趙　靖，全香花，韓瑩旻，鄒　明

臨床藥師對(duì)T細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)嗜血細(xì)胞綜合征患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

趙靖1，全香花2，韓瑩旻1，鄒明1*

[摘要]目的探討臨床藥師對(duì)T細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)嗜血細(xì)胞綜合征患者實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)的過(guò)程、方法及作用。方法對(duì)1例行“培門(mén)冬酶聯(lián)合COP方案”化療的T細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)嗜血細(xì)胞綜合征患者提供藥學(xué)監(jiān)護(hù)，對(duì)化療前進(jìn)行方案實(shí)施評(píng)價(jià)分析，提出藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)，同步開(kāi)展患者用藥教育。結(jié)果臨床藥師通過(guò)對(duì)藥效的治療前、治療中的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，可為患者提供個(gè)體化用藥，保證化療療效，減少藥源性損害。結(jié)論臨床藥師應(yīng)利用與醫(yī)護(hù)人員互補(bǔ)的藥學(xué)知識(shí)為切入點(diǎn)，積極開(kāi)展個(gè)體化的藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

[關(guān)鍵詞]臨床藥師；藥學(xué)監(jiān)護(hù)；T細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)嗜血細(xì)胞綜合征

[Abstract]Objective To investigate the processes,methods and effects of clinical pharmacists-conducted pharmaceutical care on the patients with T-cell lymphoma associated hemophagocytic syndrome (T-LAHS).MethodsAiming at the pegaspargase and COP chemotherapy,the pharmaceutical care was provided,the chemotherapy regimen evaluation was performed,and the medication education on the patients was carried out.ResultsThe pharmaceutical care provided by clinical pharmacists made an individualized pharmaceutical care for the patients,which can improve the therapeutic effects and minimize the adverse effects.ConclusionClinical pharmacists should take advantage of pharmaceutical knowledge as the point cut,offering individualized pharmaceutical care for patients.

Pharmaceutical care for patients with T-cell lymphoma associated hemophagocytic syndrome by clinical pharmacistsZHAO Jing1,QUAN Xiang-hua2,HAN Ying-min1,ZOU Ming1*(1.Department of Pharmacy,Zhongshan Hospital Affiliated to Dalian University,Dalian 116001,China;2.The Affiliated Hospital of Medical College,Qingdao University,Qingdao 266003,China)

Key words：Clinical pharmacist;Pharmaceutical care;T-cell lymphoma associated hemophagocytic syndrome

0引言

嗜血細(xì)胞綜合征(Hemophagocytic syndrome，HPS)又稱(chēng)嗜血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(Hemophagocytic lymphohistocytosis，HLH)，臨床上以發(fā)熱、脾腫大、全血細(xì)胞減少和肝功能損害為主要特征性表現(xiàn)[1]。HPS分為原發(fā)性和繼發(fā)性2型，原發(fā)性HPS常見(jiàn)于2歲以下的嬰幼兒，繼發(fā)性HPS多見(jiàn)于淋巴瘤的患者，特別是T細(xì)胞、NK/T細(xì)胞淋巴瘤的患者[2]。由于淋巴瘤相關(guān)的嗜血細(xì)胞綜合征(Lymphoma associated hemophagocytic syndrome，LAHS)病情兇險(xiǎn)，病變發(fā)展迅速，預(yù)后極差，因此早期診斷尤為重要。臨床上對(duì)于確診的LAHS需盡早給予治療。近年來(lái)，臨床上提倡臨床藥師參與臨床查房，為患者的臨床治療提供確切的藥學(xué)建議，保證患者合理用藥、減少藥物應(yīng)用過(guò)程中出現(xiàn)的藥源性異常作用和不良反應(yīng)，最大限度地發(fā)揮臨床治療作用。筆者通過(guò)對(duì)1例復(fù)雜、疑難的T細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)嗜血細(xì)胞綜合征(T-cell lymphoma associated hemophagocytic syndrome，T-LAHS)患者實(shí)施全程的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，探討腫瘤專(zhuān)業(yè)臨床藥師為患者提供個(gè)體化的藥學(xué)監(jiān)護(hù)的可行方法。

1病例資料

患者，女，42歲，體表面積1.635 m2。因“頸部腫物4月余，腹脹、發(fā)熱2月余，加重20余天”就診。B超示：雙側(cè)頸部彌漫性分布大量腫大淋巴結(jié)，腹膜后及雙側(cè)腹股溝區(qū)均探及大量淋巴結(jié)。門(mén)診以“淋巴瘤？”診斷收住入院。無(wú)藥物、食物過(guò)敏史。入院體檢：T 38.8 ℃，P 80次/min，R 20次/min，BP 110/68 mmHg。雙側(cè)頸部、滑車(chē)上及腹股溝區(qū)可觸及多枚腫大淋巴結(jié)，質(zhì)韌，活動(dòng)差，無(wú)壓痛。心臟、雙肺、腹部查體無(wú)異常。雙下肢無(wú)水腫。輔助檢查如下。血常規(guī)檢查：白細(xì)胞 1.89×109/L，中性粒細(xì)胞 1.44×109/L，淋巴細(xì)胞 0.24×109/L，紅細(xì)胞 2.03×1012/L，血紅蛋白55 g/L，血小板 28×109/L。B超提示脾臟腫大。肝功能檢查：總膽紅素 28.64 μmol/L，直接膽紅素 13.34 μmol/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 114 U/L，堿性磷酸酶 126 U/L，三酰甘油 2.11 mmol/L。凝血功能：D-二聚體 2.01 μg/mL，凝血酶原時(shí)間 13.2 s，部分凝血活酶時(shí)間 40.2 s，纖維蛋白原 1.63 g/L。右頸部淋巴結(jié)活檢，病理檢查示外周T細(xì)胞淋巴瘤，免疫組織化學(xué)：CD20散在(+)，PAX5散在(+)，CD3(+)，CD8陽(yáng)性細(xì)胞多于CD4陽(yáng)性細(xì)胞，CD30(-)，CD10(-)，Bcl-2(-)，MUM-1(-)，CD1α(-)，S-100(-)，CK(-)，Ki67陽(yáng)性率約50%。骨髓檢查：增生尚可見(jiàn)骨髓象，粒紅比倒置，巨核數(shù)可，可見(jiàn)嗜血細(xì)胞現(xiàn)象。

臨床診斷：參照2009年美國(guó)血液學(xué)年會(huì)提出的HPS臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。①發(fā)熱；②脾臟腫大；③血細(xì)胞減少(累及外周血二系或三系)：血紅蛋白<90 g/L，血小板<100×109/L，中性粒細(xì)胞<1×109/L；④肝功能損害；⑤血清鐵蛋白升高(≥500 μg/L)；⑥血漿可溶性CD25(可溶性IL-2受體)升高(≥2 400 U/mL)；⑦NK細(xì)胞活性降低或缺乏；⑧骨髓、脾、淋巴結(jié)有嗜血細(xì)胞現(xiàn)象。其他支持HPS診斷指標(biāo)：高三酰甘油、低纖維蛋白原、低鈉血癥。以上①~④項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中滿(mǎn)足3項(xiàng)，加上⑤~⑧項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中滿(mǎn)足1項(xiàng)可確立診斷。因此患者診斷為：T細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)嗜血細(xì)胞綜合征。

2主要治療經(jīng)過(guò)

化療藥物：培門(mén)冬酶聯(lián)合COP方案：醋酸潑尼松片50 mg，d1-7；長(zhǎng)春新堿2 mg，d1；環(huán)磷酰胺0.6 g，d1；培門(mén)冬酶3 750 IU，d1?；熐? d給予10 mg胸腺五肽肌內(nèi)注射提高免疫力?；熐?0 min給予40 mg泮托拉唑鈉靜脈滴注抑制胃酸分泌，緩慢靜脈滴注0.25 mg 帕洛諾司瓊聯(lián)合靜脈滴注5 mg 地塞米松預(yù)防惡心、嘔吐?；熎陂g口服硫糖鋁混懸液5 mL(2次/d)保護(hù)胃黏膜；靜脈滴注還原型谷胱甘肽2.4 g(1次/d)保護(hù)肝細(xì)胞；口服別嘌醇片0.1 g(3次/d)聯(lián)合靜脈滴注碳酸氫鈉注射液12.5 g(1次/d)防止腫瘤溶解綜合征的發(fā)生。

3藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1評(píng)估治療方案LAHS病情進(jìn)展迅速，治療上缺乏有效的方法。Henter等[4]認(rèn)為，繼發(fā)性HLH可進(jìn)行原發(fā)病治療，加強(qiáng)支持治療，若疾病持續(xù)發(fā)展，可進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。文獻(xiàn)報(bào)道，針對(duì)原發(fā)病的治療，以左旋門(mén)冬酰胺酶為主的化療對(duì)T細(xì)胞淋巴瘤的治療有效[5]。Shin等[6]報(bào)道，對(duì)于淋巴瘤相關(guān)嗜血細(xì)胞綜合征CHOP方案治療有效。Hu等[7]報(bào)道，應(yīng)用COP方案對(duì)淋巴瘤相關(guān)嗜血細(xì)胞綜合征的治療也有效果，緩解率為46.7%，1年生存率為66.7%。該患者由于全血細(xì)胞減少，藥師建議盡量避免使用血液學(xué)毒性較強(qiáng)的蒽環(huán)類(lèi)藥物。醫(yī)生接受建議，根據(jù)患者實(shí)際情況將本次化療方案選擇為培門(mén)冬酶+COP方案?；煼桨高x擇合理。

3.2對(duì)培門(mén)冬酶的選擇評(píng)價(jià)近年國(guó)內(nèi)外研究表明，含左旋門(mén)冬酰胺酶的藥物治療方案對(duì)T細(xì)胞淋巴瘤有效[8]。左旋門(mén)冬酰胺酶(L-asparaginase，L-ASP)是一種可以降解血清中門(mén)冬酰胺的細(xì)菌酶，可使血清中的門(mén)冬酰胺酶水解為門(mén)冬氨酸和氨，使某些缺乏門(mén)冬酰胺合成酶的腫瘤細(xì)胞不能從血中得到合成蛋白質(zhì)所必須的門(mén)冬酰胺，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖而達(dá)到抗腫瘤作用[9]。而淋巴瘤細(xì)胞恰好缺乏左旋門(mén)冬酰胺合成酶。常用的門(mén)冬酰胺酶制劑來(lái)源于大腸桿菌，為異種蛋白制劑，可以引起急性喉頭水腫、過(guò)敏性休克等危重情況，使用前需進(jìn)行皮試。培門(mén)冬酶是由聚乙二醇(PEG)軛合到L-ASP形成的共價(jià)結(jié)合物，其抗腫瘤機(jī)制與L-ASP相同。該制劑既保留了L-ASP的活性；又因其采用PEG包裹，避免了其免疫原性，從而降低了過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)。培門(mén)冬酶的另一特點(diǎn)在于其半衰期延長(zhǎng)(約為L(zhǎng)-ASP的5倍)，減少了給藥次數(shù)，既提高了患者的依從性，又減少了過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生[10]。因此，培門(mén)冬酶應(yīng)用于T細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)嗜血細(xì)胞綜合征治療中，具有較高的安全性，使用前無(wú)需皮試、給藥次數(shù)少、操作方便、依從性好。

3.3對(duì)腫瘤溶解綜合征(Tumor lysis syndrome，TLS)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)TLS是腫瘤細(xì)胞大量快速溶解后，細(xì)胞內(nèi)各種電解質(zhì)離子、核酸和蛋白質(zhì)及其代謝產(chǎn)物大量釋放入血，導(dǎo)致以高尿酸血癥、高鉀血癥、高磷血癥和低鈣血癥為特征的代謝紊亂綜合征[11]。TLS常見(jiàn)于腫瘤迅速生長(zhǎng)的惡性腫瘤，典型者為惡性淋巴瘤和白血病。TLS的誘發(fā)因素有很多，一般能引起腫瘤細(xì)胞破壞的各種因素均有誘發(fā)TLS的可能，最常見(jiàn)的是化療[12]。T-LAHS患者接受化療時(shí)極有可能誘發(fā)TLS，因此，醫(yī)生應(yīng)在抗腫瘤治療的同時(shí)給予預(yù)防性處理，而臨床藥師應(yīng)密切留意血常規(guī)、電解質(zhì)和肝腎功能的變化，針對(duì)TLS做好藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

3.3.1對(duì)高尿酸血癥的用藥監(jiān)護(hù)高尿酸血癥是由于化療后大量腫瘤細(xì)胞破壞釋放出尿酸、黃嘌呤等使血尿酸增加，超過(guò)腎臟排泄，最終導(dǎo)致尿少或無(wú)尿。對(duì)此類(lèi)患者，治療原則是堿化尿液和抑制尿酸形成[13]。本例患者堿化尿液選用藥物為碳酸氫鈉注射液12.5 g，ivgrit，qd。抑制尿酸鹽的沉積選用別嘌醇0.1 g，po，tid，從而抑制黃嘌呤氧化酶抑制劑。在堿化尿液、抑制尿酸生成的過(guò)程中，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的電解質(zhì)及酸堿平衡狀態(tài)，防止酸堿平衡紊亂。同時(shí)，建議臨床避免使用造影劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、氨基糖苷類(lèi)、兩性霉素B及保鉀利尿劑等。

3.3.2對(duì)電解質(zhì)變化的藥學(xué)監(jiān)護(hù)HLH患者化療中最易出現(xiàn)的電解質(zhì)紊亂包括：高鉀血癥、高磷血癥和低鈣血癥，治療中需密切監(jiān)測(cè)電解質(zhì)的變化[14]。出現(xiàn)高鉀血癥時(shí)，應(yīng)從禁鉀、抗鉀、轉(zhuǎn)鉀和排鉀四個(gè)部分進(jìn)行治療。高磷血癥時(shí)，尿液出現(xiàn)渾濁，引起磷酸鹽性腎病和繼發(fā)性低鈣血癥，而低鈣血癥可以引起惡心、嘔吐、手足抽搐等表現(xiàn)。出現(xiàn)高磷血癥的患者，應(yīng)停止堿化尿液，禁食含磷高的食物；出現(xiàn)高鈣血癥的患者，給予10%葡萄糖酸鈣20 mL緩慢靜脈推注，癥狀可很快緩解。

3.4對(duì)化療藥物的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.4.1培門(mén)冬酶的藥學(xué)監(jiān)護(hù)①過(guò)敏反應(yīng)：培門(mén)冬酶使用前不需做皮試，但在使用前應(yīng)給予地塞米松預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)。使用后嚴(yán)密觀(guān)察1 h，密切監(jiān)測(cè)呼吸、血壓和心率。②血栓形成：培門(mén)冬酶可使血液呈高凝狀態(tài)，極易形成血栓，主要為腦血栓及深部靜脈血栓。使用時(shí)應(yīng)觀(guān)察患者有無(wú)軀體疼痛等栓塞表現(xiàn)，一旦出現(xiàn)應(yīng)給予抗血栓治療。③高血糖：培門(mén)冬酶可發(fā)生葡萄糖耐量異常，導(dǎo)致高血糖。使用前應(yīng)告知患者低糖飲食，并監(jiān)測(cè)血糖的變化。一般培門(mén)冬酶引起的高血糖對(duì)胰島素較為敏感，經(jīng)過(guò)飲食控制、應(yīng)用胰島素處理后，血糖可恢復(fù)正常。

3.4.2骨髓抑制的藥學(xué)監(jiān)護(hù)環(huán)磷酰胺和長(zhǎng)春新堿聯(lián)合使用時(shí)，骨髓抑制發(fā)生的可能性大大增加。由于T-LAHS已經(jīng)引起患者全血細(xì)胞減少，發(fā)生骨髓抑制的可能性大，故環(huán)磷酰胺和長(zhǎng)春新堿的使用劑量均較常規(guī)劑量減少，并密切關(guān)注患者化療過(guò)程中血常規(guī)的變化，及時(shí)預(yù)防和處理。環(huán)磷酰胺常規(guī)劑量為500~750 mg/m2，由于患者伴有嗜血細(xì)胞綜合征，全血細(xì)胞減少，而環(huán)磷酰胺可引起嚴(yán)重的骨髓抑制，因此，患者減少了環(huán)磷酰胺用量，具體為350 mg/m2。長(zhǎng)春新堿的常規(guī)使用劑量為1.4 mg/m2(最大劑量低于2 mg)，該患者體表面積1.635 m2，單次使用劑量為2 mg。

3.4.3神經(jīng)系統(tǒng)毒性的藥學(xué)監(jiān)護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)毒性主要是長(zhǎng)春新堿的劑量限制性毒性，主要引起外周神經(jīng)癥狀，表現(xiàn)為手指神經(jīng)毒性、足趾麻木、腱反射遲鈍或消失，外周神經(jīng)炎。神經(jīng)系統(tǒng)毒性常發(fā)生于40歲以上者，兒童的耐受性好于成人。惡性淋巴瘤患者使用長(zhǎng)春新堿時(shí)，出現(xiàn)神經(jīng)毒性的發(fā)生率高于其他腫瘤患者。長(zhǎng)春新堿的常規(guī)使用劑量為1.4 mg/m2，單次最大量不超過(guò)2 mg。該患者診斷為惡性淋巴瘤且年齡>40歲，使用的是單次最大量2 mg，所以臨床藥師應(yīng)密切監(jiān)測(cè)神經(jīng)毒性相關(guān)的臨床癥狀，保證患者的用藥安全。

3.4.4糖皮質(zhì)激素使用的藥學(xué)監(jiān)護(hù)潑尼松長(zhǎng)期大量使用，極易影響患者的器官功能，導(dǎo)致胃酸過(guò)度分泌、血糖、血壓增高等變化，因此，要特別注意潑尼松的不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)。臨床藥師建議醫(yī)生給予硫糖鋁保護(hù)胃黏膜、泮托拉唑抑制胃酸分泌，同時(shí)注意監(jiān)測(cè)血糖、血壓等生命體征的變化。

3.5對(duì)護(hù)理工作的藥學(xué)監(jiān)護(hù)由于醫(yī)生的醫(yī)囑對(duì)藥物的溶解、配制、儲(chǔ)存和使用過(guò)程均未明確標(biāo)注，而這些都有可能影響治療效果，因此，需要臨床藥師對(duì)護(hù)士加以用藥指導(dǎo)，保證給藥環(huán)節(jié)。①液體穩(wěn)定性：培門(mén)冬酶和長(zhǎng)春新堿需要冷藏于2~8 ℃儲(chǔ)存；培門(mén)冬酶不可凍結(jié)，若凍結(jié)可破壞本品的活性，應(yīng)棄之。長(zhǎng)春新堿對(duì)光敏感，應(yīng)避免日光直接照射。②給藥方式的選擇：長(zhǎng)春新堿對(duì)血管的刺激性較強(qiáng)，藥物一旦外漏可引起局部壞死。建議本例患者采用鎖骨下靜脈穿刺置管滴注法，減輕對(duì)血管的刺激性。

3.6對(duì)患者的用藥教育臨床藥師通過(guò)與患者良好的溝通，對(duì)患者治療方案中的相關(guān)注意事項(xiàng)及化療過(guò)程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行用藥教育，從而降低患者對(duì)化療的恐懼，使患者更好地配合治療。臨床藥師從以下幾個(gè)方面對(duì)患者進(jìn)行用藥教育：①化療可以引起惡心、嘔吐，經(jīng)過(guò)系統(tǒng)的處理，可以最大限度地減低不良反應(yīng)，告知患者在化療期間配合清淡飲食。②建議在使用抗腫瘤藥前、后及治療期間，都應(yīng)該監(jiān)測(cè)血常規(guī)，觀(guān)察血象的變化。如果白細(xì)胞計(jì)數(shù)<3.0×109/L、血小板計(jì)數(shù)<80×109/L，應(yīng)使用升白細(xì)胞藥和升血小板藥，采取措施預(yù)防感染或出血[15]。③為避免長(zhǎng)春新堿的神經(jīng)毒性，囑其做好保暖工作，化療期間避免使用冷水，并自我觀(guān)察有無(wú)指趾端麻木、針刺感等。④長(zhǎng)春新堿可引起便秘，甚至引起麻痹性腸梗阻。鼓勵(lì)患者多飲水及進(jìn)食高纖維素食物。若患者在化療期間出現(xiàn)便秘，給予乳果糖口服液促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，緩解便秘，15 mL/次口服，2次/d。

4討論

該患者診斷為T(mén)細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)嗜血細(xì)胞綜合征，臨床罕見(jiàn)，無(wú)特效治療方案，因此，臨床藥師從患者入院就以積極的態(tài)度參與到藥物治療過(guò)程中，查閱相關(guān)疾病文獻(xiàn)、詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者用藥史，協(xié)助醫(yī)生制定治療方案，并合理選擇化療藥物。在用藥過(guò)程中，臨床藥師正確評(píng)估治療中可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，不僅對(duì)可能出現(xiàn)的TLS進(jìn)行了預(yù)防性處理，而且對(duì)治療藥物存在的骨髓抑制、神經(jīng)毒性、泌尿系統(tǒng)上皮毒性等藥物不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)護(hù)，從而實(shí)施個(gè)體化的藥學(xué)監(jiān)護(hù)方案，保證患者順利完成整個(gè)化療過(guò)程。臨床藥師主動(dòng)與護(hù)士進(jìn)行溝通，對(duì)需要冷藏及有血管損害的藥品進(jìn)行指導(dǎo)，保證化療療效。同時(shí)，與患者面對(duì)面交流，告知患者合理調(diào)整飲食，指導(dǎo)患者不良反應(yīng)的預(yù)防，提高患者用藥依從性。通過(guò)對(duì)此例患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)過(guò)程，體會(huì)到藥學(xué)監(jiān)護(hù)不僅可提供直接的與藥物有關(guān)的監(jiān)護(hù)，而且可以發(fā)現(xiàn)潛在的用藥問(wèn)題，最終為患者提供個(gè)體化的藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

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