王 瑜，馬寬生，陳 健，宋舉賢 (第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院全軍肝膽外科研究所，西南肝膽外科醫(yī)院，重慶400038)

原發(fā)性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是世界上最常見的惡性腫瘤之一［1-2］。射頻消融術(shù)(radiofrequency ablatio，RFA)已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于肝功能受損或術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的微創(chuàng)選擇［3］。它可以治療直徑小于5 cm 的肝癌，其安全性及有效性已獲得證實(shí)［4］，然而單獨(dú)RFA 術(shù)后肝癌患者，在治療后腫瘤邊緣可能存在殘留病灶，RFA 術(shù)后局部復(fù)發(fā)及中心性致癌作用可能影響其療效［5］。經(jīng)肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolizatio，TACE)因其安全性和有效性，可以有效改善患者的遠(yuǎn)期生存，效果堪比外科手術(shù)。目前得到普遍認(rèn)可的關(guān)于肝癌的分期是巴塞羅那臨床肝癌系統(tǒng)(barcelona clinic liver cancer，BCLC)［6］，主張對于0 期和A1 期的患者使用肝切除術(shù)，而對于A2-A4期可行RFA 等治療措施。對于A2-A4 期使用射頻消融代替肝切除術(shù)的基本原理是減少圍手術(shù)期病死率和保護(hù)肝硬化患者的肝功能。近年隨著診斷技術(shù)的提高和健康體檢的逐漸普及，早期肝癌的檢出率日益增多［7］。如何更好地治療早期肝癌必將成為今后肝癌治療工作的重點(diǎn)。因此多種治療方式相結(jié)合治療早期HCC 以減少其復(fù)發(fā)，提高患者生存質(zhì)量已成為一種趨勢。基于上述理由，我們假設(shè)RFA 聯(lián)合TACE 治療早期肝癌患者可能更加有效。在這個研究中，我們通過回顧性研究評估聯(lián)合RFA 和TACE 治療合并乙肝肝硬化早期肝癌的安全性和有效性，以期望為早期肝癌的治療提供更多有效的信息。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究納入2008 年1 月至2013 年12 月104 例在我院接受RFA+TACE 或單獨(dú)RFA 的早期肝細(xì)胞性肝癌患者。RFA+TACE 組51 例，RFA 組53 例。其中男95 例，女9 例。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。病例入組標(biāo)準(zhǔn)為:①年齡18 ～70歲;②原發(fā)性肝癌診斷明確;③肝內(nèi)腫瘤最大直徑小于等于5 cm，或3 個腫瘤都小于等于3 cm，未侵犯門靜脈、肝動靜脈及下腔靜脈，無淋巴結(jié)或肝外轉(zhuǎn)移;④合并乙肝肝硬化，Child-Pugh 分級A 或B，ICG-R15 小于30%;⑤無凝血功能障礙，血小板計(jì)數(shù)大于50 ×109/L 和凝血酶原時間延長小于5 s;⑥之前未進(jìn)行抗腫瘤治療;⑦ECOG 評分小于等于2。排除標(biāo)準(zhǔn):①肝硬化失代償，重度門脈高壓征，有胃底或食管靜脈曲張破裂出血史、嚴(yán)重脾功能亢進(jìn)或難治性腹水;②合并多種類型肝炎病毒感染;③病理學(xué)檢查證實(shí)為膽管細(xì)胞性、混合細(xì)胞性肝癌及非肝臟原發(fā)性腫瘤。

1.2 方法

1.2.1 RFA 操作方法 患者在進(jìn)行RFA 治療前須進(jìn)行影像學(xué)檢查。肝癌射頻消融治療由肝膽研究所同一組醫(yī)師完成，使用LDRF-120S［8］。所有患者采用局部麻醉，在超聲或超聲造影引導(dǎo)下完成，初始功率設(shè)定在50 W，隨后每2 min 增加10 W，至最大95 W，消融過程有時需要反復(fù)操作，直到整個病變區(qū)域及邊緣至少1 cm 內(nèi)組織毀損。每個患者在RFA 之前行經(jīng)皮肝穿刺活檢。術(shù)后1 ～3 d 行肝臟超聲造影復(fù)查，如果經(jīng)主管醫(yī)生和影像科醫(yī)生評估為腫瘤殘余，均予以排除。

1.2.2 TACE 操作方法 患者在行RFA 治療30 ～45 d 后，病情完全恢復(fù)后，于我院介入科同一組醫(yī)師TACE 操作。采用Seldinger 穿刺法［9］，穿刺右側(cè)股動脈，經(jīng)股動脈進(jìn)行導(dǎo)管插管，進(jìn)入腹腔動脈、腸系膜上動脈、肝固有動脈行肝動脈造影，確定腫瘤供血血管分布，造影劑采用非離子型對比劑造影。對初次造影可疑區(qū)域再行該區(qū)域供血動脈超選擇性造影。同組固定影像診斷醫(yī)生觀察射頻消融治療區(qū)域動脈的形態(tài)、染色、邊緣征象等分析，再同時對異常血管及病灶行栓塞術(shù)等治療。凡TACE 治療時肝動脈造影顯示病灶有殘留者再次排除。

1.3 臨床觀察指標(biāo)

療效重點(diǎn)包括患者1 年、3 年、5 年總體生存率、無瘤生存率。腫瘤評估相關(guān)的指標(biāo)由主管醫(yī)生根據(jù)患者CT 或其他相似的影像學(xué)檢查結(jié)果來評價?；颊咴诨€期、隨訪期內(nèi)按照隨訪間隔進(jìn)行影像學(xué)檢查并進(jìn)行評估。

1.4 隨訪

患者根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)操作程序進(jìn)行治療和隨訪。以手術(shù)治療時間為時間0 點(diǎn)，術(shù)后每3 個月隨訪1 次。內(nèi)容包括臨床評估、肝功能檢測、甲胎蛋白、乙肝病毒定量、胸片、超聲和上腹部增強(qiáng)CT 檢查。當(dāng)懷疑肝外轉(zhuǎn)移時，將進(jìn)行進(jìn)一步檢查。一旦確認(rèn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，將根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)和實(shí)際情況予以治療，所有生存的患者隨訪至2014 年12 月31 日。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

數(shù)據(jù)分析使用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，偏態(tài)分布數(shù)據(jù)用M(范圍)表示，計(jì)量資料用采用t 檢驗(yàn)。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征

按納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入104 例(RFA +TACE 組51 例，RFA 組53 例)符合標(biāo)準(zhǔn)的患者，對其病例資料進(jìn)行回顧分析。隨訪平均時間為(37.6 ±20.7)個月，研究結(jié)束時間為2014 年12 月31 日。表1 列出了患者的詳細(xì)信息，2 組間患者基本資料無明顯差異性(P ＞0.05)。

2.2 復(fù)發(fā)

術(shù)后第1 ～3 天行超聲造影檢查，97 例患者提示腫瘤完全毀損。7 例患者發(fā)現(xiàn)腫瘤殘余，其中RFA +TACE 組1 例，RFA組6 例。在隨訪期間，76 例患者發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，其中RFA +TACE組34 例，RFA 組42 例。平均復(fù)發(fā)時間RFA +TACE 組為37.8個月，RFA 組為30.7 月。RFA +TACE 組1 年、3 年、5 年無瘤生存率分別為75.4%、47.3%、32.6%，RFA 組為63.1%、37.2%、22.4%。RFA+TACE 組無瘤生存率顯著高于RFA 組(P ＜0.05)，見圖1。

表1 患者基線資料

在RFA+TACE 組原位復(fù)發(fā)6 例，遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)28 例，RFA 組中原位復(fù)發(fā)10 例，遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)32 例，所有復(fù)發(fā)患者根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)和實(shí)際情況建議予以肝切除術(shù)、腹腔鏡肝切除術(shù)、射頻消融術(shù)、經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞、放療、化療和肝移植治療，最終由患者作出決定。

圖1 各組無瘤生存率

2.3 生存

至隨訪終點(diǎn)，38 例患者死亡，其中RFA +TACE 組16 例，RFA 組22 例。RFA+TACE 組平均生存時間是51.2 個月，RFA組平均生存時間為50.7 個月。RFA + TACE 組和RFA 組的1 年、3 年、5 年 總 生 存 率 分 別 為96.5%、78.7%、65.9% 和94.3%、75.6%、62.3%。RFA+TACE 組的總體生存率與RFA組無差異(P ＞0.05)，見圖2。其中RFA+TACE 組3 例行1 次治療后死亡，5 例行2 次治療后死亡，8 例行2 次以上治療死亡。RFA 組2 例行1 次治療后死亡，7 例行2 次治療后死亡，13例行2 次以上治療死亡。

2.4 并發(fā)癥

2 組患者住院期間均無死亡病例。RFA +TACE 組1 例肺部感染、1 例術(shù)后出血;RFA 組1 例胸腔積液、1 例肺部感染、1 例術(shù)后出血。RFA+TACE 組和RFA 組的總體并發(fā)癥發(fā)生率分別3.9%和5.6%。胸腔積液與肺部感染是最常見的術(shù)后并發(fā)癥。2 組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。

圖2 各組總體生存率

3 討論

在我國，原發(fā)性肝癌發(fā)病的主要原因是慢性乙型病毒型肝炎，這部分患者來就診時往往由于合并肝硬化，肝切除術(shù)的適應(yīng)證有限，失去了手術(shù)切除時機(jī)［10］。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，多學(xué)科、多種技術(shù)的應(yīng)用，更多的操作方式應(yīng)用于肝癌患者，以達(dá)到延長生命的作用。特別是RFA，由于易用性、安全性、有效性和微創(chuàng)性已得到廣泛普及［11］。但是隨著RFA 的開展，RFA 治療早期肝癌的弊端也逐漸暴露，其主要是術(shù)后局部復(fù)發(fā)。為降低復(fù)發(fā)率，近期一篇關(guān)于小肝癌的的隨機(jī)性對照試驗(yàn)研究［12］表明:RFA 聯(lián)合I-125 治療的1 年、3 年、5年復(fù)發(fā)率為4.5%、22.1%和39.8%，單獨(dú)使用RFA的復(fù)發(fā)率為14.8%、35.3%和57.4%，作者認(rèn)為RFA聯(lián)合I-125 治療效果在復(fù)發(fā)率和總生存率均優(yōu)于單獨(dú)使用射頻消融術(shù)。我中心也聯(lián)合多中心做了索菲拉尼聯(lián)合RFA 和單獨(dú)使用RFA 治療巴塞羅那臨床肝系統(tǒng)0-B1 期患者的回顧性研究［13］，其結(jié)論顯示無論是無瘤生存率還是總生存率，聯(lián)合索菲拉尼治療的效果均優(yōu)于單獨(dú)使用射頻消融術(shù)。本研究結(jié)果顯示，RFA +TACE 組的無瘤生存率比單獨(dú)RFA 組更高，而總生存率2 組間無顯著差異。以上這些結(jié)果均支持我們最初的假設(shè):對于合并肝硬化早期肝癌的治療，聯(lián)合TACE的無瘤生存率高于單獨(dú)使用RFA，兩種治療方式均能有效達(dá)到臨床治愈早期肝癌的目的。

國際上對于RFA 聯(lián)合TACE 和單獨(dú)使用RFA 治療肝癌的研究結(jié)論存有爭論。日本學(xué)者認(rèn)為RFA 聯(lián)合TACE 和單獨(dú)使用RFA 治療小肝癌具有相同效果，聯(lián)合TACE 治療也許沒有必要［14］，而我國及歐洲學(xué)者支持聯(lián)合TACE 治療能有效控制腫瘤復(fù)發(fā)，改善肝癌患者的預(yù)后［15］。產(chǎn)生以上爭論的焦點(diǎn)在于RFA 聯(lián)合TACE 治療能否有效控制腫瘤局部復(fù)發(fā)。有文獻(xiàn)報(bào)道［16］，對于肝癌的RFA 治療，減少局部復(fù)發(fā)是獲得良好預(yù)后的關(guān)鍵，而完全損毀病灶獲得足夠的安全邊界能有效降低腫瘤的局部復(fù)發(fā)。為達(dá)到上述目的，各種技術(shù)被先后應(yīng)用，包括多次連續(xù)重疊消融以增加毀損面積［17］，使用注射生理鹽水的電極減少組織阻抗［18］，RFA 聯(lián)合無水酒精注射及RFA 聯(lián)合TACE。腫瘤的生長有賴于腫瘤新生血管的形成，TACE 的原理在于通過栓塞腫瘤的供血動脈，阻斷腫瘤的血供，導(dǎo)致腫瘤缺血、缺氧，達(dá)到抑制腫瘤生長、促使腫瘤細(xì)胞壞死、凋亡的目的。RFA 術(shù)后再次進(jìn)行高選擇性的動脈栓塞，使用局部的毀損效果更加明顯，增加了治療范圍［19］。本研究中，2 組并發(fā)癥發(fā)生率分別3.9%和5.6%，與其他中心的研究結(jié)果相似［20］。在RFA 聯(lián)合TACE 組治療中，可能會增加患者的不適，需要更長的住院時間，增加治療成本。RFA 聯(lián)合TACE 治療由于其微創(chuàng)效果，相比傳統(tǒng)的切除手術(shù)，對于肝臟影響小，其安全性更高，能有效保護(hù)患者的肝功能，適應(yīng)證更加廣泛。本研究所得出的結(jié)論也有以下局限性:①由于部分腫瘤體積較小，未取得確切針刺活檢結(jié)果，缺乏病理診斷支持;②低分化腫瘤可能對于TACE、RFA 或者聯(lián)合TACE 治療效果欠佳;③隨訪時間不夠，造成結(jié)論局限。

總之，在研究中我們發(fā)現(xiàn)，對于合并肝硬化早期肝癌患者，RFA 和TACE 治療早期肝癌是安全有效的，RFA 聯(lián)合TACE 治療比單獨(dú)使用RFA 治療具有更高的無瘤生存率，而總體生存率無差異。由于該研究的局限性，其結(jié)論仍需要前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)的驗(yàn)證。

［1］Ferlay J，Soerjomataram I，Dikshit R，et al.Cancer incidence and mortality worldwide:sources，methods and major patterns in GLOBOCAN 2012［J］.Int J Cancer，2015，136(5):359 －386.

［2］Allemani C，Weir HK，Carreira H，et al.Global surveillance of cancer survival 1995-2009:analysis of individual data for 25，676，887 patients from 279 population-based registries in 67 countries (CONCORD-2)［J］.Lancet，2015，385(9972):977 －1010.

［3］Kim YS，Lim HK，Rhim H，et al.Ten-year outcomes of percutaneous radiofrequency ablation as first-line therapy of early hepatocellular carcinoma:analysis of prognostic factors［J］.J Hepatol，2013，58(1):89 －97.

［4］Ni JY，Xu LF，Sun HL，et al.Percutaneous ablation therapy versus surgical resection in the treatment for early-stage hepatocellular carcinoma:a meta-analysis of 21，494 patients［J］.J Cancer Res Clin Oncol，2013，139(12):2021 －2033.

［5］Huang J，Yan L，Cheng Z，et al.A randomized trial comparing radiofrequency ablation and surgical resection for HCC conforming to the Milan criteria［J］.Ann Surg，2010，252(6):903 －912.

［6］Bruix J，Sherman M.Management of hepatocellular carcinoma［J］.Hepatology，2005，42(5):1208 －1236.

［7］Papatheodoridis GV，Chan HL，Hansen BE，et al.Risk of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B:assessment and modification with current antiviral therapy［J］.J Hepatol，2015，62(4):956 －967.

［8］Feng K，Ma K，Liu Q，et al.Randomized clinical trial of splenic radiofrequency ablation versus splenectomy for severe hypersplenism［J］.Br J Surg，2011，98(3):354 －361.

［9］倪嘉延，劉姍姍，許林峰，等.原發(fā)性肝癌TACE 與RFA 聯(lián)合治療臨床研究的Meta 分析［J］.中華腫瘤防治雜志，2013，20(18):1441 －1445.

［10］陳志祥，孟 鑌，盧 海.45 例原發(fā)性肝癌手術(shù)治療的臨床分析［J］.局解手術(shù)學(xué)雜志，2007，16(6):412 －412.

［11］杜 毅，高 薇，董 馨.超聲引導(dǎo)經(jīng)皮射頻消融治療肝癌的體會［J］.局解手術(shù)學(xué)雜志，2003，12(4):303 －304.

［12］Chen K，Chen G，Wang H，et al.Increased survival in hepatocellular carcinoma with iodine-125 implantation plus radiofrequency ablation:a prospective randomized controlledtr-ial［J］.J Hepatol，2014，61(6):1304 －1311.

［13］Feng X，Xu R，Du X，et al.Combination therapy with sorafenib and radiofrequency ablation for BCLC Stage 0-B1 hepatocellular carcinoma:a multicenter retrospective cohort study［J］.Am J Gastroenterol，2014，109(12):1891 －1899.

［14］Shibata T，Isoda H，Hirokawa Y，et al.Small hepatocellular carcinoma:is radiofrequency ablation combined with transcatheter arterial chemoembolization more effective than radiofrequency ablation alone for treatment?［J］.Radiology，2009，252(3):905 －913.

［15］Cheng BQ，Jia Cq，Liu CT，et al.Chemoembolization combined with radiofrequency ablation for patients with hepatocellular carcinoma larger than 3 cm:a randomized controlled trial［J］.JAMA，2008，299(14):1669 －1677.

［16］Takahashi S，Kudo M，Chung H，et al.Initial treatment response is essential to improve survival in patients with hepatocellular carcinoma who underwent curative radiofrequency ablation therapy［J］.Oncology，2007，72(1):98 －103.

［17］Dodd GD 3rd，F(xiàn)rank MS，Aribandi M，et al.Radiofrequency thermal ablation:computer analysis of the size of the thermal injury created by overlapping ablations［J］.AJR Am J Roentgenol，2001，177(4):777 －782.

［18］Giorgio A，Tarantino L，de Stefano G，et al.Percutaneous sonographically guided saline-enhanced radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma［J］.AJR Am J Roentgenol，2003，181(2):479 －484.

［19］Yamakado K，Nakatsuka A，Ohmori S，et al.Radiofrequency ablation combined with chemoembolization in hepatocellular carcinoma:treatment response based on tumor size and morphology［J］.J Vasc Interv Radiol，2002，13(12):1225 －1232.

［20］Livraghi T，Solbiati L，Meloni MF，et al.Treatment of focal liver tumors with percutaneous radio-frequency ablation:complications encountered in a multicenter study［J］.Radiology，2003，226(2):441 －451.