趙皓琦，賀斌，王介東，劉書言，徐祥波＊

（1.國家人口計(jì)生委科學(xué)技術(shù)研究所生殖生理室，北京 100081；2.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院，北京 100730；3 廣西醫(yī)科大學(xué)，南寧 530021）

宮頸癌是原發(fā)于子宮頸的惡性腫瘤，因其高致死率已成為世界范圍內(nèi)危害女性健康的三大婦科腫瘤之一［1-2］。近60年以來，由于陰道細(xì)胞學(xué)檢查的廣泛應(yīng)用，大大提高了宮頸癌的診斷水平，其發(fā)病率在發(fā)達(dá)國家有所下降。然而，宮頸癌年輕化的趨勢日益明顯，且中晚期宮頸癌的致死率仍高居不下。因此，對宮頸癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制研究特別是宮頸癌的年輕化發(fā)病機(jī)制仍有待深入。

microRNAs（miRNAs）是一類內(nèi)源性非編碼蛋白的、長度約為18～25個(gè)核苷酸的小RNA。它們來源于具有發(fā)夾樣結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄體，通過與靶mRNA結(jié)合，啟動其降解和／或翻譯抑制，進(jìn)而參與調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化和凋亡［3-4］。腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)多因素、多階段的發(fā)展過程，腫瘤中的miRNAs具有抑癌型和致癌型兩種類型。在特定的腫瘤類型中究竟是哪一種miRNAs發(fā)揮功效，取決于特定的基因或通路［5］。miRNAs的異常表達(dá)對宮頸癌的發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移、臨床分型、耐藥性以及預(yù)后不良具有重要的影響，然而miRNAs在腫瘤中異常表達(dá)調(diào)控機(jī)制的研究相對較少，而對其上游調(diào)節(jié)機(jī)制的認(rèn)識是理解miRNAs在腫瘤中異常表達(dá)的根本所在，將有助于理解腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制以及為治療提供策略。因此，本文將對宮頸癌中miRNAs上游調(diào)控機(jī)制的現(xiàn)狀進(jìn)行闡述。

一、miRNAs簡介

miRNAs主要定位在人類1號、14號、17號、19號和X 染色體上，在染色體中集中分布于3’非轉(zhuǎn)錄區(qū)（3’UTR）、基因間區(qū)域、內(nèi)含子、外顯子以及非蛋白編碼區(qū)［6］。而在宮頸癌中，大多數(shù)的miRNAs位于內(nèi)含子區(qū)域，極少數(shù)分布在3’UTR［7］，是由RNA聚合酶II產(chǎn)生的具有莖環(huán)結(jié)構(gòu)及5’帽子和poly（A）尾 巴 的pri-miRNA 轉(zhuǎn) 錄 而 來［8］。在pri-miRNAs的轉(zhuǎn)錄過程中，會被細(xì)胞核RNA 聚合酶III Drosha裂解為miRNAs前體（pre-miRNAs），隨后pre-miRNAs經(jīng)另一種RNA 聚合酶III Dicer的加工處理，最終形成成熟的miRNAs［2］。miRNAs可以通過堿基互補(bǔ)配對原則，與mRNA 的3’UTR 互補(bǔ)位點(diǎn)靶向結(jié)合，從而起到負(fù)向調(diào)控基因表達(dá)的功能。miRNAs與mRNA 的特異性結(jié)合能夠引起轉(zhuǎn)錄抑制和外切體mRNA 降解。實(shí)驗(yàn)證據(jù)顯示，單個(gè)miRNA 平均可以抑制上百個(gè)mRNAs［9］。作為參與轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)的重要因子，miRNAs在真核生物各種生命活動過程中發(fā)揮著重要作用。

二、miRNAs的表觀遺傳修飾

異常的表觀遺傳改變是腫瘤細(xì)胞中比較常見的現(xiàn)象，如基因組DNA 的甲基化修飾異常、組蛋白修飾的改變和基因組印記等。研究表明，相當(dāng)數(shù)量的miRNAs受到表觀遺傳的調(diào)控。一些miRNAs的表觀遺傳改變是引起宮頸癌癌變的重要因素。其中，表觀遺傳修飾對miRNA 表達(dá)的調(diào)節(jié)作用被認(rèn)為是宮頸癌中miRNA 調(diào)節(jié)失控的主要原因之一，主要包括甲基化和組蛋白修飾［9］。

1.甲基化修飾與miRNAs：近年的研究顯示，miRNA 啟動子區(qū)域的甲基化修飾與宮頸癌之間存在著緊密的聯(lián)系，其異常甲基化修飾也是腫瘤表觀遺傳學(xué)的研究熱點(diǎn)。主要表現(xiàn)為抑癌型miRNAs的表達(dá)水平與其啟動子區(qū)域甲基化水平呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)性，而致癌型miRNAs啟動子區(qū)域的低甲基化狀態(tài)與腫瘤的進(jìn)展相關(guān)［10］。

宮頸癌發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)非常復(fù)雜的病變過程，一般是由宮頸上皮不典型性增生到原位癌再到宮頸浸潤癌的發(fā)展構(gòu)成的。根據(jù)宮頸上皮不典型性增生程度和范圍的不同，上皮內(nèi)瘤變又分為CIN 1、CIN 2 和CIN 3。CIN1 極 少 轉(zhuǎn) 變 為 癌，CIN2 和CIN3有癌變的可能，由CIN1到CIN3病變等級逐漸加深。甲基化的miR-203和miR-375在CIN3組織和宮頸鱗狀細(xì)胞癌組織中表達(dá)顯著高于CIN1和癌旁組織組織［11］。而在宮頸癌細(xì)胞系中，臨近miR-203和miR-375啟動子區(qū)域的CpG 島表現(xiàn)出明顯的超甲基化。如利用去甲基化因子處理細(xì)胞系后，這兩種miRNAs的表達(dá)又趨于增加，表明甲基化修飾可以改變抑癌型miRNAs抑制腫瘤的作用。同樣，宮頸癌中抑癌型miRNAs（miR-124a、miR-34b和miR-203）表現(xiàn)為高甲基化狀態(tài)［12］，它們的高甲基化程度與宮頸癌的高風(fēng)險(xiǎn)性密切相關(guān)。這些結(jié)果提示由甲基化異常引起的miRNAs表達(dá)改變與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展有著緊密的關(guān)聯(lián)。

2.組蛋白修飾與miRNAs：翻譯后修飾在蛋白質(zhì)加工、成熟的過程中發(fā)揮著重要的作用，它可以改變蛋白質(zhì)的物理、化學(xué)性質(zhì)，影響蛋白質(zhì)的空間構(gòu)象及活性位點(diǎn)的暴露，進(jìn)而影響蛋白質(zhì)的生物活性。組蛋白的乙?；?、磷酸化、糖基化等共價(jià)修飾則可以使染色質(zhì)的活性發(fā)生變化，從而起到調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的作用。

當(dāng)前與調(diào)節(jié)miRNAs的表達(dá)相關(guān)的組蛋白修飾主要集中于組蛋白的乙?；腿ヒ阴；?，對其它的翻譯修后飾研究相對較少。乙?；慕M蛋白可以使DNA 與組蛋白解離，核小體結(jié)構(gòu)松弛，是調(diào)控基因活性的一個(gè)關(guān)鍵步驟。在宮頸癌、卵巢癌及乳腺癌中已有研究表明，抑制型組蛋白會導(dǎo)致抑癌型miRNAs 的基因沉默，其共價(jià)修飾標(biāo)記物H3K9me3和H3K27me3 的高表達(dá)伴隨著抑癌型miRNA miR125b1基因的沉默［13］。對宮頸癌細(xì)胞系的研究［14］表明，當(dāng)細(xì)胞經(jīng)組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑處理后，pri-miR-214表達(dá)下調(diào)，而成熟型miR-214則表達(dá)上調(diào)。此外，HDAC 的處理后，miR-214 的 靶 基 因Bcl212、MEK3、JNK1 和Plexin-B1的表達(dá)顯著降低。除宮頸癌外，其它腫瘤中也廣泛存在組蛋白修飾調(diào)控miRNAs表達(dá)的現(xiàn)象。MHC-I 類鏈相關(guān)蛋白A（MHC classⅠchain-related A，MICA）是一種在腫瘤免疫監(jiān)視中起非常重要作用的蛋白。肝細(xì)胞癌中組蛋白去乙酰酶抑制劑（HDIs）通過調(diào)控miR-17-92基因簇和微小染色體維持蛋白7（MCM7）可以上調(diào)MICA 的表達(dá)，從而增加由自然殺傷細(xì)胞所介導(dǎo)的肝細(xì)胞癌溶解的敏感性［15］。同樣在miR-17-92基因簇的研究中，三種HDIs均可降低該miRNAs基因簇的表達(dá)，并伴隨著基因簇靶基因表達(dá)的升高，miR-17-92的低表達(dá)可能部分緣于HDIs的抗增殖效應(yīng)［16］。慢性淋巴細(xì)胞白血病中，HDAC 呈現(xiàn)出高表達(dá)趨勢，同時(shí)該酶能夠介導(dǎo)抑癌型miR-15a，miR-16和miR-29b的沉默，而當(dāng)HDAC 被抑制后，這些miRNAs的表達(dá)又得到了恢復(fù)［17］。組蛋白去乙?；敢种苿㏒AHA 則能夠上調(diào)miR-200b，同時(shí)可以降低miR-146b的表達(dá)［18］，而這兩種miRNAs的靶基因所編碼的蛋白在蛋白酶體構(gòu)成及泛素化降解中扮演著重要的角色。由此可見，在宮頸癌及其它癌癥中，組蛋白修飾，特別是由組蛋白去乙酰化酶及其乙?；敢种苿┧閷?dǎo)的修飾作用是除甲基化修飾以外，通過表觀遺傳修飾調(diào)控miRNAs表達(dá)的又一關(guān)鍵機(jī)制。

三、人乳頭瘤病毒（HPV）與miRNAs

HPV 與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展密不可分。該病毒可以通過靶向失活宿主的抑癌基因影響細(xì)胞進(jìn)程，使細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期調(diào)控、遷移以及免疫逃逸等腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要關(guān)鍵過程失控。

現(xiàn)有大量證據(jù)表明，HPV 病毒所合成的蛋白與miRNAs之間有著緊密的聯(lián)系。miRNA 表達(dá)譜分析是miRNA 研究中的重要一環(huán)，利用miRNA 芯片聯(lián)合小RNA 測序技術(shù)可以高通量地進(jìn)行表達(dá)譜篩選。利用該技術(shù)對包皮和陰道角化細(xì)胞中HPV16和HPV18 與miRNAs的分析顯示，miR-16、miR-25、miR-92a和miR-378顯著上調(diào)，而miR-22、miR-27a、miR-29a和miR-100 則顯著下調(diào)。這些miRNAs表達(dá)水平上的差異可能是由病毒蛋白E6、E7單獨(dú)或同時(shí)調(diào)控所導(dǎo)致［19-20］。在轉(zhuǎn)染有HPV16E5的人類角化細(xì)胞中，E5的高表達(dá)能夠下調(diào)miR-203和miR-324-5，同時(shí)上調(diào)miR-146a［21］。Au 等［22］研究發(fā)現(xiàn)，miR-23b在HPV 相關(guān)的宮頸癌中通常表現(xiàn)為低表達(dá)，它的靶標(biāo)——尿激酶型纖溶酶激活因子（uPA）卻可在宮頸癌而非正常宮頸組織中被檢測到。HPV16E6 癌蛋白可以降低miR-23b 的表達(dá)并上調(diào)uPA，進(jìn)而誘導(dǎo)宮頸癌細(xì)胞的遷移能力。

HPV 除了對miRNAs表達(dá)的直接調(diào)控作用外，還可能參與甲基化修飾。HPV 的類型與甲基化修飾密切相關(guān)。CaSki、HeLa、SiHa和C33A 是宮頸癌研究中常用的細(xì)胞系。miR-432、miR-1286、miR-641、miR-1290、miR-1287和miR-95的超甲基化現(xiàn)象存在于多種宮頸癌細(xì)胞系中。將這些細(xì)胞經(jīng)去甲基化藥物處理后，miRNAs的高表達(dá)存在于CaSki、HeLa、SiHa這三種與HPV 感染有關(guān)的細(xì)胞系中，而未被HPV 感染的細(xì)胞系C33A 則無此情況［10］；Wilting 等［11］發(fā) 現(xiàn)miR-149、miR-203、miR-375和miR-638的啟動子區(qū)域明顯的高甲基化與HPV16和HPV18關(guān)系密切。

四、miRNAs海綿與miRNAs

在某些條件下，一些基因可能是miRNAs連接位點(diǎn)的真實(shí)靶標(biāo)，但在其它條件下這些基因可能會作 為 miRNAs 的 假 基 因［9］，又 稱 海 綿 調(diào) 控 子（Sponge Modulators）或miRNAs海綿。miRNAs海綿由開放閱讀框（ORF）和含有miRNAs作用元件（MREs）的3，非翻譯區(qū)（3，UTR）組成，其中的MREs可以與多種miRNAs結(jié)合［23］。這種結(jié)合可以特異性地降低miRNAs的數(shù)量，從而抑制miRNAs發(fā)揮作用［24］。

在子宮內(nèi)膜癌干細(xì)胞中，基因間長鏈非編碼RNA-RoR（linc-RoR）可以發(fā)揮miRNAs海綿的功效，抑制miR-145所引起的腫瘤干細(xì)胞球分化［25］。對于宮頸癌而言，miRNAs海綿同樣發(fā)揮著重要的作用。研究表明，八聚體結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子4（Oct4）能夠上調(diào)miR-125b的表達(dá)，間接抑制宮頸癌細(xì)胞的凋亡和BAK1蛋白的表達(dá)，而miRNAs海綿能夠結(jié)合miR-125，使OCT4 對miR-125b 的作用得到抑制，抗凋亡能力受到破壞、BAK1 的表達(dá)得到恢復(fù)［26］。

在研究中，通過人工技術(shù)所合成的miRNAs海綿往往作為“誘餌”來有效地抑制miRNAs的功能，因而在腫瘤小分子RNA 的相關(guān)領(lǐng)域中得到了廣泛的應(yīng)用。在膀胱癌的研究中，Yang等［27］發(fā)現(xiàn)高表達(dá)的miR-21伴隨著代謝相關(guān)基因的表達(dá)，利用慢病毒介導(dǎo)的miR-21 海綿通過敲低miR-21 的表達(dá)能夠降低糖酵解相關(guān)調(diào)控基因的表達(dá)，進(jìn)而有效地抑制腫瘤細(xì)胞的糖酵解。人工合成的miRNAs海綿能夠用來敲降過表達(dá)的致癌型miRNAs，為腫瘤的靶向治療提供了又一行之有效的方法。此外，它也能夠用于阻斷抑癌型miRNAs，為解密miRNAs在癌癥發(fā)生過程中的作用提供新的途徑。

五、miRNAs多態(tài)性及其調(diào)控

miRNAs多態(tài)性與其調(diào)控關(guān)系密切。miRNAs分為前期miRNAs（pri-miRNAs）、前體miRNAs（pre-miRNAs）和成熟miRNAs三種。這些miRNAs及其與靶基因結(jié)合的位點(diǎn)上所呈現(xiàn)的單核苷酸多態(tài)性（SNP）可能參與調(diào)節(jié)miRNAs的結(jié)合親和性、改變靶基因的表達(dá)水平，進(jìn)而增加癌癥的易感性［28-29］。近年來有研究表明，miRNAs相關(guān)的、位于miRNAs自身或連接位點(diǎn)上的單核苷酸多態(tài)性（SNPs），能夠顯著改變miRNAs 的產(chǎn)生和／或功能，進(jìn)一步增加罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。

在對中國宮頸癌患者的研究中表明，pri-miR-218（rs11134527）的改變能夠調(diào)節(jié)miR-218的表達(dá)，這一多態(tài)性可能作為功能性的SNP，通過調(diào)節(jié)miRNAs的連接過程影響宮頸癌的發(fā)生［29］。Yue等［30］研究認(rèn)為miR-146a（rs2910164）的多態(tài)性在中國人群中同樣與高風(fēng)險(xiǎn)性宮頸癌密切相關(guān)。另一項(xiàng)以亞洲患者為對象的研究［31］中發(fā)現(xiàn)，存在3 種miRNA多態(tài)即miR-146aG＞C（rs2910164）、miR-196a2C＞T（rs11614913）以及miR-499A＞G（rs3746444）。

其中，rs2910164 中C 等位基因與癌癥的低風(fēng)險(xiǎn)性相關(guān)。亞組分析顯示，中國患者中rs2910164C等位基因的降低與宮頸癌、肝細(xì)胞癌和前列腺癌關(guān)系密切。rs11614913多態(tài)性分析表明，TT 基因型與癌癥的低風(fēng)險(xiǎn)性有關(guān)，而rs3746444的G 等位基因則與之相反。Zhou 等［32］在宮頸鱗狀細(xì)胞癌（CSCC）pre-miRs多態(tài)性的研究中發(fā)現(xiàn)，rs3746444和rs2910164的G 等位基因與高風(fēng)險(xiǎn)性的CSCC密切相關(guān)。Mi等［33］認(rèn)為，miR-135b 結(jié)合位點(diǎn)上，當(dāng)rs1131445中T 被C 取代后會損傷miR-135b與其作用靶點(diǎn)IL-16的結(jié)合，導(dǎo)致宮頸癌患病率的提高。在對宮頸癌中常見的三種SNPs（pri-miR-26a-1 rs7372209、pre-miR-27ars895819 和pri-miR-100 rs1834306）進(jìn) 行 研 究 時(shí) 發(fā) 現(xiàn)，pre-miR-27a 中rs895819多態(tài)性呈現(xiàn)出顯著的宮頸癌相關(guān)性，其T等位基因、CT 或TT 基因型與宮頸癌的低風(fēng)險(xiǎn)性有關(guān)［34］。

綜上所述，隨著小RNA 新一代測序技術(shù)和miRNAs表達(dá)譜芯片等多種檢測方法的進(jìn)步，現(xiàn)已在宮頸癌中篩選到多種差異表達(dá)的miRNAs，并對其中一些miRNAs的功能進(jìn)行了驗(yàn)證，證實(shí)miRNAs的異常表達(dá)與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。一個(gè)miRNA 可能有多個(gè)靶基因，而一個(gè)基因也可能受多個(gè)miRNAs的調(diào)控。相比較miRNAs對宮頸癌發(fā)生發(fā)展起重要調(diào)節(jié)作用的豐富研究成果，上游對miRNAs的調(diào)控機(jī)制的研究卻仍十分有限，因此探索導(dǎo)致miRNA 表達(dá)改變的原因十分重要，這不僅有助于理解宮頸癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)理，更為尋找高特異性的早期診斷標(biāo)志物、有效的藥物新靶標(biāo)和宮頸癌個(gè)體化治療提供新的思路。

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