胡 義 揚(yáng)

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海中醫(yī)藥大學(xué)肝病研究所，上海高校中醫(yī)內(nèi)科學(xué)E-研究院，教育部肝腎疾病病證實(shí)驗(yàn)室，上海市中醫(yī)臨床重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海，201203)

專題——慢性肝臟疾病防治的基礎(chǔ)與臨床研究

中醫(yī)藥治療非酒精性脂肪性肝病的優(yōu)勢(shì)與展望

胡 義 揚(yáng)

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海中醫(yī)藥大學(xué)肝病研究所，上海高校中醫(yī)內(nèi)科學(xué)E-研究院，教育部肝腎疾病病證實(shí)驗(yàn)室，上海市中醫(yī)臨床重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海，201203)

目前非酒精性脂肪性肝病的西醫(yī)治療手段與不斷升高的發(fā)病率呈不相吻合的趨勢(shì)。在臨床治療中，中醫(yī)藥占重要一席之地。作者認(rèn)為，中醫(yī)藥治療非酒精性脂肪性肝病的主要優(yōu)勢(shì)點(diǎn)在于：1)臨床運(yùn)用廣泛且具療效；2)中藥多途徑的治療效應(yīng)與疾病的復(fù)雜機(jī)理相對(duì)應(yīng)；3)抑制炎癥、保肝降酶效應(yīng)顯著。并在如何開展臨床研究；從調(diào)節(jié)腸道菌群、抗肝纖維化、以及中藥組分復(fù)方方面開展基礎(chǔ)研究提出了設(shè)想和展望。

非酒精性脂肪性肝病，中醫(yī)藥；優(yōu)勢(shì)；展望

非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD)是遺傳——環(huán)境——代謝應(yīng)激相關(guān)性肝病，包括單純性脂肪肝(Nonalcoholic Fatty Liver，NAFL)及由其演變的脂肪性肝炎(Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH)和肝硬化。目前，NAFLD是歐美等西方發(fā)達(dá)國(guó)家肝功能酶學(xué)異常和慢性肝病最常見的原因。在我國(guó)，由于生活習(xí)慣與飲食結(jié)構(gòu)的改變，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。因NAFLD具有高患病率、低齡化發(fā)病趨勢(shì)、慢性進(jìn)展經(jīng)過(guò)、對(duì)心血管事件發(fā)生的影響以及可誘發(fā)肝癌等特點(diǎn)，越來(lái)越顯示其臨床重要性。NAFLD的防治尚缺乏理想的治療藥物。中醫(yī)藥作為我國(guó)治療疾病的常用手段，在NAFLD臨床運(yùn)用比較普遍，中醫(yī)藥憑借其獨(dú)特的理論體系以及臨床療效優(yōu)勢(shì)，結(jié)合現(xiàn)代研發(fā)手段，勢(shì)必在NAFLD這一復(fù)雜性代謝性疾病的治療中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。筆者就中醫(yī)藥治療NAFLD展開述評(píng)與展望。

1 中醫(yī)藥治療非酒精性脂肪性肝病的主要優(yōu)勢(shì)點(diǎn)

1.1 臨床運(yùn)用廣泛且具療效 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)目前對(duì)NAFLD尚無(wú)特效的治療藥物。除了生活方式干預(yù)、胰島素增敏劑、抗氧化劑等西藥治療[1]之外，中醫(yī)藥也是我國(guó)NAFLD患者主要治療方法之一。中成藥、院內(nèi)制劑、經(jīng)驗(yàn)方、辨證論治等也為患者提供了多種運(yùn)用形式。除了殼脂膠囊首個(gè)上市治療NAFLD的中成藥外，當(dāng)飛利肝寧等中成藥都將“脂肪肝”列為新的適應(yīng)證。一些常用保肝中成藥如垂盆草沖劑、五味子制劑、甘草提取物等雖然并未明確將“非酒精性脂肪性肝病”納入適應(yīng)證，但由于經(jīng)臨床實(shí)踐反復(fù)證實(shí)的抗炎保肝效應(yīng)，也常被醫(yī)生運(yùn)用于NAFLD患者的治療。除中成藥外，院內(nèi)制劑、經(jīng)驗(yàn)方或辨證治療湯藥NAFLD在醫(yī)院特別是中醫(yī)醫(yī)院中運(yùn)用廣泛。雖然因正規(guī)RCT臨床研究證據(jù)的缺乏將這些藥物的正性影響局限于較小的范圍之內(nèi)，但它們療效總體上還是得到廣大患者的認(rèn)可。

上海市膽寧片臨床實(shí)驗(yàn)協(xié)作組開展了膽寧片治療非酒精性脂肪性肝病的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)，并設(shè)憂思弗對(duì)照，研究結(jié)果顯示3個(gè)月的膽寧片治療對(duì)于改善臨床癥狀、ALT、血脂和影像學(xué)的有效率分別為85.8%、78.2%、39.6%和34.0%；且膽寧片對(duì)體重指數(shù)、肝區(qū)不適的改善作用優(yōu)于優(yōu)思弗[2-3]。最近季光研究團(tuán)隊(duì)有關(guān)中藥復(fù)方降脂顆粒對(duì)224例NAFLD患者臨床療效及安全性的多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照觀察研究表明:與安慰劑相比，降脂顆?？娠@著升高NAFLD患者CT肝脾密度比(0.74±0.21 to 0.99±0.24 vs 0.79±0.18 to 0.85±0.27)、降低體重指數(shù)(BMI)(P<0.05)；對(duì)血TC、TG無(wú)明顯影響；用藥組無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生，研究為該經(jīng)驗(yàn)方治療NAFLD的療效及安全性提供了較高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)[4]。

單藥、藥物組分或成分由于成分相對(duì)清晰、質(zhì)量相對(duì)可控，與復(fù)方相比在臨床研究中有其優(yōu)勢(shì)的方面。其中有關(guān)綠茶、絞股藍(lán)及小檗堿的研究是近年來(lái)的重要成果。2013年Ryuichiro Sakata報(bào)道的綠茶治療NAFLD的臨床研究雖然樣本例數(shù)不多，但隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究表明：NAFLD患者每日700 mL(兒茶酚含量>1 g)綠茶連續(xù)飲用12周可顯著升高CT肝脾密度比值，降低血清ALT水平及8-異前列腺素分泌，從而得出“含有高濃度兒茶素的綠茶治療12周可顯著降低NAFLD患者脂肪沉積、脂質(zhì)過(guò)氧化并抑制炎癥”的研究結(jié)論[5]。Yoshitaka Fukuzawa等[6]在飲食控制和運(yùn)動(dòng)治療基礎(chǔ)上用含79.9%兒茶酚的綠茶提取物片劑治療26例非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者，研究結(jié)果顯示：6個(gè)月綠茶兒茶素治療可顯著降低NASH患者體重指數(shù)、內(nèi)臟脂肪、皮下脂肪面積比及高敏C反應(yīng)蛋白，升高CT肝脾密度比；多數(shù)治療組患者保持ALT、AST低于正常值上限，但安慰劑組卻總體升高，提示飲食控制和運(yùn)動(dòng)治療基礎(chǔ)上，兒茶素可通過(guò)抗氧化、抗炎癥阻止NASH進(jìn)展。臺(tái)灣學(xué)者Chou SC[7]在飲食控制2月后加用80 mL絞股藍(lán)水提物治療NAFLD，治療4個(gè)月后患者BMI、AST、ALP、Insulin和HOMA-IR較安慰劑相比均顯著降低。小檗堿(又名黃連素)是我國(guó)應(yīng)用很久的中藥黃連、黃柏、三顆針等植物的提取物，具有顯著的抑菌作用，一直來(lái)臨床主要用于腸道感染及菌痢等，近年來(lái)多個(gè)研究證實(shí)了該藥對(duì)肥胖相關(guān)疾病包括糖尿病、NAFLD等的療效。謝小銘[8]等探討黃連素對(duì)診斷2型糖尿病(T2DM)伴非酒精性脂肪肝患者的治療效果，60例新診斷2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝患者，隨機(jī)分為黃連素及血脂康治療組，療程12周，結(jié)果顯示黃連素組治療后復(fù)查肝臟B超，有效率70.0%，血脂康組有效率73.3%，兩組療效無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，黃連素組治療后ALT、AST、TC、TG、LDL-L、血液流變學(xué)(包括全血黏度、全血高切還原黏度、全血低切還原黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞沉降率、紅細(xì)胞壓積、纖維蛋白原)水平均較治療前明顯降低、HDL-L水平明顯升高(P<0.05)，得出“黃連素能明顯改善新診斷T2DM伴非酒精性脂肪肝患者肝臟病變，有效降低血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)，具有良好的應(yīng)用前景”的研究結(jié)論。

1.2 多靶點(diǎn)綜合性治療效應(yīng) NAFLD是一復(fù)雜的、系統(tǒng)性的代謝性疾病，其治療目標(biāo)除了減少肝臟脂肪沉積、避免NASH和肝功能失代償減少或防止肝硬化、肝癌及其并發(fā)癥的發(fā)生外，更重要的目標(biāo)是改善胰島素抵抗、防治代謝綜合征及其相關(guān)終末期器官病變[9]。病機(jī)的復(fù)雜性和治療目標(biāo)的多樣性決定了針對(duì)某一靶點(diǎn)臨床試驗(yàn)獲得陽(yáng)性結(jié)果的藥物遠(yuǎn)不能滿足多元的治療目標(biāo)，不能適合改變臨床結(jié)局的需要，這也是至今尚無(wú)所謂“特效藥”出現(xiàn)的主要原因。曾民德教授[10]指出“藥物聯(lián)合治療勢(shì)必是未來(lái)發(fā)展的新思路；針對(duì)不同靶點(diǎn)及多層次靶向聯(lián)合治療是發(fā)展NASH干預(yù)的未來(lái)方向?！爆F(xiàn)代醫(yī)學(xué)將多靶點(diǎn)藥物治療分為以下3類：1)多種藥物的聯(lián)合用藥；2)多組分藥物(在一個(gè)給藥單位中含有多種活性成分)；3)某一組分藥物可以同時(shí)選擇性作用于多個(gè)分子靶點(diǎn)。

中藥復(fù)方多成分的物質(zhì)基礎(chǔ)決定了其多靶點(diǎn)的治療效應(yīng)，可能尚未被完全闡釋，但這些效應(yīng)客觀存在。本課題組近一二十年來(lái)致力于中藥防治NAFLD的藥理研究，系列研究揭示由茵陳、虎梔子等五味中藥組成的臨床有效經(jīng)驗(yàn)方祛濕化瘀方對(duì)實(shí)驗(yàn)性脂肪肝脂聯(lián)素、組織蛋白酶B、AMPK、調(diào)節(jié)腸道菌群等多個(gè)生物靶點(diǎn)起調(diào)節(jié)效應(yīng)[11-14]。而mRNA表達(dá)譜芯片研究提示該方對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)脂肪肝大鼠甘油酯類代謝通路、脂肪細(xì)胞通路、PPAR信號(hào)通路及胰島素信號(hào)通路等27條信號(hào)通路的80個(gè)基因(Scd1、Gk、Gpat2、Me1 G6pc、Irs1、Ugt2b17、Cryl1及Nev2等)具有顯著調(diào)節(jié)作用(差異倍數(shù)大于2且P<0.05)。

來(lái)源于祛濕化瘀方的由梔子苷、綠原酸組成的組分復(fù)方經(jīng)證實(shí)對(duì)實(shí)驗(yàn)性脂肪肝具有良好治療效應(yīng)，且療效優(yōu)于綠原酸或梔子苷單用，運(yùn)用表達(dá)譜芯片探索作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其對(duì)胰島素信號(hào)通路、脂肪細(xì)胞信號(hào)通路、Jak-STAT信號(hào)通路、核黃素代謝、MAPK信號(hào)通路等18條信號(hào)通路中48個(gè)基因(G6pc、SCD、PKA、Prkx、Lepr、Dck、Mtmr7等)有顯著調(diào)節(jié)作用，表明通過(guò)多基因、多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)亦是組分復(fù)方發(fā)揮藥理效應(yīng)的主要作用方式；近期研究還發(fā)現(xiàn)方中梔子苷、綠原酸對(duì)脂肪肝小鼠肝組織GLP-1R等靶點(diǎn)有協(xié)同增效效應(yīng)，提示對(duì)相同靶點(diǎn)的協(xié)同增效作用也是組分復(fù)方配伍增效的重要機(jī)制之一。

1.3 抑制炎癥、保肝降酶的顯著效應(yīng) 對(duì)于脂肪肝患者而言，持續(xù)、過(guò)度的炎癥是導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化甚至肝癌的重要機(jī)制。長(zhǎng)期有效控制炎癥的發(fā)生發(fā)展有助于提高遠(yuǎn)期生存率并減少肝硬化的發(fā)生，改善患者的預(yù)后。針對(duì)炎癥的治療是NASH治療中的重要環(huán)節(jié)。保肝降酶、抑制炎癥是中醫(yī)藥的特長(zhǎng)所在，保肝抗炎中藥在我國(guó)肝病治療中一直具有舉足輕重的地位。中藥甘草、垂盆草、五味子、茵陳、梔子、虎杖等保肝、降酶、退黃的效果經(jīng)過(guò)幾千年臨床驗(yàn)證并經(jīng)久使用。益肝靈片、垂盆草顆粒、天晴甘平等甘草酸制劑、當(dāng)飛利肝寧、五酯膠囊等中藥制劑等在臨床治療NASH運(yùn)用普遍。國(guó)內(nèi)一些臨床研究報(bào)道證實(shí)了藥物對(duì)炎癥緩解、降低肝酶的療效。伊朗學(xué)者[15]用甘草提取物治療44例NAFLD患者，結(jié)果顯示雖然對(duì)體重及BMI無(wú)顯著改變，但與安慰劑相比，甘草能顯著降低ALT、AST活性，并建議甘草用于治療有肝酶升高的NAFLD的患者。李朝敏等[16]用當(dāng)飛利肝寧治療113例NAFLD患者，治療12周后與安慰劑相比當(dāng)飛利肝寧組肝/脾CT比值復(fù)常率更優(yōu)，ALT下降明顯，臨床癥狀改善明顯。

2 中醫(yī)藥治療脂肪肝研究的問(wèn)題與展望

2.1 重視臨床,亟待開展高質(zhì)量臨床研究 目前已經(jīng)報(bào)道的中醫(yī)藥治療NAFLD的臨床試驗(yàn)無(wú)論在療程、隨訪時(shí)間、評(píng)價(jià)指標(biāo)各方面尚缺乏規(guī)范。涉及的臨床資料符合循證醫(yī)學(xué)Ⅱ或Ⅲ類證據(jù)分級(jí)者居多,少有Ⅰ類證據(jù),因此需要全國(guó)各主要研究單位的密切合作，通過(guò)設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、執(zhí)行嚴(yán)格的大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證,以最終確定其療效,以進(jìn)一步在臨床上推廣應(yīng)用。

因治療目標(biāo)的多元化，對(duì)于中醫(yī)藥治療NAFLD療效評(píng)價(jià)既要涉及對(duì)治療對(duì)象的基線臨床/實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，又要涉及致力于改善主要肝臟病理異常及代謝、心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。除了肝臟酶學(xué)、血脂、血糖、胰島素抵抗指數(shù)等肝功能和代謝生化指標(biāo)，以及B超、CT影像學(xué)檢查外，推薦建立和運(yùn)用肝組織學(xué)檢查以及能對(duì)肝臟脂肪含量進(jìn)行精確定量的磁共振波譜(MRS)用于中藥臨床療效評(píng)價(jià)。建議6～12個(gè)月，甚至2年的長(zhǎng)療程干預(yù)和長(zhǎng)期隨訪。

2.2 拓展研究理念,從調(diào)節(jié)腸道菌群、抗肝纖維化等優(yōu)勢(shì)環(huán)節(jié)深入中藥藥理研究 自馬歇爾(Marshall)[17]于1998年正式提出了“腸-肝軸”的概念，腸道屏障功能在NAFLD發(fā)病機(jī)制中的作用逐漸成為關(guān)注的重點(diǎn)。腸道菌群、腸道通透性與代謝性疾病關(guān)系的研究為我們治療NAFLD提供了一個(gè)新的角度。中藥治療肝病NAFLD臨床實(shí)際中很多從“脾虛”病機(jī)角度采用“健脾”治療原則，中藥治療NAFLD同時(shí)患者往往伴有泄瀉、便溏等腸道癥狀的改善。已有不少研究提示中藥能夠扶持腸道內(nèi)正常菌的生長(zhǎng)，抑制非正常菌的生長(zhǎng)，維持正常的菌群的平衡，改善腸道通透性。本課題組與上海交通大學(xué)合作研究[14]分析了中藥復(fù)方祛濕化瘀方在治療高脂飲食誘導(dǎo)的NAFLD大鼠模型過(guò)程中對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用，研究發(fā)現(xiàn)中藥組動(dòng)物的腸道菌群結(jié)構(gòu)和正常飲食對(duì)照組及高脂飲食模型組相比有顯著變化。使用偏最小二乘法判別分析和各分類水平上的分析發(fā)現(xiàn)，Escherichia/Shigella屬的細(xì)菌在HFD組中數(shù)量顯著增加(P=0.028)，CHF治療可以使其降低到正常水平；Collinsella屬的細(xì)菌在CHF治療之后數(shù)量顯著增加(P=0.015)。對(duì)菌群數(shù)據(jù)和各生理生化指標(biāo)進(jìn)行偏最小二乘法回歸分析發(fā)現(xiàn)菌群結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)可以較為準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)大鼠體內(nèi)脂聯(lián)素的含量(R=0.77),暗示了中藥治療引起的腸道菌群結(jié)構(gòu)改變和代表大鼠體內(nèi)炎性程度的脂聯(lián)素含量變化有著緊密關(guān)系。該研究為中藥和腸道菌群的提供可借鑒的思路與方法。建議進(jìn)一步加強(qiáng)基礎(chǔ)與臨床研究，從調(diào)節(jié)道微生態(tài)環(huán)境、腸道屏障角度解釋探討中藥治療NAFLD的藥理機(jī)制。

約1/3非酒精性脂肪性肝炎患者持續(xù)的肝臟損傷可以進(jìn)展為肝纖維化和肝硬化，目前龐大的NASH發(fā)病人群必然導(dǎo)致數(shù)十年后脂肪性肝纖維化、肝硬化的高發(fā)病率。雖然肝纖維化病理機(jī)制正逐步被揭示，但現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚缺乏特效的藥物治療。胰島素增敏劑如噻唑烷二酮類藥物已被證明在改善肝臟炎性反應(yīng)和脂肪含量方面有一定療效，但無(wú)法阻斷NASH所致纖維化的進(jìn)展[18]。中醫(yī)藥抗肝纖維的療效目前得到國(guó)內(nèi)甚至國(guó)際認(rèn)可?？山梃b病毒性肝炎后肝纖維化肝硬化研究的經(jīng)驗(yàn)，開展中醫(yī)藥脂肪性肝纖維化的相關(guān)研究，可為肝硬化、肝癌終末期肝病的預(yù)防或治療提供途徑。

2.3 探索中藥組分復(fù)方研究的新思路 近數(shù)十年來(lái)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了不少對(duì)NAFLD有實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的中藥組分和成分。如小檗堿、茶多酚、白藜蘆醇、梔子苷、綠原酸、人參莖葉皂苷、姜黃素、葛根素、山楂葉總黃酮、虎杖苷、蛇床子素、枸杞多糖、槲皮素、大黃酸、荔枝核皂苷、殼聚糖等等[19]。但人們也發(fā)現(xiàn)，有些單體/組分由于丟失過(guò)多有效物質(zhì)往往達(dá)不到原藥或原方的效果，并失去中醫(yī)整體觀治療復(fù)雜疾病的特色和優(yōu)勢(shì)。組分中藥是由具有協(xié)同作用的有效部位組成的有效部分組群，是以傳統(tǒng)中藥為基礎(chǔ)經(jīng)現(xiàn)代化學(xué)和藥理研究提升形成的安全、有效、質(zhì)量可控、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)清楚、作用機(jī)制明確的現(xiàn)代中藥，是未來(lái)中藥新藥發(fā)展方向之一。在目前研究提示眾多有效復(fù)方或單體對(duì)NAFLD療效確切的基礎(chǔ)上，開發(fā)成分明確、療效顯著的的有效成分復(fù)方，有望成為我國(guó)NAFLD防治的重要突破口。

從傳統(tǒng)中藥飲片配伍深入到組分配伍的研究可以選擇以下兩條途徑：其一針對(duì)有效中藥復(fù)方，分離、分析、發(fā)現(xiàn)有效物質(zhì)或有效物質(zhì)群。其二對(duì)復(fù)方中已知的中藥有效組分或成分進(jìn)行組合研究，獲得能提高療效的組分復(fù)方。從我們前期研究發(fā)現(xiàn)的梔子苷聯(lián)合綠原酸的研究結(jié)果來(lái)看，這一條路是完全可行的。

志謝：馮琴副研究員，馬欣碩士協(xié)助文獻(xiàn)整理和文章編輯，在此表示感謝。

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(2014-12-26收稿 責(zé)任編輯：洪志強(qiáng))

Advantages and Prospects of Traditional Chinese Medicine in Treating Nonalcoholic fatty liver disease

Hu Yiyang

(ShuguangHospitalAfflicatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203，China)

Currently, there is a mismatch between the limited treatments of western medicine and the rising incidence rate of nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD). Traditional Chinese Medicine(TCM) is now playing an important role in the clinical treatment of liver diseases including NAFLD. In this article, we review the main advantages of TCM in treating NAFLD as follows:1)TCM is widespread used and shown the efficacy in clinic；2)The multi-path effect of TCM corresponds to the complicated pathogenesis of diseases；3)TCM has remarkable effect in inhibition of inflammation as well as in reducing enzymes and protecting liver. We also put forward suggestion and prospects in both clinical and basic research on regulating intestinal flora, anti-fibrosis and the compound prescription of TCM.

Nonalcoholic Fatty Liver Disease, Traditional Chinese Medicine, Advantages, Prospect

國(guó)家自然基金面上項(xiàng)目(編號(hào)：81374031，81173404)

R256.49

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.02.001