白云金, 蒲春曉,韓 平, 員海超, 王小明, 唐 寅, 李金洪, 魏 強

(四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科, 四川成都 610041)

·臨床研究·

中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值在肌層浸潤性膀胱癌預(yù)后評估中的價值

白云金, 蒲春曉,韓 平, 員海超, 王小明, 唐 寅, 李金洪, 魏 強

(四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科, 四川成都 610041)

目的 探討術(shù)前外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)是否可以作為肌層浸潤性膀胱癌(MIBC)患者術(shù)后的預(yù)后評價指標(biāo)。方法 回顧性分析2008年1月至2011年12月行膀胱癌根治術(shù)的214例MIBC患者的臨床資料，根據(jù)患者術(shù)前外周血NLR大小分為低NLR組(NLR<3，92例)和高NLR組(NLR≥3，122例)，比較兩組患者的5年生存率并進(jìn)行預(yù)后危險因素分析。結(jié)果 低NLR組和高NLR組MIBC患者5年生存率分別為70.9%和55.8%(P<0.01)。單因素分析顯示，術(shù)前NLR、吸煙史、病理T分期、腫瘤分級、圍手術(shù)期輸血、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)密度及切緣陽性與MIBC患者預(yù)后有關(guān)(P<0.05)；Cox回歸分析證實，NLR是影響MIBC患者預(yù)后的獨立危險因素(HR=2.142，95%CI:1.212～3.786，P<0.01)。結(jié)論 術(shù)前NLR是影響MIBC患者術(shù)后生存時間的獨立危險因素，可作為MIBC患者的預(yù)后指標(biāo)。

膀胱癌；中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值；預(yù)后

膀胱癌是危害人類生命和健康的常見惡性腫瘤，其發(fā)病率呈逐漸上升趨勢。其中肌層浸潤性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer，MIBC)惡性程度高，預(yù)后差。近期研究發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)性炎癥可促進(jìn)其侵襲轉(zhuǎn)移[1]。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio， NLR)是全身炎癥反應(yīng)評價指標(biāo)，現(xiàn)已證明是腎細(xì)胞癌、雄激素抵抗前列腺癌、結(jié)直腸癌、陰莖癌等多種腫瘤的獨立預(yù)后因素[2-5]。本研究旨在探討NLR是否可作為膀胱癌根治術(shù)(radical cystectomy，RC)患者的預(yù)后指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析2008年1月至2011年12月在華西醫(yī)院泌尿外科行RC的236例MIBC患者。病例納入標(biāo)準(zhǔn)為：①術(shù)后病理確診為MIBC；②術(shù)前無全身感染征象或其他可影響血常規(guī)的異常情況、術(shù)前1周內(nèi)血常規(guī)正常；③具有完整隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)、心力衰竭等影響患者術(shù)后正?；謴?fù)的嚴(yán)重疾病；②具有自身免疫疾病、腫瘤病史者；③圍手術(shù)期出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥；④術(shù)前接受放化療者。符合納入標(biāo)準(zhǔn)的MIBC共214例，其中男性168例(78.5%)，女性46例(21.5%)；平均年齡(62.7±10.4)歲，范圍29～83歲。

1.2 研究方法術(shù)前1周完成血常規(guī)檢測。根據(jù)血常規(guī)中中性粒細(xì)胞計數(shù)及淋巴細(xì)胞計數(shù)，計算得到NLR。以NLR=3為臨界點，分為高、低NLR組。分別收集患者年齡、性別、吸煙史、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴血管侵犯、切緣陽性以及5年生存率等臨床資料。以術(shù)后5年生存率作為生存分析指標(biāo)，比較兩組生存狀況。同時進(jìn)行Cox多因素預(yù)后分析。

本研究采用門診復(fù)診或電話隨訪。我院MIBC患者術(shù)后門診隨訪一般為術(shù)后第1年每3個月1 次，第2年起每半年1次。隨訪項目包括腹部盆腔CT或B超、尿常規(guī)、胸片、腫瘤標(biāo)記物等。

2 結(jié) 果

2.1 低NLR組與高NLR組臨床病理資料的比較214例患者中92例為低NLR組，122例為高NLR組。兩組患者臨床病理資料的比較見表1。高NLR 組與低NLR組患者相比，術(shù)前腎積水更常見、圍手術(shù)期輸血幾率更高、腫瘤T分期更晚、分級更高、易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)密度更大、淋巴血管易受侵以及切緣陽性率更高 (P均<0.05，表1)。

2.2 生存分析本研究中位隨訪時間46(29～74)月?？傮w5年生存率62.2%(74例)，其中低NLR組70.9%(31例)，高NLR組55.8%(43例)，經(jīng)Log-rank檢驗，兩者生存曲線比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01，圖1)。

2.3 預(yù)后危險因素Cox回歸分析Logrank單因素分析顯示吸煙史、病理T分期、腫瘤分級、圍手術(shù)期輸血、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)密度、切緣陽性、NLR≥3是影響MIBC患者膀胱癌根治術(shù)后生存時間的危險因素。將這些指標(biāo)逐步引入Cox風(fēng)險比例模型，Cox回歸分析顯示，病理T分期、腫瘤分級、切緣陽性以及NLR ≥ 3是影響MIBC生存時間的獨立危險因素(P<0.01，表2)。

圖1 高NLR組與低NLR組患者生存曲線的比較

表1 兩組患者臨床病理資料的比較(例)

a連續(xù)校正

表2 肌層浸潤性膀胱癌預(yù)后因素Cox回歸分析

分析指標(biāo)P值風(fēng)險比95%可信區(qū)間T分期<0.012.5671.818～3.626腫瘤分級<0.013.4842.050～5.921圍手術(shù)期輸血0.4471.2090.741～1.971淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移0.3821.5780.567～4.392淋巴結(jié)密度0.5811.0070.982～1.032切緣陽性<0.014.9751.915～12.924NLR≥3<0.012.1421.212～3.786

3 討 論

膀胱癌的發(fā)生與慢性炎癥長期刺激密切相關(guān)，例如長期留置尿管、慢性泌尿系感染以及血吸蟲感染均可誘發(fā)膀胱癌，然而長期服用非甾體類抗炎藥可降低膀胱癌發(fā)生率[6]。目前RC仍是MIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。對于腫瘤局限于膀胱內(nèi)且淋巴結(jié)陰性MIBC患者，單純行RC治療，5年生存率可達(dá)80%；但對于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，5年生存率僅為15%～35%[7]。諸多因素可影響膀胱癌患者的預(yù)后，包括尿路上皮癌病史、年齡、性別、低蛋白血癥、腫瘤分期分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及淋巴血管受累等。

隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，已有研究證實腫瘤相關(guān)炎癥具有促進(jìn)腫瘤增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移的作用[8]。在MIBC組織中T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的數(shù)量明顯低于表淺膀胱癌組織[9]，而癌旁組織低淋巴細(xì)胞浸潤又為腫瘤細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移提供有利環(huán)境，從而影響患者的預(yù)后。外周血中性粒細(xì)胞是機(jī)體主要的炎性細(xì)胞，可通過抑制淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和活性T細(xì)胞的溶細(xì)胞活性，降低抗腫瘤免疫效應(yīng)，亦可產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子促進(jìn)腫瘤血管生成[10]從而增加遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移幾率。淋巴細(xì)胞可通過介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗瘤作用[11]。因此，NLR能夠在一定程度上體現(xiàn)炎性反應(yīng)和抗腫瘤免疫之間的動態(tài)關(guān)聯(lián)。

近期VIERS等[12]大樣本回顧性分析證實，術(shù)前高NLR(≥2.7)與行RC患者的病理分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤特異性死亡率呈正相關(guān)，是膀胱癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)和腫瘤相關(guān)死亡的獨立危險因素。本研究以GONDO等[13]提出的3為NLR的臨界點，通過回顧分析發(fā)現(xiàn)，NLR≥3的MIBC患者5年生存率顯著高于NLR<3的患者，提示術(shù)前NLR具有評估MIBC根治切除術(shù)后預(yù)后的臨床價值，是影響MIBC預(yù)后的獨立危險因素，與VIERS等研究結(jié)論一致。由于外周血血細(xì)胞計數(shù)是一種常用的簡便易行且成本低廉的檢查，又是患者術(shù)前的一項常規(guī)化驗，因此，NLR可作為MIBC患者術(shù)前影像學(xué)TNM分期評估預(yù)后的一個有益補充，且不會增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，是一項較好的預(yù)后預(yù)測指標(biāo)，有進(jìn)一步推廣應(yīng)用價值。同時，亦為基于炎癥的膀胱癌治療策略的研究提供新思路。

[1] MANTOVANI A, ALLAVENA P, SICA A, et al. Cancer-related inflammation[J]. Nature, 2008,454(7203):436-444.

[2] CEYLAN C, CAMTOSUN A, DOLUOGLU OG,et al. Emphasis of neutrophil-to-lymphocyte ratio in non-metastatic renal cell carcinoma[J]. Urologia, 2014, 81(1):51-56.

[3] TEMPLETON AJ, PEZARO C, OMLIN A, et al. Simple prognostic score for metastatic castration-resistant prostate cancer with incorporation of neutrophil-to-lymphocyte ratio[J]. Cancer, 2014. doi: 10.1002/cncr.28890.

[4] KUBO T, ONO S, UENO H,et al. Impact of the perioperative neutrophil-to-lymphocyte ratio on the long-term survival following an elective resection of colorectal carcinoma[J]. Int J Colorectal Dis, 2014, 29(9):1091-1099.

[5] 王玉璽，彭鄂軍，陳亮，等. 中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值與陰莖癌預(yù)后的關(guān)聯(lián)性[J]. 現(xiàn)代泌尿外科雜志, 2014, 19(9):599-601.

[6] CASTELAO JE, YUAN JM, GAGO-DOMINGUEZ M, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and bladder cancer prevention[J]. Br J Cancer, 2000, 82(7):1364-1369.

[7] MEEKS JJ, BELLMUNT J, BOCHNER BH,et al. A systematic review of neoadjuvant and adjuvant chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer[J]. Eur Urol, 2012, 62(3):523-533.

[8] MASSON-LECOMTE A, RAVA M, REAL FX, et al. Inflammatory biomarkers and bladder cancer prognosis: a systematic review[J]. Eur Urol, 2014.doi: 10.1016 /j.eururo.2014.07. 033.

[9] KASTELAN Z, LUKAC J, DEREZI? D, et al. Lymphocyte subsets, lymphocyte reactivity to mitogens, NK cell activity and neutrophil and monocyte phagocytic functions in patients with bladder carcinoma[J]. Anticancer Res, 2003, 23(6):5185-5189.

[10] CHO H, HUR HW, KIM SW, et al. Pre-treatment neutrophil to lymphocyte ratio is elevated in epithelial ovarian cancer and predicts survival after treatment[J]. Cancer Immunol Immunother, 2009,58(1):15-23.

[11] ZIKOS TA, DONNENBERG AD, LANDRENEAU RJ, et al. Lung T-cell subset composition at the time of surgical resection is a prognostic indicator in non-small cell lung cancer[J]. Cancer Immunol Immunother, 2011, 60(6):819-827.

[12] VIERS BR, BOORJIAN SA, FRANK I, et al.Pretreatment neutrophil-to-lymphocyte ratio is associated with advanced pathologic tumor stage and increased cancer-specific mortality among patients with urothelial carcinoma of the bladder undergoing radical cystectomy[J]. Eur Urol, 2014. doi: 10.1016/j.eururo.2014.02.042.

[13] GONDO T, NAKASHIMA J, OHNO Y,et al. Prognostic value of neutrophil-to-lymphocyte ratio and establishment of novel preoperative risk stratification model in bladder cancer patients treated with radical cystectomy[J]. Urology, 2012,79(5):1085-1091.

(編輯 王 瑋)

Preoperative neutrophil-lymphocyte ratio predicts clinical outcome in patients undergoing radical cystectomy for muscle-invasive bladder cancer

BAI Yun-jin, PU Chun-xiao, HAN Ping,YUAN Hai-chao，WANG Xiao-ming， TANG Yin, LI Jin-hong, WEI Qiang

(Department of Urology, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China)

Objective To assess the value of preoperative neutrophil-lymphocyte ratio (NLR) for prognosis in patients with muscle-invasive bladder cancer (MIBC) after radical cystectomy (RC).Methods Clinical data of 214 patients with MIBC undergoing RC during Jan. 2008 to Dec. 2011 were retrospectively reviewed. According to preoperative NLR, patients were divided into the low NLR group(NLR<3，n=92) and the high NLR group(NLR≥3，n=122). The overall 5-year survival rates of two groups were compared. Prognostic value of the preoperative clinical and laboratory parameters were evaluated by univariate and multivariateCoxproportional hazard model analyses. Results The overall 5-year survival rates of the low and high NLR groups were 70.9% and 55.8%, respectively (P<0.01)．In univariate analysis, NLR, smoking, pT stage, tumor grade, transfusion, lymph node metastasis, lymph node density and positive radial margin were significantly associated with poor prognosis. Moreover, on multivariate analysis, increased preoperative NLR was independent risk factor of prognosis (hazard ratio [HR] =2.142，95%CI:1.212-3.786，P<0.01). Conclusions Elevated preoperative NLR among patients undergoing RC is associated with significantly increased risk for overall survival rates. Preoperative serum NLR may be a prognostic marker in patients with MIBC.

bladder cancer; neutrophil-lymphocyte ratio; prognosis.

2014-10-08

2014-11-03

國家自然科學(xué)基金(No.81270841)；四川省科技廳科技支撐計劃(No.2013SZ0034)

韓平，副教授，醫(yī)學(xué)博士，碩士生導(dǎo)師. E-mail: hanpinghxyy@163.com

白云金(1989-)，男(漢族)，碩士.研究方向：膀胱腫瘤.E-mail：baiyunjin@163.com

R697

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015-01-004