許新寧，楊　威

慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療及新藥研究進(jìn)展

許新寧，楊威*

[摘要]慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)是成人常見(jiàn)白血病的一種，近年來(lái)其治療有了很大進(jìn)展。目前，免疫化學(xué)治療依舊是CLL患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。免疫治療藥物Obinutuzumab及奧法木單抗、靶向藥物依魯替尼及Idelalisib等4種新藥顯著改善了CLL患者(特別是老年及虛弱CLL患者)的預(yù)后。此外，T細(xì)胞療法治療復(fù)發(fā)CLL也取得了突破性進(jìn)展。本文結(jié)合臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)概述了CLL的治療及新藥的研究進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞]慢性淋巴細(xì)胞白血?。粏慰寺】贵w；免疫調(diào)節(jié)劑；CAR-T

[Abstract]Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is a common leukemia of adult.Researchers have made great progress on the treatment of CLL.At present,immunochemotherapy is still the standard first-line treatment of CLL.Obinutuzumab and ofatumumab as immunotherapies,ibrutinib and idelalisib as targeted drugs,could significantly improve the prognosis of CLL patients,especially for the elderly and frail patients.In addition,T-cell therapy for relapsed CLL also made a breakthrough.This article summarizes the progress of treatment and novel agents of CLL according to the clinical trial′s data.

收稿日期：2015-03-24

通信作者*

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201510032

Research progress on treatment and novel agents of chronic lymphocytic leukemiaXU Xin-ning,YANG Wei*(Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Key words：Chronic lymphocytic leukemia;Monoclonal antibody;Immunomodulator;CAR-T

0引言

慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)是大量成熟表型、功能不全的B淋巴細(xì)胞在外周血、骨髓、淋巴結(jié)、脾臟、肝臟和其他組織長(zhǎng)期聚集的一種疾病。大部分CLL呈慢性、惰性過(guò)程，因此在治療前必須詳細(xì)評(píng)估患者是否具有治療指征，對(duì)于不具有治療指征的CLL患者，過(guò)早的干預(yù)不能治愈疾病，并且容易導(dǎo)致治療相關(guān)毒副作用，不宜過(guò)早進(jìn)行治療，而應(yīng)先觀察疾病變化[1]。一旦決定開(kāi)始治療，即應(yīng)對(duì)患者全面評(píng)估。對(duì)于一般狀態(tài)較好的患者，可以考慮多藥聯(lián)合的治療策略；對(duì)于一般狀態(tài)較差的患者，以低強(qiáng)度治療為主；而對(duì)于具有高危遺傳學(xué)和分子生物學(xué)特征的CLL患者，則采用更加積極的治療策略。本文結(jié)合臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)CLL的治療及新藥研究進(jìn)行綜述。

1經(jīng)典藥物

1.1苯丁酸氮芥作為最早用于CLL治療的化療藥物，苯丁酸氮芥單藥使用時(shí)反應(yīng)率較低，目前僅用于老年或其他不能耐受聯(lián)合化療方案的一般狀態(tài)差的患者。由于其療效確切、價(jià)廉、口服應(yīng)用方便，與CVP (環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、潑尼松)、CAP(環(huán)磷酰胺、多柔比星、潑尼松)、CHOP(環(huán)磷酰胺、表柔比星、長(zhǎng)春新堿、潑尼松)等方案相比，療效(ORR、CR、OS)無(wú)顯著差異[2]，目前仍是治療CLL的主要藥物之一。

1.2氟達(dá)拉濱2000年，Rai等[3]研究表明，作為初始治療方案，嘌呤類(lèi)似物氟達(dá)拉濱優(yōu)于苯丁酸氮芥。隨后，德國(guó)慢淋研究小組(GCLLSG)于2006年發(fā)表的一項(xiàng)研究結(jié)果表明，在66歲以下的年輕CLL患者中，氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺(FC)方案優(yōu)于氟達(dá)拉濱單藥方案：CR (24% vs.7%)、ORR(94% vs.83%)、PFS(48個(gè)月vs.20個(gè)月)，但FC未顯示OS優(yōu)勢(shì)[4]。該小組于2009年在65歲以上的老年CLL患者中進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示氟達(dá)拉濱的ORR高于苯丁酸氮芥，但PFS、OS無(wú)顯著差異，OS甚至有短于苯丁酸氮芥的傾向，該試驗(yàn)證明苯丁酸氮芥仍是老年CLL患者及虛弱患者的有效選擇[2]。

1.3利妥昔單抗20世紀(jì)，免疫化學(xué)治療取得了重大的突破，氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗(FCR)聯(lián)合作為CLL標(biāo)準(zhǔn)治療方案可獲得90%~95%的反應(yīng)率，同時(shí)CR、PFS及OS均有顯著提高[5-6]。GCLLSG為主的11個(gè)國(guó)家的190個(gè)研究中心參加的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(CLL8)的結(jié)果顯示，F(xiàn)CR療效顯著優(yōu)于FC：ORR (90% vs.80%)、CR (44% vs.22%)、中位隨訪5.9年，F(xiàn)CR與FC 的OS分別為69.4%、62.3%[7]。CLL8試驗(yàn)確定了FCR方案作為年輕、狀態(tài)尚可的患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。17個(gè)國(guó)家參加的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(REACH)，比較了FCR與FC方案治療復(fù)發(fā)/難治CLL的療效：ORR (70% vs.58%)、PFS(30.6個(gè)月vs.20.6個(gè)月)、OS未顯示顯著差異[7]?；谏鲜?項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)于2010年批準(zhǔn)FCR作為一線、二線方案治療CLL。對(duì)于虛弱的CLL患者，Hillmen等[8]采用利妥昔單抗聯(lián)合苯丁酸氮芥作為CLL一線治療方案，該方案耐受性較好，療效優(yōu)于既往苯丁酸氮芥單藥治療方案。

1.4苯達(dá)莫司汀該藥是一種具有烷化劑和嘌呤類(lèi)似物特點(diǎn)的雙重基烷化劑。Knauf等[9-10]進(jìn)行的Ⅲ期臨床研究比較了苯達(dá)莫司汀與苯丁酸氮芥一線治療CLL的療效：ORR (68% vs.31%)、CR(21% vs.10.8%)、PFS(21.2個(gè)月vs.8.8個(gè)月)。Fischer等[11]采用苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗(BR)方案治療117例CLL患者，ORR為88%，CR、PR分別為23.1%、64.9%。BR方案對(duì)90%的del (11q)、37.5%的del (17p)和89.4%的免疫球蛋白重鏈基因可變區(qū)無(wú)突變(U-IGHV)患者治療有效。嚴(yán)重感染的發(fā)生率為7.7%，中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血的發(fā)生率分別為19.7%、22.2%和19.7%。該試驗(yàn)證實(shí)了BR方案在CLL患者中的安全性及療效。

2新興藥物

2.1單克隆抗體

2.1.1奧法木單抗奧法木單抗是一種創(chuàng)新的全人源化單克隆抗體，靶向作用于B細(xì)胞表面CD20分子的一個(gè)抗原表位。Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究表明，奧法木單抗治療氟達(dá)拉濱及阿倫單抗均耐藥、耐氟達(dá)拉濱的大包塊型CLL患者的ORR 分別為58%和47%，中位PFS分別為5.7和5.9個(gè)月，OS分別為13.7及15.4個(gè)月[12]。Ⅲ期臨床試驗(yàn)比較了奧法木單抗聯(lián)合苯丁酸氮芥及苯丁酸氮芥單藥治療未接受過(guò)氟達(dá)拉濱治療的CLL患者的療效：ORR (82% vs.69%)、CR(12% vs.1%)、中位PFS(22個(gè)月vs.13個(gè)月)[13]。2014年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)奧法木單抗與苯丁酸氮芥聯(lián)合用于既往未接受或不適于氟達(dá)拉濱療法的CLL患者。

2.1.2ObinutuzumabObinutuzumab是首個(gè)糖基化的Ⅱ型抗CD20單克隆抗體。在Ⅰ/Ⅱa期臨床研究中，Obinutuzumab單藥治療CLL顯示了可觀的療效及與美羅華相似的安全性[14]。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)比較了Obinutuzumab+苯丁酸氮芥組和利妥昔單抗+苯丁酸氮芥組在初治的虛弱CLL患者中的療效。Obinutuzumab+苯丁酸氮芥組患者ORR、CR、PFS及MRD陰性率均優(yōu)于利妥昔單抗+苯丁酸氮芥組。耐受性方面，Obinutuzumab +苯丁酸氮芥組中3 級(jí)以上輸注相關(guān)不良反應(yīng)和中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率較高(20% vs.4%和33% vs.27%)，但兩組感染發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15]。2013年FDA批準(zhǔn)Obinutuzumab聯(lián)合苯丁酸氮芥用于既往治療無(wú)效的虛弱CLL患者。同時(shí)，除CD20之外，CD37、CD19、CD23、CD40和CLL細(xì)胞的其他抗原的存在揭示了其他單克隆抗體靶向免疫療法的潛能，有待進(jìn)一步研究。

2.2信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑

2.2.1伊魯替尼伊魯替尼是一種Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制劑，于2014年2月獲批用于治療復(fù)發(fā)/難治性CLL。Byrd等[16]報(bào)道了一項(xiàng)Ⅰb-Ⅱ期臨床試驗(yàn)，予復(fù)發(fā)/難治的CLL患者伊魯替尼420 mg/d或840 mg/d，2個(gè)劑量組的ORR均為71%(除420 mg組的2例CR外，均為PR)，另外2組分別有20%及15%的患者達(dá)到淋巴細(xì)胞增多的PR，隨訪26個(gè)月時(shí)的預(yù)計(jì)PFS及OS分別為75%、83%。治療過(guò)程中不良反應(yīng)較輕，主要為1~2級(jí)的一過(guò)性腹瀉、疲乏及呼吸道感染，然而遠(yuǎn)期的安全性還有待研究。Ⅲ期臨床試驗(yàn)(RESONATE)比較了伊魯替尼和奧法木單抗針對(duì)復(fù)發(fā)/難治性CLL或者SLL的療效。伊魯替尼以420 mg/d的治療量表現(xiàn)出了較高的總反應(yīng)率(43% vs.4%)，并在12個(gè)月內(nèi)顯著改善了總體生存率(90% vs.81%)，del (17p)的患者也有相似的臨床獲益[17]。單藥口服伊魯替尼不良反應(yīng)小、療效好且受不良預(yù)后因素影響小，是一種有效的治療CLL/SLL的挽救療法，特別是對(duì)于老年患者(年齡≥70歲)、不能耐受強(qiáng)化療和/或del(17p)的患者。當(dāng)前正在進(jìn)行的試驗(yàn)將進(jìn)一步確定其作為一線治療方案和/或與其他藥物聯(lián)合在惰性B細(xì)胞淋巴惡性腫瘤中的作用。

2.2.2CC-292CC-292是一種口服的選擇性BTK抑制劑。在Ⅰ期研究中，CC-292用于83例復(fù)發(fā)/難治CLL/SLL患者表現(xiàn)出了良好的療效，ORR介于55%~67%。最常見(jiàn)的3級(jí)不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少(21%)、血小板減少(15%)、肺炎(10%)和貧血(8%)[18]。

2.2.3ONO-4059ONO-4059是口服的選擇性BTK抑制劑，其抗腫瘤活性已經(jīng)在臨床前期模型中被證實(shí)[19]。Ⅰ期臨床研究已經(jīng)顯示了該藥物良好的安全性與治療復(fù)發(fā)難治CLL患者的可能性[20]。

2.2.4GS-9973GS-9973是一個(gè)新型小分子選擇性脾酪氨酸激酶抑制劑。在最近的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中，56例CLL/SLL患者入組，治療8周后，所有13例可評(píng)估的患者腫瘤包塊均減小，4例(31%)患者實(shí)現(xiàn)了PR，3~4級(jí)不良反應(yīng)少見(jiàn)，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為可逆的轉(zhuǎn)氨酶升高[21]。

2.2.5IdelalisibIdelalisib是第一個(gè)口服的P13Kδ選擇性抑制劑。P13Kδ在B細(xì)胞的活化、增殖、生長(zhǎng)代謝等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)PI3K通路在許多B細(xì)胞腫瘤中被異常激活[22]。Furman等[23]公布了一項(xiàng)全球多中心的Ⅲ期隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)的前期結(jié)果，證實(shí)了Idelalisib聯(lián)合利妥昔單抗用于復(fù)發(fā)CLL患者的療效及安全性：Idelalisib +利妥昔單抗組與安慰劑+利妥昔單抗組相比，中位PFS 更長(zhǎng)(未達(dá)到vs.5.5 個(gè)月)，且不受del(17p)/TP53 突變或者IgVH未突變的影響。Idelalisib +利妥昔單抗組的ORR 和淋巴結(jié)緩解率(LNR)均高于對(duì)照組(81% vs.13%，93% vs.4%)。Idelalisib +利妥昔單抗組絕大多數(shù)不良事件為3 級(jí)以下，與安慰劑+利妥昔單抗組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該實(shí)驗(yàn)表明，在接受過(guò)強(qiáng)烈化療的復(fù)發(fā)CLL患者中，Idelalisib+利妥昔單抗組療效顯著，且耐受性好。Idelalisib聯(lián)合利妥昔單抗已經(jīng)被美國(guó)及歐洲批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)CLL。

2.2.6IPI-145IPI-145是一種口服PIK3Γ 及 PIK3δ抑制劑，能夠抑制B細(xì)胞及T細(xì)胞的增殖。一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)入組55例復(fù)發(fā)/難治CLL患者，在49例可評(píng)估的患者中，1例達(dá)到CR,ORR為55%，最常見(jiàn)的3~4級(jí)不良反應(yīng)是一過(guò)性的血細(xì)胞減少[24]。目前，一項(xiàng)比較IPI-145和奧法木單抗的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT02004522)正在進(jìn)行中。另外如GS-9820及TGR-1202等2代PI3Kδ抑制劑已被證實(shí)相比于Idelalisib有更小的肝毒性，其療效尚需更多臨床試驗(yàn)的證實(shí)[25-26]。

2.2.7達(dá)沙替尼達(dá)沙替尼是一種口服的多酪氨酸激酶抑制劑，臨床前期研究表明，其能夠抑制抗凋亡調(diào)節(jié)因子的表達(dá)，并通過(guò)抑制Lyn激酶來(lái)恢復(fù)氟達(dá)拉濱的敏感性。達(dá)沙替尼單藥治療CLL的療效存在局限性(ORR 6%~20%)[27-28]。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，達(dá)沙替尼聯(lián)合氟達(dá)拉濱用于氟達(dá)拉濱治療后復(fù)發(fā)的CLL患者，ORR為16.7%(所有患者均達(dá)到PR)，骨髓抑制為最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。該實(shí)驗(yàn)表明達(dá)沙，替尼在氟達(dá)拉濱難治性CLL患者中臨床療效一般，藥物毒性尚可接受[29]。

2.3免疫調(diào)節(jié)劑來(lái)那度胺具有免疫調(diào)節(jié)作用，通過(guò)改善B細(xì)胞突觸的形成和上調(diào)共刺激分子，增強(qiáng)利妥昔單抗介導(dǎo)抗體依賴的NK細(xì)胞和T細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。Badoux等[30]報(bào)道，來(lái)那度胺聯(lián)合利妥昔單抗方案治療復(fù)發(fā)/難治CLL，ORR及CR分別為66%和12%，預(yù)計(jì)3年OS為71%。James等[31]采用來(lái)那度胺聯(lián)合利妥昔單抗一線治療CLL患者(n=69)，將患者分為A組(<65歲)、B組(≥65歲)。B組患者的體能狀態(tài)、疾病分期等明顯差于A組。ORR：A組95%(20% CR，20%nPR)，B 組78%(11%CR)；A、B組的中位PFS 分別為19個(gè)月和20個(gè)月。兩組不良反應(yīng)相似，非血液學(xué)毒性大多為1/2級(jí),中性粒細(xì)胞減少是最常見(jiàn)的血液學(xué)毒性。目前，來(lái)那度胺的療效及應(yīng)用仍在不斷探索中。

2.4細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑CDK抑制劑是細(xì)胞周期重要的調(diào)節(jié)劑，因此成為癌癥治療的重要目標(biāo)。CDK抑制劑Flavopiridol治療64例接受過(guò)嘌呤類(lèi)似物治療后復(fù)發(fā)的CLL患者，ORR為53%，中位PFS為8.6個(gè)月(4例患者無(wú)法耐受治療)。然而，目前并沒(méi)有正在進(jìn)行的關(guān)于Flavopiridol的臨床研究。Dinaciclib是一種以最大療效和最小毒性為目的創(chuàng)造的新型CDK抑制劑，在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中獲得了58%的ORR,和481 d的中位PFS。

2.5Bcl-2抑制劑Bcl-2蛋白家族參與細(xì)胞凋亡的調(diào)控，包括細(xì)胞凋亡促進(jìn)因子及細(xì)胞存活促進(jìn)因子。ABT-263是一種口服的小分子Bcl-2抑制劑。Ⅰ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了ABT-263治療復(fù)發(fā)/難治CLL的安全性及療效，PR為35%，中位PFS為25個(gè)月，肯定了其在氟達(dá)拉濱治療無(wú)效、del(17p)及大包塊CLL患者中的療效，但因其可造成嚴(yán)重的血小板減少，所有涉及ABT-263的臨床試驗(yàn)被迫終止[32]。ABT-199是一種口服BCL-2拮抗劑。在Ⅰ/Ⅱ臨床試驗(yàn)中，ABT-199單藥用于56例高危CLL患者，ORR為84%，CR為21%。其中82%的del(17p)患者及78%的經(jīng)氟達(dá)拉濱治療失敗的患者至少達(dá)到了PR，主要的不良反應(yīng)除了腫瘤溶解綜合征外還有腹瀉、中性粒細(xì)胞減少及乏力。與ABT-263相比，ABT-199可顯著減輕血小板減少的影響。目前，ABT-199聯(lián)合單克隆抗體及化療藥物治療CLL的研究尚在進(jìn)行中[33]。

2.6嵌合抗原受體表達(dá)工程化T淋巴細(xì)胞(CAR-T)CAR是胞外靶抗原特異性單鏈抗體片段與T細(xì)胞的活化性跨膜受體CD3ζ形成嵌合的抗原受體。以CD19為靶抗原的CD19-CAR-T治療復(fù)發(fā)/難治CLL具有良好療效。Kalos等[34]完成的臨床試驗(yàn)中，3例進(jìn)展期CLL患者接受CAR-T治療，2例獲得CR。在最近一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，8例BCL患者(4例CLL，3例濾泡性淋巴瘤，1例脾邊緣區(qū)淋巴瘤)接受了環(huán)磷酰胺聯(lián)合氟達(dá)拉濱治療，隨后輸入抗CD19-CAR-T細(xì)胞，5例獲得PR，1例獲得CR,不良反應(yīng)主要為細(xì)胞因子相關(guān)毒性[35]。目前正在進(jìn)行的試驗(yàn)證實(shí)了抗CD19-CAR-T細(xì)胞能夠通過(guò)根除體內(nèi)的CD19+細(xì)胞，在可控制的毒性范圍內(nèi)提高復(fù)發(fā)/難治CLL的反應(yīng)率。然而細(xì)胞輸注后發(fā)生的可逆性細(xì)胞因子相關(guān)毒性仍需大量研究來(lái)克服。

3展望

近半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，免疫化學(xué)療法的出現(xiàn)使CLL的治療有了決定性的進(jìn)展，在CLL治療中的核心地位無(wú)法撼動(dòng)。然而除了異基因造血干細(xì)胞移植，目前沒(méi)有其他根治CLL的方法，所有未經(jīng)異基因造血干細(xì)胞移植的CLL患者都會(huì)復(fù)發(fā)，并且一部分患者對(duì)于常規(guī)治療無(wú)效。此外，許多老年和/或虛弱的CLL患者無(wú)法接受免疫化學(xué)治療，這些患者迫切需要新型藥物的出現(xiàn)。近年來(lái)基于人們對(duì) CLL發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵分子、通路認(rèn)識(shí)的不斷提高，高效、低毒、使用方便的新型藥物大量涌現(xiàn)，高危CLL患者的療效不斷提高，不久的將來(lái)新藥將逐漸改變CLL的治療模式，使得CLL的治療能夠在具有良好療效的前提下逐漸擺脫化療。

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作者單位：1.吉林大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部，長(zhǎng)春 130021；2.白城中心醫(yī)院臨床藥學(xué)室，吉林 白城 137000