急劇上升趨勢,可能會有更多的LADA患者合并MS,我們建議LADA患者在診斷后應(yīng)進(jìn)行代謝異常各組分的全面檢查,以避免糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生[15]。
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Study on prevalence of latent autoimmune diabetes in adults from phenotypic type 2 diabetic patients of Foshan.
HUANG Bing-wen,FANG Yong-hong,LU Ying-yu,XIE Wen-qing.Department of Endocrinology,the Second People's Hospital of Foshan,Foshan 528000,Guangdong,CHINA
ObjectiveTo investigate the prevalence,clinical features of latent autoimmune diabetes in adults (LADA)from phenotypic type 2 diabetic patients in Foshan.MethodsSerum from 526 phenotypic type 2 diabetic patients were screened for glutamic acid decarboxylase autoantibody(GAD-Ab),anti-islet cell autoantibody(ICA-Ab) and anti-insulin autoantibody(IAA-Ab)through radioligand binding assay.The prevalence of LADA and its relation with clinical features were analyzed.Results(1)The prevalence of LADA in phenotypic type 2 diabetic patients was 5.9%(31/526).The positive frequency of GAD-Ab,ICA-Ab and IAA-Ab was 5.2%,2.3%and 0.9%,respectively. (2)The prevalence of LADA from phenotypic type 2 diabetic patients with a duration of diabetic less than 1 year was significantly higher than that of patients with a duration over 1 year(11.3%vs 4.6%,P<0.05).(3)The prevalence of LADA was higher in patients with younger age at onset,lower body mass index and lower level of postprandial C peptide and without diabetes family history.(4)43.6%of LADA patients suffered from at least one kind of metabolic disorders besides hyperglycemia,16.1%of which were with MS.The metabolic disorders of prevalence from high to low were as follows:hypertension,dyslipidemia,overweight/obesity.Conclusion(1)5.9%of phenotypic type 2 diabetic patients had LADA,which should be given early diagnosis of diabetic type and clinical intervention.(2)Approximately 2/5 patients with MS were found in LADA patients,indicating that overall screening and intervention of metabolic disorder factors is important in LADApatients.
Latent autoimmune diabetes in adults;Glutamic acid decarboxylase autoantibody;Anti-islet cell autoantibody;Anti-insulin antibody;Prevalence rate
R587.1
A
1003—6350(2015)05—0641—04
10.3969/j.issn.1003-6350.2015.05.0231
2014-07-20)
佛山市醫(yī)療衛(wèi)生科研基金(編號:2013079)
黃秉文。E-mail:13827750218@163.com