宋杰，付廷剛，徐蒙，相壽長(zhǎng)，許鵬(沂水中心醫(yī)院，山東臨沂276400)

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兒童腦膠質(zhì)瘤術(shù)后多足球囊32P殘腔內(nèi)放療同步替莫唑胺化療臨床觀察

宋杰，付廷剛，徐蒙，相壽長(zhǎng)，許鵬(沂水中心醫(yī)院，山東臨沂276400)

摘要：目的 觀察多足球囊32P殘腔內(nèi)放療同步替莫唑胺(TMZ)化療治療兒童術(shù)后腦膠質(zhì)瘤的臨床療效及安全性。方法腦膠質(zhì)瘤患兒87例，接受手術(shù)治療，但腫瘤顯微鏡下均未能全切，將術(shù)后患兒按信封隨機(jī)法分為A組30例、B組28例、C組29例。A組術(shù)后第8天開(kāi)始口服TMZ化療，75 mg/(m2·d)，連服42 d，之后每4周為1個(gè)周期，維持6個(gè)周期，每個(gè)周期 的前5 d口服TMZ 150 mg/(m2·d)。B組術(shù)后第8天始TMZ化療，方案劑量同A組，第1個(gè)周期滿(mǎn)3歲者同步進(jìn)行 60 Gy 分割外照射，不足3歲者延遲至滿(mǎn)3歲再行放療。C組行多足球囊32P 內(nèi)放療同步TMZ化療：術(shù)中將多足球囊植入腫瘤殘腔，術(shù)后第8天開(kāi)始TMZ化療，第1個(gè)周期同A、B組，第2～7個(gè)周期前10 d口服TMZ 75 mg/(m2·d)。第1周期第1天行同位素內(nèi)放療1次，以后每2個(gè)化療周期行同位素32P 8Mci內(nèi)放療1次。比較三組的治療有效率、治療后KPS評(píng)分及1、3、5年生存率。結(jié)果 術(shù)后治療6個(gè)月時(shí)，A、B、C組有效率分別為53.3%、67.9%、89.7%，三組間比較，P均<0.05。術(shù)后治療12個(gè)月時(shí)，A、B、C組有效率分別為43.3%、53.6%、79.3%，C組與A、B組比較，P均<0.05。A、B、C組治療后1年生存率分別63.3%、75.0%、96.6%，3年生存率分別33.3%、50.0%、75.9%，5年生存率分別20.0%、39.3%、55.2%，B、C組1、3年生存率比較，P均<0.05；A、C組1、3、5年生存率比較，P均<0.05。三組治療后6個(gè)月及1、3年存活者KPS評(píng)分：A組分別為(84.29±9.31)、(82.87±10.44)、(77.23±10.79)分，B組分別為(71.82±9.13)、(69.83±10.12)、(65.85±10.22)分，C組分別為(84.71±9.46)、(83.86±11.23)、(81.07±10.31)分；A、C兩組存活者KPS評(píng)分分別與B組比較，P均<0.05。結(jié)論多足球囊32P殘腔內(nèi)放療同步TMZ化療治療兒童術(shù)后腦膠質(zhì)瘤效果較好，且較為安全。

關(guān)鍵詞：腦膠質(zhì)瘤；外科手術(shù)；化學(xué)療法；替莫唑胺

膠質(zhì)瘤是兒童最常見(jiàn)的顱內(nèi)腫瘤，亦是兒童最常見(jiàn)的致死疾病之一。兒童腦膠質(zhì)瘤多發(fā)生于幕下后顱窩及近中線部位，手術(shù)難度大，術(shù)后并發(fā)癥多[1～3]，同時(shí)膠質(zhì)瘤又具有侵襲生長(zhǎng)的特性，手術(shù)無(wú)法做到病理性全切而復(fù)發(fā)率高，常規(guī)外放療對(duì)正在發(fā)育的兒童神經(jīng)系統(tǒng)有難以預(yù)測(cè)且不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)損傷,故多采用延遲放療[3,4]，治療效果差。2004年9月～2014年3月，我們采用術(shù)后多足球囊32P殘腔內(nèi)放療同步替莫唑胺(TMZ)化療治療29例腦膠質(zhì)瘤患兒，取得較好效果?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1臨床資料87例腦膠質(zhì)瘤患兒,男56例、女31例，年齡≤3歲22例，4～7歲28例，8～12歲37例。腫瘤位于大腦半球20例、間腦11例、幕上其他部位5例、小腦半球18例、小腦蚓部18例、四腦室15例。患兒均根據(jù)腫瘤部位在全麻下施術(shù)，在保留重要腦功能前提下，盡量切除腫瘤組織及周?chē)蟛克[帶，腫瘤顯微鏡下均未能全切，大部切除(切除≥75%但<100%)43例、部分切除(切除25%～75%)28例、活檢(切除≤25%)16例。病理類(lèi)型：髓母細(xì)胞瘤26例，星形細(xì)胞瘤Ⅰ～Ⅱ級(jí)16例，Ⅲ～Ⅳ級(jí)12例，室管膜瘤Ⅰ～Ⅱ級(jí)13例，Ⅲ～Ⅳ級(jí)9例，少突膠質(zhì)瘤Ⅰ～Ⅱ級(jí)7例，Ⅲ～Ⅳ級(jí)4例。將術(shù)后患兒隨機(jī)分為A組30例、B組28例、C組29例，三組一般資料具有可比性。

1.2術(shù)后治療方法A組術(shù)后第8天始口服TMZ化療，75 mg/(m2·d)，連服42 d；之后每4周為1個(gè)周期，維持6個(gè)周期，每個(gè)周期前5 d口服TMZ 150 mg/(m2·d)。B組術(shù)后第8天始TMZ化療，方案劑量同A組；第1周期滿(mǎn)3歲者同步進(jìn)行 60 Gy 分割外照射，不足3歲者(7例)延遲至滿(mǎn)3歲再行放療。C組行多足球囊32P內(nèi)放療同步TMZ化療：術(shù)中將多足球囊植入腫瘤殘腔，在骨窗外合適位置鉆骨凹，將注藥泵固定在骨凹內(nèi)，球囊和注藥泵尾狀導(dǎo)管長(zhǎng)相連接；術(shù)后通過(guò)穿刺頭皮下注藥泵，抽出陳舊的或更換新的同位素32P膠體液；術(shù)后第8天開(kāi)始口服TMZ化療，第1個(gè)周期同A、B組，第2～7個(gè)周期前10 d口服TMZ 75 mg/(m2·d)；第1周期第1天行同位素32P 8Mci內(nèi)放療1次，以后每2個(gè)化療周期行同位素32P 8Mci內(nèi)放療1次。注意定時(shí)檢測(cè)血象，保持血小板>75個(gè) /mm3，中性粒細(xì)胞>1 500個(gè)/mm3。

1.3觀察方法患兒均隨訪至死亡或2014年9月31日。根據(jù)患兒治療前當(dāng)日頭顱MR與開(kāi)始治療后6、12個(gè)月的頭顱MR進(jìn)行對(duì)照結(jié)果，分析比較A、B、C三組近期治療效果。根據(jù)多田公式計(jì)算腫瘤體積。按照WHO實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為顯效(腫瘤殘存病灶完全消失)、有效(殘存病灶縮小≥50%)、微效(殘存病灶縮小25%～50%)、穩(wěn)定(殘存病灶縮小或增大在25%以?xún)?nèi)，無(wú)新病灶出現(xiàn))、進(jìn)展(殘存病灶增大≥25%，或有新病灶出現(xiàn)，或本病導(dǎo)致死亡)。前三者之和為治療有效。統(tǒng)計(jì)各組1、3、5年生存率，比較其遠(yuǎn)期效果。比較各組治療后6個(gè)月及1、3年的KPS評(píng)分，評(píng)測(cè)治療安全性。

2結(jié)果

術(shù)后治療6個(gè)月時(shí)，A組顯效4例，有效6例，微效6例，無(wú)變化7例，惡化7例，有效率為53.3%；B組分別為6、7、6、5、4例，67.9%；C組分別為9、10、7、1、2例，89.7%；三組間有效率比較，P均<0.05。術(shù)后治療12個(gè)月時(shí)，A組顯效3例，有效5例，微效5例，無(wú)變化10例，惡化7例，有效率為43.3%；B組分別為4、6、5、7、6例，53.6%；C組分別為6、9、8、3、3例，79.3%；C組有效率與A、B組比較，P均<0.05。

A、B、C組治療后1年生存率分別63.3%、75.0%、96.6%，3年生存率分別33.3%、50.0%、75.9%，5年生存率分別20.0%、39.3%、55.2%，B、C組1、3年生存率比較，P均<0.05；A、C組1、3、5年生存率比較，P均<0.05。三組治療后6個(gè)月及1、3年存活者KPS評(píng)分：A組分別為(84.29±9.31)、(82.87±10.44)、(77.23±10.79)分，B組分別為(71.82±9.13)、(69.83±10.12)、(65.85±10.22)分，C組分別為(84.71±9.46)、(83.86±11.23)、(81.07±10.31)分；A、C兩組存活者KPS評(píng)分與B組比較，P均<0.05。

3討論

兒童腦膠質(zhì)瘤多數(shù)位于幕下后顱窩及近中線部位，手術(shù)入路及暴露困難，術(shù)后并發(fā)癥多且嚴(yán)重，往往給患兒造成心理和認(rèn)知障礙[1～3]。雖然顯微手術(shù)切除腫瘤組織是最根本的首選治療方法，但由于腦膠質(zhì)瘤的浸潤(rùn)性生長(zhǎng)特性以及手術(shù)應(yīng)以盡可能保護(hù)腦功能為前提，對(duì)特殊部位及重要功能區(qū)腫瘤，手術(shù)最好結(jié)果也只能做到肉眼全切，而不能做到病理學(xué)上的全切[5～7]，殘存腫瘤細(xì)胞仍可成為術(shù)后復(fù)發(fā)的根源，故術(shù)后輔助放化療對(duì)于減少腫瘤復(fù)發(fā)有重要意義。常規(guī)外放療對(duì)小兒正在發(fā)育的神經(jīng)系統(tǒng)有難以預(yù)測(cè)的影響，目前主張延遲放療[4]；化療正在成為腦膠質(zhì)瘤患兒的主要治療手段[1～3]。化療藥物種類(lèi)復(fù)雜，作用機(jī)制不同，在殺滅異常增殖的腫瘤細(xì)胞同時(shí)，對(duì)小兒發(fā)育中的神經(jīng)、血液、骨髓、內(nèi)分泌系統(tǒng)及認(rèn)知心理功能的影響均不明確。而TMZ是一種新型咪唑四嗪類(lèi)口服抗腫瘤藥物，其優(yōu)點(diǎn)是生物利用度近100%、口服吸收完全、組織分布好、易透過(guò)血腦脊液屏障，有較好的安全性，可作為治療兒童腦膠質(zhì)瘤的首選化療藥物[4,7,8]。放療、化療劑量越大對(duì)兒童的神經(jīng)系統(tǒng)及肝腎系統(tǒng)損害越大，但瘤細(xì)胞不會(huì)因兒童年齡小而降低其敏感殺傷劑量。放化療同步具有協(xié)同作用，既能減少放化療各自不良反應(yīng)，又能提高殺傷瘤細(xì)胞能力，因而是手術(shù)切除腫瘤后最佳治療方案。

腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后持續(xù)治療非常重要，而32P間質(zhì)內(nèi)放療的特點(diǎn)：①增加放療精度和強(qiáng)度。同位素32P的球形放射特點(diǎn)，使瘤腔周?chē)鷼埓娴哪[瘤細(xì)胞受到近距離、高強(qiáng)度的有效放射殺傷，且其持續(xù)無(wú)間歇放射特性使腫瘤放射累計(jì)劑量較高；②增加腦細(xì)胞對(duì)放療的耐受性,突破外放療對(duì)放射劑量的限制。32P每小時(shí)放射劑量不足1.0 Gy，這種低劑量放射在持續(xù)維持狀態(tài)下能殺滅殘存瘤細(xì)胞，而不影響正常腦組織的修復(fù)，幾乎不造成放射性腦損傷[4 ,8,9]；③增加乏氧腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性。持續(xù)低劑量的照射過(guò)程中，乏氧的腫瘤細(xì)胞可以再氧合而增高對(duì)放療的敏感性，使乏氧腫瘤細(xì)胞受到有效殺傷。球囊法為32P間質(zhì)內(nèi)放療提供了簡(jiǎn)便安全的用藥途徑[8～10]。

32P是一種純?chǔ)铝Ｗ釉?，組織穿透力最大為8 mm，能殺滅射線照射范圍內(nèi)的進(jìn)入分裂期的敏感腫瘤細(xì)胞，而正常腦細(xì)胞處于靜止期不被殺傷，衰變期內(nèi)持續(xù)釋放射線，這種持續(xù)低劑量照射突破了外放療對(duì)放射劑量的限制，可重復(fù)應(yīng)用，因此療效明顯而幾乎不會(huì)造成放射性腦水腫腦損傷；球囊法32P內(nèi)放療，球囊集放射源不易流失和污染從而減少了癲癇、造血功能障礙等并發(fā)癥，較其他32P內(nèi)放療具有療效好、并發(fā)癥少、易操作等優(yōu)點(diǎn)[8～10]。我們?cè)诙囗?xiàng)術(shù)后采用普通球囊法32P內(nèi)放療治療腦膠質(zhì)瘤的臨床研究跟蹤中發(fā)現(xiàn), 復(fù)發(fā)腫瘤灶多數(shù)在距球囊邊緣1～2 cm處, 這與32P釋放的射線最大治療半徑8 mm有關(guān)。病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤的浸潤(rùn)范圍(亞臨床區(qū))在瘤體以外的1～2 cm, 復(fù)發(fā)腫瘤也多位于原發(fā)部位或在周?chē)?～2 cm,目前認(rèn)為這個(gè)亞臨床區(qū)為腫瘤復(fù)發(fā)的根源。多足球囊同位素間質(zhì)內(nèi)放射裝置是我院神經(jīng)外科自行設(shè)計(jì)的一種內(nèi)放療裝置，彌補(bǔ)了β射線穿透距離短的缺點(diǎn)。這種球囊法內(nèi)放療有效放射治療持續(xù)無(wú)間歇，治療時(shí)程長(zhǎng)，且和替莫唑胺化療同步進(jìn)行，真正做到放化療同步，更具科學(xué)性，因而療效明顯。

本研究所納87例腦膠質(zhì)瘤患兒，三組TMZ化療總量相等，但C組由于多足球囊內(nèi)放療持續(xù)維持放療，TMZ單日劑量減少一半。C組治療有效率、平均生存期及1、3、5年生存率優(yōu)于B組， 1、3、5年生存率A、B組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析原因?yàn)閮和绕洳粷M(mǎn)3歲者延遲外放療以及兒童對(duì)外放療耐受性差，因而放射性腦水腫腦功能障礙、骨髓造血功能障礙等不良反應(yīng)相對(duì)大。C組5年生存率雖較B組明顯提高，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，原因?yàn)槟X膠質(zhì)瘤治療結(jié)束一段時(shí)間后腫瘤復(fù)發(fā)率增高，提示持續(xù)維持治療的重要性以及追加治療的意義所在。A、C兩組存活者KPS評(píng)分與B組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明化療是安全的，但外放療對(duì)兒童的安全性降低。

綜上所述，多足球囊32P殘腔內(nèi)放療同步TMZ化療治療兒童腦膠質(zhì)瘤效果較好，且較為安全。該方法突破了不滿(mǎn)3歲兒童不能放療的限制，突破了外放療放射劑量和終生只能1次的限制，真正全程放、化療同步，同時(shí)減少了TMZ單日劑量而總劑量不變，做到持續(xù)維持治療、局部放射且單位時(shí)間放射劑量小累積劑量大、可無(wú)限制次數(shù)重復(fù)使用、骨髓抑制及放射性損傷等不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)。但由于病例數(shù)少，遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步研究觀察。

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(收稿日期：2014-10-28)

通信作者：付廷剛

基金項(xiàng)目：臨沂市科技局計(jì)劃項(xiàng)目(080103042)。

中圖分類(lèi)號(hào)：R739.41

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B

文章編號(hào)：1002-266X(2015)03-0064-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.03.025