彭瑞鮮 綜述，施國偉 審校

(復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院泌尿外科，上海 200240)

·綜 述·

高危前列腺癌的治療進(jìn)展

彭瑞鮮 綜述，施國偉 審校

(復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院泌尿外科，上海 200240)

前列腺癌的發(fā)病率在亞洲以及中國近來呈現(xiàn)上升趨勢，高危前列腺癌的治療更是一個(gè)世界性的難題。手術(shù)、放化療、去勢治療各有優(yōu)劣，微創(chuàng)外科及新興的放療技術(shù)也對治療產(chǎn)生了積極影響。本文就有關(guān)高危前列腺癌的治療及其進(jìn)展進(jìn)行綜述。

前列腺腫瘤；手術(shù)治療；放射治療；化學(xué)治療；高?；颊?/p>

前列腺癌因其疾病演變和對治療反應(yīng)的極大差異而被認(rèn)為是一種異質(zhì)性的惡性疾病。在世界范圍內(nèi)，前列腺癌已成為威脅男性的一個(gè)主要公共健康問題。2013年美國新增前列腺癌患者238 590例，因前列腺癌而死亡人數(shù)達(dá)29 720例，是男性僅次于肺和支氣管疾病的第二大死因[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)， 2013年中國男性惡性腫瘤中前列腺癌發(fā)病率為2.27%。據(jù)以往研究，大部分患者是低、中危級別，但仍有16.9%～31.2%的患者屬于高危[2]。在治療上，中、低?；颊邌慰扛涡g(shù)就能獲得很好的療效，然而對于高?；颊叩淖罴阎委熯x擇卻一直存在爭議。本文就高危前列腺癌的治療及其進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 高危前列腺癌的定義

雖然新的前列腺癌生物學(xué)標(biāo)記物不斷出現(xiàn)，但目前常用的分級標(biāo)準(zhǔn)仍是基于直腸指診、活檢Gleason評分、治療前的前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen，PSA)水平而確立的。高危前列腺癌的定義至今未統(tǒng)一，目前最常用是D’AMICO等[3]提出的：PSA≥20 ng/mL或GS(Gleason score)≥8或臨床分期≥T2c是高?；颊摺Ｃ绹谀蛲饪茀f(xié)會(huì)(American Urological Association，AUA)對高危前列腺癌的定義和D’AMICO一致。然而歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)(European Association of Urology，EAU)和美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)的指南都將高危定義中臨床分期嚴(yán)格限定在T3a或以上。腫瘤放射治療組(Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)則認(rèn)為符合PSA 20～100 ng/mL，活檢GS≥7, 任何臨床分期或者 PSA<100 ng/mL 且 GS≥8，或臨床分期≥T2的患者屬于高危患者。表1為不同的高危前列腺癌的定義標(biāo)準(zhǔn)。

表1 高危前列腺癌定義的使用情況

使用情況定義D AMICO等[3]PSA≥20ng/mL或GS≥8或臨床分期≥T2cTHOMPSON[4]PSA≥20ng/mL或GS≥8或臨床分期≥T2cRRBT[5]①PSA≥20ng/mL或GS≥8或臨床分期≥T3a或者②以下任含兩項(xiàng):T2b/c,GS=7,PSA10～20ng/mLHEIDEN-REICH[6]PSA≥20ng/mL或GS≥8或臨床分期≥T3aROSENTHAL[7]①PSA20～100ng/mL,活檢GS≥7,任何臨床分期?；蛘撷赑SA<100ng/mL且GS≥8,或臨床分期≥T2

上述分級方法都使用PSA水平、Gleason評分、臨床分期對前列腺癌進(jìn)行分級，但有很大局限性。因?yàn)镻SA水平的波動(dòng)和個(gè)體自身狀況有關(guān)，如良性前列腺增生、前列腺炎等；臨床分期主要是基于直腸指診做出的結(jié)論，對于包膜外擴(kuò)散疾病很難做出正確評估。由于準(zhǔn)確的定義至今仍未統(tǒng)一，這就使得對高?；颊咧委煼桨傅倪x擇、治療后結(jié)果比較、臨床風(fēng)險(xiǎn)評估變得困難。因此呼吁在世界范圍內(nèi)高危前列腺癌的定義應(yīng)盡快統(tǒng)一。

2 高危前列腺癌的治療

2.1 手術(shù)有關(guān)治療根治術(shù)能很好地控制局部原發(fā)腫瘤、精確分期、切除良性PSA源以使治療失敗可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)，繼而及時(shí)采取后續(xù)治療。在過去的幾十年里，伴隨著影像、麻醉、鎮(zhèn)痛技術(shù)的改善，外科技術(shù)顯著提高，減少了術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，縮短了住院時(shí)間。微創(chuàng)手術(shù)也已達(dá)到了與開放手術(shù)相似的腫瘤學(xué)控制效果，并且具有開放手術(shù)不能比擬的微創(chuàng)優(yōu)點(diǎn)，因而廣受關(guān)注。

2.1.1根治術(shù)聯(lián)合輔助或新輔助放射治療 一些具有重要意義的研究表明：和保守觀察組約54%的5年無生化進(jìn)展生存 (biochemical progression-free survival，BPFS)相比，輔助放療(adjuvant radiotherapy，ART)組的BPFS提高到了約72%～74%[8-9]。WIEGEL等[10]報(bào)道：10年無進(jìn)展生存 (progression-free survival，PFS)觀察組為35%， ART組為56%，并且無轉(zhuǎn)移生存率和總體生存率都顯著提高。

關(guān)于立即輔助還是復(fù)發(fā)后補(bǔ)救放療，TRABULSI等[11]的對照研究中，從放射治療(radiation therapy，RT)完成后算起，5年BRFS在早期輔助組為73%，而在補(bǔ)救組為50%；最近的一項(xiàng)高劑量放療對照研究中，這一結(jié)果分別為85%和65%[12]。這些結(jié)果表明術(shù)后及時(shí)輔助RT可以獲得比補(bǔ)救RT好的腫瘤控制結(jié)果。LOEB等[13]進(jìn)行了一項(xiàng)RP術(shù)后補(bǔ)救放療的研究，結(jié)果顯示對于術(shù)后未接受過激素治療的患者而言，7年無進(jìn)展生存率、癌癥特異性生存率、整體生存率在SM+/ECE組(SM+： positive surgical margins;ECE：extracapsular tumor extension)和SVI組(SVI：seminal vesicle invasion )分別為70%、99%、94%和59%、97%、76%。上述數(shù)據(jù)表明在PSA復(fù)發(fā)時(shí)再進(jìn)行補(bǔ)救放療也是合理的，尤其是對于SM+/ECE患者而言，而一些SVI患者或許也能從這種療法中獲益。

不可否認(rèn)的是術(shù)后及時(shí)輔助RT可以及時(shí)控制微小轉(zhuǎn)移灶，從而使得更多的患者獲得生存益處，但術(shù)后立即輔助RT可能會(huì)使得約30%～50%的患者接受了不必要的治療并由此遭受不利影響；相反，補(bǔ)救性RT不會(huì)使患者經(jīng)歷不必要的治療，但可能會(huì)使伴有微小轉(zhuǎn)移灶的患者錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)。因此需要仔細(xì)甄別應(yīng)當(dāng)及時(shí)輔助放療的患者和可以PSA復(fù)發(fā)后補(bǔ)救放療的患者，以獲得最佳療效。

關(guān)于術(shù)前新輔助RT， KOONTZ等[14]研究結(jié)果顯示：所有高?；颊叩?年無生化疾病進(jìn)展生存率為67%，5年為44%。由于缺乏大規(guī)模前瞻性對比研究，仍不能確定其帶來的益處是否勝過其可能增加的術(shù)中或術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。

2.1.2 根治術(shù)聯(lián)合新輔助和輔助雄激素剝奪治療 新輔助雄激素剝奪治療 (androgen deprivation therapy，ADT)可以使外科切緣陽性率減低以及獲得顯著的病理降級，但是早期的幾項(xiàng)研究和Meta分析發(fā)現(xiàn)，它對一些重要的臨床結(jié)果，如無疾病生存率、整體生存率，并沒有顯著益處[15-16]。在YEE等[17]的一項(xiàng)有關(guān)新輔助治療的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果中，中位隨訪8年后，除了病理降級和外科切緣陽性率降低外，生化復(fù)發(fā)并沒有顯著區(qū)別(新輔助激素治療組為80%，單獨(dú)外科治療組為78%)。以往很多認(rèn)為新輔助激素治療 (neoadjuvant hormone therapy，NHT)對手術(shù)時(shí)間影響不大[16]，與此不同的是近期的一項(xiàng)回顧性分析認(rèn)為：NHT不但對無生化復(fù)發(fā)率沒有益處，反而延長了外科手術(shù)時(shí)間[18]。一系列的研究表明RP術(shù)前NHT對重要的臨床結(jié)果并無顯著改善，激素本身也會(huì)引起諸如性欲減退、骨質(zhì)疏松、認(rèn)知功能障礙、潛在的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)等不利影響，并且會(huì)加重患者的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)。

與NHT相似，輔助ADT的治療結(jié)果也并不令人滿意。以往WIRTH等[19]開展的一項(xiàng)有309人(pT3-4pN0)參加的隨機(jī)試驗(yàn)中，使用氟他胺輔助治療組的PFS顯著提高，但是整體生存率并未發(fā)現(xiàn)顯著改善。另外一項(xiàng)分析191例有精囊侵犯而接受輔助激素治療(hormone therapy，HT)研究中，中位隨訪10年后，這些患者的BPFS和癌癥特異性生存率與未接受ADT治療的患者相比有了顯著的提高，但兩組的整體生存率并無顯著不同[20]。因此，盡管新輔助和輔助ADT治療對高危患者術(shù)后腫瘤控制有益，但鑒于ADT治療并不能顯著提高整體生存率，臨床醫(yī)生在考慮ADT治療利益的同時(shí)，必須要衡量其潛在的副作用等不良影響。

2.1.3 根治術(shù)聯(lián)合新輔助和輔助化療 新輔助或輔助化療在高危前列腺癌患者中使用的合理性是基于其在去勢抵抗性前列腺癌及其他實(shí)體腫瘤中作用而言的。最近由THALGOTT等[21]報(bào)道的一項(xiàng)新輔助多西他賽加完全雄激素阻抗用于局部晚期高危前列腺癌患者的Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果顯示：盡管有著相當(dāng)比例的血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)，但新輔助化療使得97.3%的患者PSA降低，治療后MRI提示腫瘤體積平均減少46.4%,48.3%的患者發(fā)生病理降級,5年BRFS提高到40%。

關(guān)于輔助化療， FIZAZI K等[22]在評估多西他賽和雌二醇氮芥輔助化療對高危局限性前列腺癌患者影響的Ⅲ期試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)：經(jīng)3個(gè)月治療，去勢治療加化療組PSA緩解為34%，單獨(dú)去勢治療組僅為15%，化療對生活質(zhì)量的不利影響在1年后緩解消失。

2.1.4 微創(chuàng)外科在根治術(shù)中的作用 微創(chuàng)外科技術(shù)在外科治療領(lǐng)域現(xiàn)被廣泛使用。一項(xiàng)旨在比較高?；颊呓邮荛_放式根治性前列腺切除術(shù)(open radical retropubic prostatectomy，ORRP)、機(jī)器人輔助腹腔鏡前列腺切除術(shù) (robot-assisted laparoscopic prostatectomy，RALP)和腹腔鏡下前列腺癌根治術(shù)(laparoscopic radical prostatectomy，LRP)治療后切緣陽性 (positive surgical margin，PSM)之差異的研究中，PSM率在ORRP、RALP和LRP分別為52.9%、50%和41.4%，P=0.13；開放手術(shù)和微創(chuàng)手術(shù)(含RALP及LRP)的PSM無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[23]。最近GANDAGLIA等[24]研究發(fā)現(xiàn)：ORRP和機(jī)器人輔助根治性前列腺切除術(shù)(robot-assisted radical prostatectomy，RARP)在術(shù)后并發(fā)癥、陽性外科切緣及其它治療上并無區(qū)別；但是，RARP卻有著更少的輸血和住院時(shí)間。

在淋巴節(jié)清掃方面， SILBERSTEIN等[25]研究顯示ORRP/RALP/LRP三種方法切除淋巴結(jié)量及術(shù)后病理結(jié)果并無顯著差別，有差異的淋巴結(jié)切除量和手術(shù)醫(yī)生有關(guān)而與方法無關(guān)。

上述研究表明微創(chuàng)外科在執(zhí)行RP時(shí)和開放手術(shù)一樣安全、有效，并且具有開放手術(shù)無法比擬的侵犯小、輸血少、住院時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)。

2.2 放療有關(guān)治療

2.2.1 高危疾病的放療 隨著放療技術(shù)的發(fā)展，前列腺癌放療可實(shí)現(xiàn)更精確的靶向放療。目前使用的適形放療、調(diào)強(qiáng)放療及質(zhì)子放療允許放射僅作用于前列腺而盡量減小對周圍正常組織的損傷。

2.2.2 放療聯(lián)合輔助或新輔助ADT 對于局部高?；颊?，外照射聯(lián)合去勢治療較單獨(dú)使用去勢治療能改善局部控制情況、提高生存率[26-27]。BOLLA等[28]報(bào)道，高?；颊邇H接受外照射治療的10年疾病特異性死亡率為30.4%，而外照射加3年的去勢治療死亡率僅為10.3%；整體生存率方面，放療聯(lián)合去勢組為58.1%，單用放療組僅為39.8%。

雖然放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療的益處已被肯定，但最佳的新輔助或輔助激素治療時(shí)間仍未統(tǒng)一。CROOK等[29]在評估新輔助治療對無疾病生存狀態(tài)影響的研究中認(rèn)為：高危組新輔助激素治療8個(gè)月要好于3個(gè)月(5年無疾病生存率：71%vs.42%，P=0.01)。LANGENHUIJSEN等[30]設(shè)計(jì)了一項(xiàng)較為獨(dú)特的判斷新輔助激素治療最佳持續(xù)時(shí)間的試驗(yàn)：20例局部晚期患者治療前前列腺平均體積為82 mL，經(jīng)過3個(gè)月的新輔助治療后，平均體積減少了31%；而在3～6個(gè)月中，平均體積只減少了9%,其中前列腺體積較大者(>60 mL)改變更加明顯；在6～9個(gè)月時(shí)平均體積并沒有顯著減少。研究者據(jù)此認(rèn)為3個(gè)月的新輔助治療顯著減小前列腺體積,6個(gè)月的治療則可以實(shí)現(xiàn)減小程度的最大化，即6個(gè)月的治療是最佳持續(xù)時(shí)間，前列腺體積較小者治療3個(gè)月或許就已足夠。

關(guān)于輔助ADT治療時(shí)間， DENHAM等[31]研究顯示：雄激素阻滯至少6個(gè)月延長了GS>7患者的生存狀況；對于局部晚期患者和有兩個(gè)危險(xiǎn)因素(GS 8～10、腺體外擴(kuò)張、或精囊侵犯)或盆腔淋巴結(jié)受侵犯者，持續(xù)治療28～36個(gè)月似乎更好。一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)：更長的激素治療時(shí)間顯著減少了生化、局部、遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)，有著更長的癌癥特異性生存傾向[32]。

2.2.3 放療聯(lián)合新輔助或輔助化療 既往的新輔助ADT研究很少觀察到病理完全緩解 (pathology complete response， PCR)，這表明去勢抵抗在疾病早期即已存在，也提示了或許需要細(xì)胞毒性藥物去實(shí)現(xiàn)PCR或最大程度地實(shí)現(xiàn)病理緩解。HIRANO等[33]對磷酸雌二醇氮芥加ADT聯(lián)合三維適形放療(3D-CRT)和單獨(dú)ADT加3D-CRT進(jìn)行了對比研究，結(jié)果顯示4年無PSA復(fù)發(fā)生存率聯(lián)合組和單獨(dú)ADT組分別為61.2%、49.4%，P=0.04。

輔助化療方面， BOLLA等[34]開展的評估高?；颊邔?shí)行ADT+3D-CRT聯(lián)合輔助多西他賽治療可行性的研究結(jié)果顯示：中位隨訪54月，5年無臨床疾病生存率為66.72%。在DIBIASE等[35]針對高?；颊叩腎I期試驗(yàn)(外照射放療+永久粒子植入放療+輔助多西他賽化療+長期ADT)中，經(jīng)過5～7年的整體隨訪后，5年、7年實(shí)際無生化失敗生存率為89.6%和86.5%，5年、7年實(shí)際整體生存率為83.3%和80.1%。

上述結(jié)果支持新輔助或輔助化療聯(lián)合RT治療的安全性和有效性，但無論是激素治療、化療、放療兩兩聯(lián)合亦或三者聯(lián)合，經(jīng)過一段時(shí)間治療后患者仍無法幸免于PSA復(fù)發(fā)、疾病進(jìn)展。綜合既往發(fā)表的關(guān)于輔助或新輔助化療藥物聯(lián)合放療用或不用去勢治療的文章不難發(fā)現(xiàn)，真正能夠用在臨床上的化療藥物屈指可數(shù)，多數(shù)的研究試驗(yàn)還處在評估治療方案的安全性和有效性的Ⅱ期試驗(yàn)階段。未來的研究之中，應(yīng)該有更多的前瞻性、隨機(jī)、大樣本對照試驗(yàn)以判斷治療方案的優(yōu)劣，繼而擇優(yōu)選用。

2.2.4 增加劑量的放療 對于放射科醫(yī)生而言，增加放射劑量可能會(huì)阻止那些溫和放療后再次生長的初始腫瘤轉(zhuǎn)移，因此在確保安全的前提下應(yīng)盡可能增加放射劑量以利于治療。ZELEFSKY等[36]研究中，包括高?；颊咴趦?nèi)的共2 047例局部前列腺癌患者，接受了處方劑量為66～86.4 Gy 的3D-CRT或調(diào)強(qiáng)放療，中位隨訪6.4年，5年無PSA復(fù)發(fā)生存率對于接受劑量為86.4 Gy、81.0 Gy、75.6 Gy、70.2 Gy患者而言分別為71%、66%、61%、40%；回歸分析顯示:接受86.4 Gy的生化結(jié)果較僅接受75.6 Gy的患者顯著改善。

2.2.5 質(zhì)子和重離子放療 質(zhì)子和重離子放療是一項(xiàng)新興的放療技術(shù)，目前在世界范圍內(nèi)并未普及。質(zhì)子射線在進(jìn)入人體后劑量釋放不多，而在到達(dá)預(yù)設(shè)的終末位置時(shí)，能量全部釋放，形成布拉格峰(Bragg Peak)，而其深部劑量近乎為0，因而它可以在對腫瘤進(jìn)行最大程度照射同時(shí)盡可能減小對周圍組織的損傷。SLATER等[37]報(bào)道了一項(xiàng)1 255例Ⅰa～Ⅲ期前列腺癌患者接受質(zhì)子放療或聯(lián)合光子和質(zhì)子放療的研究，結(jié)果顯示：整體的5年實(shí)際無生化疾病生存率為75%，GS≥8的高危組5年BRFS為50%，PSA≥20 ng/mL者為48%。最近一項(xiàng)影像介導(dǎo)的質(zhì)子放射治療前列腺癌的研究中：5年無生化和臨床疾病進(jìn)展生存率在低、中、高危組分別為99%、99%、76%，影響日常生活自理的遲發(fā)3級胃腸和泌尿系統(tǒng)毒性僅為0.5%、1.0%[38]。這些數(shù)據(jù)表明質(zhì)子放療有著很好的效用，在最小化了毒性同時(shí)獲得了很好的臨床結(jié)果。

3 結(jié)語與展望

其他形式的治療，如冷凍治療、免疫治療、分子靶向治療，雖然對于改善前列腺癌患者的臨床癥狀和腫瘤控制有益，但由于技術(shù)限制及研究的不成熟，臨床應(yīng)用還不廣泛。盡管前列腺癌有多種治療方法，但目前并不存在某種單一或聯(lián)合療法就可以有效控制甚至消滅腫瘤的治療模式。在生物-心理-社會(huì)的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式下，未來的前列腺癌治療將是包括泌尿外科、腫瘤科、放射科以及手術(shù)、放化療、去勢、免疫、分子靶向治療等在內(nèi)的多學(xué)科、多方法聯(lián)合治療模式。并且隨著研究的進(jìn)展，免疫和分子靶向治療將會(huì)在未來前列腺癌治愈過程中發(fā)揮重要作用。

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(編輯 王 瑋)

2014-08-19

2014-10-?

上海市重點(diǎn)醫(yī)學(xué)專科項(xiàng)目(No.ZK2012A22)

施國偉，主任醫(yī)師.E-mail:dr.sgw@189.cn

彭瑞鮮(1987-)，男(漢族)，碩士研究生.研究方向：泌尿系統(tǒng)腫瘤.E-mail:fduro_prx@163.com

R737.25

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015-01-019