張 爽, 鄭 冬, 馬月輝

1.中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所, 北京 100193;

2.東北林業(yè)大學(xué)野生動物資源學(xué)院, 哈爾濱 150040

脂肪干細胞在再生醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用

張 爽1,2, 鄭 冬2, 馬月輝1*

1.中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所, 北京 100193;

2.東北林業(yè)大學(xué)野生動物資源學(xué)院, 哈爾濱 150040

再生醫(yī)學(xué)是一門研究如何促進創(chuàng)傷與組織再生及功能重建的新興學(xué)科，主要通過研究干細胞分化、機體等正常組織創(chuàng)傷修復(fù)與再生等機制來維持、修復(fù)、再生或改善損傷組織和器官功能。脂肪干細胞(adipose-derived stem cells，ASCs)是近年來從脂肪組織中分離得到的一種具有多向分化潛能的干細胞，是一種足量的、可用于實際的、有一定吸引力的自體細胞代替的供體資源，并能夠廣泛的用于組織修復(fù)、再生、發(fā)育的可塑性及細胞治療等研究中。闡述了脂肪干細胞在旁分泌、軟組織重建及損傷修復(fù)、骨骼肌重建、心血管重建、神經(jīng)系統(tǒng)重建及癌癥轉(zhuǎn)移與入侵方面的作用模式，概括總結(jié)了目前利用脂肪干細胞參與的臨床治療方法，以期對脂肪干細胞在再生醫(yī)學(xué)中應(yīng)用研究提供參考。

脂肪干細胞；細胞治療；組織修復(fù)；組織再生；組織發(fā)育

再生醫(yī)學(xué)作為組織工程及分子生物學(xué)研究的一個分支，參與人細胞、組織或器官的重建、移植及替代過程，從而達到恢復(fù)或形成正常功能的效果。這個領(lǐng)域通過促進自體修復(fù)機制來功能性的修復(fù)并治愈難以恢復(fù)的器官及組織。再生醫(yī)學(xué)也包括通過實驗室中培養(yǎng)的組織及器官移植于自體不能恢復(fù)的個體中。如果重建器官的細胞能夠來源于病人自身的組織，那么這將有效的解決供體器官短缺及器官移植排斥等問題。在再生醫(yī)學(xué)的研究領(lǐng)域中，基礎(chǔ)性及臨床前的研究能夠幫助克服間充質(zhì)干細胞在臨床上應(yīng)用的缺陷。

干細胞為一種具有自我更新能力及多潛能分化能力的細胞種群。干細胞為多種組織、器官的重建及修復(fù)和多種疾病的治療帶來了希望。目前，研究的較多的是胚胎干細胞及骨髓間充質(zhì)干細胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BSCs)。雖然胚胎干細胞具有巨大的潛能性，但是一些倫理及政治性問題限制了它們的使用。因而，骨髓來源的間充質(zhì)干細胞被視為潛能性細胞資源。然而，在骨髓來源間充質(zhì)干細胞的臨床應(yīng)用中出現(xiàn)了很多問題，如取樣痛苦、死亡率高和細胞收獲效率低等。上述問題迫使研究者們尋找更適合細胞治療的資源。

脂肪組織與骨髓相似，來源于間充質(zhì)并含有大量的可以簡單獲取的基質(zhì)部分。近年來的研究指出：皮下脂肪組織來源的干細胞相較于其他類型干細胞具有取材方便和細胞分離培養(yǎng)簡單的優(yōu)勢。脂肪組織的初始酶能夠獲得基質(zhì)-血管(stromal vascular fraction, SVF)成分混合物[1]。SVF中的一種初始干細胞種群被Zuk等[2]認證并命名為脂肪組織提取物PLA細胞。PLA指脂肪來源的基質(zhì)細胞、脂肪來源干細胞ASCs及能夠在膠原酶消化下立即獲得的細胞。ASCs具有穩(wěn)定的生長及增殖能力并能夠在體外向成骨、成軟骨、脂肪、心肌或神經(jīng)細胞系分化。另外，已有研究在單細胞水平下分離及培養(yǎng)帶有多潛能分化能力的ASCs。

在最近的研究中，通過這些細胞種群使得不同動物模型中移植或注入的ASCs的安全性及有效性已經(jīng)得到探究。此外，一些醫(yī)療領(lǐng)域已經(jīng)開啟了ASCs在臨床治療的先河。本文總結(jié)了當今ASCs的臨床數(shù)據(jù)、治療方法以及他們在不同治療領(lǐng)域中的突破，以期為ASCs在再生醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用研究提供參考。

1 ASCs在臨床醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用

1.1 旁分泌

脂肪組織通過分泌細胞因子及生長因子參與機體的內(nèi)分泌[3]。ASCs分泌大量的上皮生長因子(EGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、肝細胞生長因子(HGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、胰島素樣生長因子(IGF)及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)[4～9]，它們也分泌細胞因子如Flt-3配體、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細胞巨噬細胞刺激因子(GM-CSF)、巨噬細胞集落刺激因子(M-SCF)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-7(IL-7)、白細胞介素-8(IL-8)、白細胞介素-11(IL-11)、白細胞介素-12(IL-12)、白血病抑制因子(LIF)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)[4]。脂肪組織這種旁分泌因子的分泌很可能導(dǎo)致肥胖癥患者體內(nèi)上述因子表達量的升高[4]。

特別要指出的是這些被ASCs分泌的血管生成因子及抗細胞凋亡因子在缺氧的條件下其分泌顯著增加[5,10]。HGF為ASCs分泌的主要血管生成因子，他們在ASCs旁分泌效應(yīng)中具有重要的作用。上述因子受到抑制時能夠損傷ASCs在缺血性組織中血管生成及重建的效果。敲除HGF能夠降低ASCs促進EC增殖的水平并抑制抗性細胞凋亡[5]。

1.2 軟組織重建及損傷修復(fù)

目前應(yīng)用于軟組織重建的材料(如膠原蛋白、透明質(zhì)酸、硅膠及其他填充材料)具有高成本、免疫原性/致敏性及傳遞傳染性疾病的缺點。同時，自體脂肪移植具有更廣泛的可利用性。然而，該技術(shù)在實際的臨床應(yīng)用中由于填充材料的滯留受到限制。移植的脂肪組織由于組織吸收體積收縮并導(dǎo)致原始移植體積20%～90%的丟失[11]。軟組織重建理想的解決方法是促進血管化脂肪組織完整的重建并填充丟失的體積[12]。

最近，F(xiàn)rerich等[13]報道了一種在體外將人脂肪基質(zhì)細胞及人臍靜脈ECs共培養(yǎng)的模型，在模型中，中央腔壁來源的灌注管能形成毛細血管樣網(wǎng)狀物。Kang等[14]研究開發(fā)了一種將人血管化脂肪組織、人ASCs及人臍靜脈ECs共同培養(yǎng)在3D水絲綢支架上的組織重建模型。共培養(yǎng)2周后，形成了連續(xù)的內(nèi)皮流。此外，已有研究證實將一種體內(nèi)非培養(yǎng)的ASCs移植入鼠模型的脂肪組織，該模型能夠改善填充材料滯留現(xiàn)象。與僅移植脂肪組織相比，與非培養(yǎng)ASCs共同移植的脂肪組織在移植后的6個月及9個月后具有更高的血管密度[15]。上述結(jié)果可能源于ASCs分泌的血管生成因子。

傷口在愈合的過程中可能被一些病理條件阻斷，如糖尿病、輻射及免疫抑制，最終形成難治愈的慢性傷口 。傷口愈合包含的生長因子在不適的條件下能夠促進傷口愈合。然而，由于傷口愈合的復(fù)雜機制，其包含了多種不同的生長因子，所以上述方法尚未被證實[6]。為了達到最好的效果，所有的生長因子應(yīng)該連續(xù)性使用[16]。

血液供應(yīng)對于傷口愈合非常重要。ASCs分泌的VEGF誘導(dǎo)ECs的移動及增殖，增加傷口處血管的數(shù)量 。臨床及實驗顯示全層輻射傷口的局部給藥能夠加速傷口愈合的速度 。Kim 等[8]指出ASCs在體外創(chuàng)傷模型中能夠促進成纖維的增殖、移動及Ⅰ型膠原蛋白的分泌。上述發(fā)現(xiàn)表明ASCs能夠促進傷口的愈合。

1.3 骨骼肌重建

對于肌肉損失，目前的治療方法均不能有效恢復(fù)肌肉功能。ASCs在體外能夠分化為軟骨細胞、成骨細胞及心肌細胞，因此能夠用于肌肉骨骼系統(tǒng)組織的重建中。

肌肉組織包含位于基膜下命名為衛(wèi)星細胞的肌肉祖細胞。這些細胞能夠以分裂及融合的方式用于修復(fù)或替代嚴重肌肉損傷或慢性退行性肌肉病變損傷的纖維。然而，慢性疾病中持續(xù)的肌肉退化-重建循環(huán)導(dǎo)致衛(wèi)星細胞庫的缺失。另外，體外擴增衛(wèi)星細胞非常困難且它們極易老化。

ASCs作為肌肉損傷疾病的細胞治療資源具有易獲得和快速擴增的特征。ASCs能夠成功的分化為骨骼肌細胞和平滑肌細胞[17]。分化的ASCs具有收縮的功能，與體內(nèi)的平滑肌細胞相似。通過靜脈注射或直接注射的方式，異體來源的ASCs能夠恢復(fù)鼠類肌肉損傷模型的肌肉功能且不出現(xiàn)任何的免疫排斥[18]。另外的研究中，血漿纖溶酶原活性測定PLGA球附屬在ASCs誘導(dǎo)的心肌中，被注射到皮下無胸腺的裸鼠后，注射的ASCs向肌肉細胞分化并再生成新的肌肉組織[15]。然而，ASCs究竟是直接分化為心肌系細胞還是通過細胞融合的方式連接在肌肉纖維中仍不明確。一種猜測是ASCs包含上述兩種不同功能的細胞亞單位 。

ASCs能夠在體內(nèi)或體外形成類骨質(zhì)。ASCs結(jié)合生化材料能夠用于修復(fù)嚴重的骨損傷[19]。另外，ASCs分泌的骨誘導(dǎo)生長因子，能夠回收宿主骨形成細胞并誘導(dǎo)骨形成[20]。ASCs經(jīng)過遺傳修飾分泌的骨形成蛋白-2也具有增強骨愈合的作用。

ASCs在椎間盤再生、牙周系統(tǒng)再生及肌腱再生中的應(yīng)用已經(jīng)被報道。Tobita等報道指出,移植的ASCs在鼠模型中能夠分化為包括牙槽骨、牙骨質(zhì)及牙周韌帶的牙周組織[21]。另外，兔子肌腱損傷部位局部注射的ASCs能加速肌腱修復(fù)并顯著增強其拉伸強度[22]。

1.4 心血管重建

急性及慢性缺血性心臟病為全球高死亡率的疾病之一[23]。傳統(tǒng)的治療方法不能替代缺失的心肌細胞或心肌纖維化組織。

注入培養(yǎng)的和新鮮分離的ASCs能夠改善實驗誘導(dǎo)的心肌損傷機體的心肌功能[26～29]。Bai等[23]將人ASCs注射到小鼠心臟的梗塞部位,心肌功能得到保護，此外，左心室收縮末期體積顯著降低。Valina等[30]在豬模型中也報道了相似的結(jié)果。

人ASCs在體外能夠分化為心肌細胞，表達心肌特異標志物troponin-I及myosin light chain 2[31]，甚至能夠節(jié)律性收縮 。然而，與平滑肌分化相似，體內(nèi)ASCs向心肌細胞的分化仍具有爭議。 Strem等[32]報道了ASCs在注射后2周表達心肌標志物，但是Cai等[25]發(fā)現(xiàn)向大鼠心臟處注射人ASCs，其向平滑肌細胞分化而不向心肌細胞分化。心臟處注射的ASCs通過分泌血管生長因子促進血管生成并抑制損傷心臟的細胞凋亡[33]。另外，ASCs也能直接在心肌缺血部位促進神經(jīng)發(fā)芽，進而增強心肌收縮功能[25]。

注射ASCs的方法主要有兩種。傳統(tǒng)的方法將ASCs通過注射器注入心肌內(nèi)，大量的細胞會出現(xiàn)死亡或流失，最終會減弱治療效果[34]。另一種方法是通過在溫度控制下皿中的scaffold-free單元進行心外膜注射。該方法的優(yōu)勢在于不存在任何外來材料，可對細胞粘附力進行保護，而且不會對任何不同細胞種群進行合并[33,34]。一些以細胞單位為基礎(chǔ)的方法在鼠、犬及豬模型中能夠改善受損心臟的功能[34]。

1.5 神經(jīng)系統(tǒng)重建

多種生長因子如神經(jīng)生長因子(NGF)、纖毛神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNF)、IGF及FGF均由損傷后神經(jīng)末端分泌。這些生長因子促進軸突的生長，與外周神經(jīng)系統(tǒng)主要的支持細胞——施旺細胞關(guān)系密切。由于上述再生是由長期神經(jīng)損傷導(dǎo)致，細胞治療如干細胞治療能夠通過將生長因子引入間隙從而促進神經(jīng)再生。ASCs能分泌一些神經(jīng)生長因子如IGF、FGF[35]，因此這些細胞能夠促進神經(jīng)修復(fù)。另外，最近有ASCs向神經(jīng)系細胞及施旺細胞成功分化的報道[36,37]。相較于BSCs，ASCs的nestin表達量更高，nestin能用于識別擴增的成年神經(jīng)祖細胞。一些結(jié)果表明ASCs向施旺細胞分化，其機制也被詳細研究[38]，其過程的可逆通過骨骼肌損壞完成。

di Summa等[38]通過將ASCs分化為施旺細胞樣表型檢測其治療外周神經(jīng)的效果。然而，在上述方法能夠安全的用于臨床研究前還需搜集大型動物模型的實驗數(shù)據(jù)。

ASCs不僅能夠應(yīng)用于外周神經(jīng)損傷，也被用于中樞神經(jīng)損傷中[39～41]。在犬模型中用ASCs治療脊柱損傷同時能夠改善神經(jīng)功能，ASCs在體內(nèi)向星形膠質(zhì)細胞、少突細胞及神經(jīng)元細胞分化[42]。Zhang等[40]發(fā)現(xiàn)小鼠模型中的ASCs通過分化為施旺細胞可治療脊柱損傷。但該研究中，作者指出即使將施旺細胞轉(zhuǎn)導(dǎo)到主要的損傷位點并有顯著的組織學(xué)改善，但其功能的改善仍不可見。因此，推測完整的脊柱功能恢復(fù)需要更復(fù)雜形式的治療而不僅僅為單一細胞類型或細胞因子的注射。

ASCs能夠在注射后于神經(jīng)系統(tǒng)中存活并通過直接分化或旁分泌因子的分泌促進神經(jīng)恢復(fù)。因此，ASCs能夠作為中樞神經(jīng)損傷及外周神經(jīng)損傷治療的潛在資源。

1.6 癌癥轉(zhuǎn)移及入侵

由于基質(zhì)細胞能夠?qū)е露喾N腫瘤的發(fā)展，所以在這些細胞用于再生醫(yī)學(xué)的臨床研究前有必要弄清間充質(zhì)基質(zhì)細胞于癌癥發(fā)展過程中的作用效果。基質(zhì)細胞包括成纖維細胞、外膜細胞、成肌纖維細胞、脈管系統(tǒng)和巨噬細胞，他們結(jié)合形成能夠控制內(nèi)皮細胞分化及擴增的微環(huán)境。胸腺癌發(fā)展期間，腫瘤細胞識別組織微環(huán)境來支持其擴增并向周圍組織中入侵。腫瘤聚集基質(zhì)纖維的過程稱為促結(jié)締組織增生反應(yīng)。這些腫瘤相關(guān)的成纖維重編程能夠產(chǎn)生生長因子、細胞因子及細胞外基質(zhì)重塑蛋白。

最近的研究表明BSCs通過聚集乳腺癌細胞促進乳腺癌的轉(zhuǎn)移及入侵。BSCs產(chǎn)生趨化因子配體5(CCL5)，該因子在共培養(yǎng)下能夠促進胸腺腫瘤的發(fā)展[42]。

相較于BSCs，ASCs為組織中存在的干細胞，與乳腺癌細胞局部相鄰，同時有研究表明脂肪細胞與乳腺癌細胞間存在一定的相互作用。最近的研究將白色脂肪細胞與癌癥發(fā)展相結(jié)合。一種體內(nèi)的鼠模型證實ASCs經(jīng)過靜脈注射后能夠進入腫瘤位點，同時基質(zhì)來源的生長因子-1(SDF-1)/CXC受體4(CXCR4)在ASCs介導(dǎo)的促進腫瘤生成中具有重要的作用[43]。Walter等[41]指出ASCs分泌的IL-6與乳腺腫瘤細胞的遷移及入侵相關(guān)。IL-6為多種癌癥中重要的生長因子,如多種骨髓瘤(MM)及前列腺癌。另外，一種體內(nèi)研究表明ASCs分泌的SDF-1能夠促進乳腺癌的入侵及形成[44]。也有報道指出人ASCs能夠產(chǎn)生CCL5。在將人ASCs與MDAMB-231乳腺癌細胞共培養(yǎng)后,大量的CCL5消失[41]。

然而，ASCs治療癌癥腫瘤是具有爭議性的。許多研究報道移植的ASCs在鼠模型中能夠影響乳腺癌的產(chǎn)生及生長[43]。乳腺腫瘤細胞與基質(zhì)細胞間的雙向關(guān)系被炎癥細胞因子及趨化因子介導(dǎo)，進而影響腫瘤的發(fā)展。因此，在脂肪干細胞治療用于臨床應(yīng)用前，脂肪組織對于腫瘤細胞行為影響的分子機制有待進一步深入研究。

2 ASCs的臨床治療方法

利用ASCs的細胞治療在臨床領(lǐng)域中具有廣闊的應(yīng)用前景。目前，利用ASCs進行軟組織重建、顱頜面組織重建及心血管組織的重建已經(jīng)取得了較好的臨床效果。乳房再造已經(jīng)被Yoshimura等[45]報道?；|(zhì)血管部分SVF從抽取的一半脂肪組織中分離并與余下的一半結(jié)合，之后用于50個病人的治療。上述臨床數(shù)據(jù)并未出現(xiàn)纖維化及粘附。

ASCs首次應(yīng)用于顱骨損傷中促進骨的修復(fù)，該團隊利用纖維蛋白膠及一個7歲女性自體脂肪來源的基質(zhì)細胞在3個月后形成了明顯的骨組織[15]。同時，一個芬蘭的團隊報道了自體ASCs的臨床應(yīng)用進展[46],該團隊獲得的自體脂肪組織來自一個半上頜骨切除術(shù)后28個月的65歲男性，細胞培養(yǎng)與BMP-2結(jié)合于β三鈣鹽支架上。重建8個月后移植入病人的腹直肌，重建切除部分并轉(zhuǎn)移植到頜面缺損部位,12個月后病人恢復(fù)完整的口腔。

ASCs在治療心血管疾病治療方面也具有巨大的潛能。目前，利用ASCs的臨床治療已經(jīng)被報道[23]。對于慢性心肌梗塞，已有36個病人的相關(guān)治療數(shù)據(jù)[47]。ASCs也被用于治療永久性瘺管。該疾病為一種以血便、體重減輕、自體免疫降低為特征的炎性腸道疾病。將培養(yǎng)的細胞直接注射到直腸粘膜后，75%的病例能夠完全治愈。另外，有研究結(jié)果證實ASCs對于臨床上的傷口治療具有一定的安全性及可操作性[48]。

3 展望

ASCs正在多種臨床應(yīng)用中檢測其可利用性。這些細胞來源于一些損傷的組織。雖然ASCs遷移的機制仍存在一些疑問，但是ASCs相關(guān)的趨化因子受體及粘附因子能夠促進治療方法的發(fā)展及增強損傷組織中ASCs的聚集。

因為人脂肪組織為一種有效的干細胞資源，自體ASCs能夠為多種臨床領(lǐng)域提供新型的治療方案。然而，為了提高細胞治療臨床上的應(yīng)用，ASCs、生長因子及組織重建中生物材料間的作用機制還需要進一步研究。因為ASCs來源的生長因子能夠影響癌癥形成及入侵，因此還需要更深入的研究來證實ASCs在臨床組織重建領(lǐng)域應(yīng)用的安全性。

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The Application of Adipose Stem Cells in Regenerative Medicine

ZHANG Shuang1,2, ZHENG Dong2, MA Yue-hui1*

1.InstituteofAnimalScience,ChineseAcademyofAgriculturalScience,Beijing100193,China;

2.CollegeofWildlifeResources,NortheastForestryUniversity,Harbin150040,China

Regenerative medicine is a new-rising subject that focus on how to promote trauma and tissue regeneration and functional reconstruction of emerging disciplines, mainly through the study of stem cells, the body and other normal tissue trauma repair and regeneration mechanism to maintain, repair, regeneration or improve the function of damaged tissues and organs. Adipose stem cells (ASCs), isolated from adipose tissue in recent years, has a multi-directional differentiation potential of stem cells. ASCs is enough, can be used in actual, have certain appeal from somatic cells instead of donor resources and can be widely used for tissue repair and regeneration, developmental plasticity and cell therapy research. This paper expounded the action mode of the adipose stem cells in bone marrow mesenchymal stem cells, progenitor cells, mesenchymal stem cells for adipose stem cells in paracrine, soft tissue reconstruction and wound repair, reconstruction of skeletal muscle reconstruction, cardiovascular remodeling, nervous system and cancer metastasis and invasion. The paper also summarized the current use of adipose stem cells participate in clinical treatment, which was expected to provide reference for the application of adipose stem cells in regenerative medicine research.

adipose derived stem cells; cell therapy; tissue repair; tissue regeneration; tissue developmental

2015-03-30; 接受日期：2015-04-13

中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院科技創(chuàng)新工程項目(cxgc-ias-01)資助。

張爽，碩士研究生，主要從事動物干細胞生物學(xué)特性研究。E-mail：zhangshuang1194@126.com。*通信作者：馬月輝，研究員，博士生導(dǎo)師，主要從事動物種質(zhì)資源分子評價、鑒定、保存及共享利用研究。E-mail:Yuehui_Ma@hotmail.com

10.3969/j.issn.2095-2341.2015.04.07