劉華，韓濤，李瑩(天津市第三中心醫(yī)院，天津醫(yī)科大學(xué)第三臨床學(xué)院，天津市人工細(xì)胞重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市肝膽疾病研究所，天津300170)

細(xì)菌感染誘發(fā)肝性腦病的乙型肝炎肝硬化患者臨床特點(diǎn)分析

劉華，韓濤，李瑩
(天津市第三中心醫(yī)院，天津醫(yī)科大學(xué)第三臨床學(xué)院，天津市人工細(xì)胞重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市肝膽疾病研究所，天津300170)

摘要:目的分析細(xì)菌感染誘發(fā)肝性腦病的乙型肝炎肝硬化患者的臨床特點(diǎn)。方法回顧性分析186例乙型肝炎肝硬化合并肝性腦病患者的臨床資料，根據(jù)是否存在細(xì)菌感染的誘因?qū)⒒颊叻譃楦腥窘M(59例)和非感染組(127例)。觀察兩組血氨、白蛋白(ALB)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)、白細(xì)胞(WBC)、中性粒細(xì)胞百分比、肌酐(Cr)、病死率。結(jié)果感染組血氨(113.7±63.0)μmol/L，ALT(206.3±86.4) U/L，TBIL(113.7±62.9) mmol/L，WBC(11.0±7.3)×109/L，中性粒細(xì)胞百分比79.6%±6.6%，Cr(118.2±91.4)μmol/L，Child-Pugh分級(13±1)分，病死率為40.6%。非感染組血氨(80.9±40.7)μmol/L，ALT(114.2±20.9) U/L，TBIL(80.9±40.7) mmol/L，WBC(6.6±4.8)×109/L，中性粒細(xì)胞百分比61.4%±6.9%，Cr(72.9±34.3)μmol/L，Child-Pugh分級(10±1)分，病死率為28.3%，兩組比較，P均＜0.05。結(jié)論細(xì)菌感染誘發(fā)肝性腦病的乙型肝炎肝硬化患者肝損害重，血氨、WBC、中性粒細(xì)胞百分比、病死率高。

關(guān)鍵詞:乙型肝炎;肝硬化;肝性腦病;細(xì)菌感染

細(xì)菌感染是肝性腦病常見的誘發(fā)因素之一，細(xì)菌感染和系統(tǒng)性炎癥可促使肝硬化患者發(fā)生3/4級嚴(yán)重的肝性腦?。?］，而且細(xì)菌感染可加重肝硬化肝性腦病患者的病死率［2］。反之，3/4級肝性腦病也是細(xì)菌感染的獨(dú)立危險因素［3］。在我國，乙型肝炎肝硬化是住院肝硬化患者最多的群體。因此，本研究分析了細(xì)菌感染誘發(fā)肝性腦病的乙型肝炎肝硬化患者的臨床資料，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇2008年6月～2013年9月在天津市第三中心醫(yī)院入院時確診為乙型肝炎肝硬化合并肝性腦病的186例患者，其中男137例、女49例，年齡(56.1±12.0)歲。肝性腦病診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2013年《中國肝性腦病診治共識意見》［4］。排除其他代謝性腦病，神經(jīng)系統(tǒng)疾病如顱內(nèi)出血、精神疾病及鎮(zhèn)靜劑過量等情況。根據(jù)是否存在細(xì)菌感染的誘因?qū)⒒颊叻譃楦腥窘M(59例)和非感染組(127例)。非感染組發(fā)生肝性腦病的誘因中上消化道出血占20.1%，高蛋白質(zhì)飲食占14.3%，電解質(zhì)紊亂占5.8%，便秘占2.1%，鎮(zhèn)靜劑占1.6%，無誘因占24.4%。所有患者均及時給予去除誘因，補(bǔ)充支鏈氨基酸、門冬氨酸鳥氨酸、乳果糖，糾正水電解質(zhì)平衡紊亂及低蛋白血癥，抗感染等治療。

1.2資料收集及分析方法比較兩組血氨、白蛋白(ALB)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)、白細(xì)胞(WBC)、中性粒細(xì)胞百分比、肌酐(Cr)及病死率。以West-Haven分級標(biāo)準(zhǔn)對兩組肝性腦病進(jìn)行分級。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件。計量資料以珋x±s表示，組間比較用t檢驗(yàn);計數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn);兩變量間的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

感染組男45例、女14例，年齡(58.3±12.3)歲，血氨(113.7±63.0)μmol/L，ALB(26.0±4.6) g/L，ALT(206.3±86.4) U/L，TBIL(113.7±62.9) mmol/L，INR為2.2±1.0，WBC(11.0±7.3)×109/L，中性粒細(xì)胞百分比79.6%±6.6%，Cr(118.2±91.4) μmol/L，Child-Pugh分級(13±1)分。非感染組男92例、女35例，年齡(55.1±11.8)歲，血氨(80.9±40.7)μmol/L，ALB(27.5±4.2) g/L，ALT(114.2±20.9) U/L，TBIL(80.9±40.7) mmol/L，INR為2.0±0.7，WBC(6.6±4.8)×109/L，中性粒細(xì)胞百分比61.4%±6.9%，Cr(72.9±34.3)μmol/L，Child-Pugh分級(10±1)分。兩組血氨、ALT、TBIL、WBC、中性粒細(xì)胞百分比、Cr、Child-Pugh分級比較，P均＜0.05。感染組病死率(40.6%)高于非感染組(28.3%)，P＜0.05。感染組、非感染組1級肝性腦病病死率分別為0和0，2級肝性腦病病死率分別為22.7%和20.4%，3級肝性腦病病死率分別為57.9%和42.1%，4級肝性腦病病死率分別為80.0%和47.4%。兩組3、4級肝性腦病病死率比較，P均＜0.05。

感染組患者中血氨與中性粒細(xì)胞百分比成正相關(guān)(r=0.456，P=0.017)，與ALB(r=－0.0670，P=0.616)、ALT(r=－0.173，P=0.198)、TBIL(r=0.034，P=0.799)、INR(r=0.183，P=0.168)、WBC (r=0.032，P=0.813)、Cr (r=－0.209，P=0.189)、Child-Pugh分級(r=－0.172，P=0.422)無相關(guān)性。感染組患者不同感染部位誘發(fā)的肝性腦病分級存在統(tǒng)計學(xué)差異。原發(fā)性腹膜炎、呼吸道感染、腸道感染、尿路感染、皮膚軟組織感染誘發(fā)的3/4級肝性腦病與1/2級肝性腦病發(fā)生率比較，P均＜0.05。詳見表1。

3　討論

肝硬化是肝性腦病的主要病因，肝硬化患者由于存在門脈高壓、低蛋白血癥、免疫功能低下，易發(fā)生各種細(xì)菌感染。細(xì)菌感染可導(dǎo)致肝硬化患者肝功能失代償，誘發(fā)肝性腦病、上消化道出血、稀釋性低鈉血癥，甚至伴隨出現(xiàn)肝臟和全身多臟器的衰竭［5］。在我國，病毒感染是引起肝硬化的主要因素，其中乙型肝炎病毒占絕大多數(shù)。細(xì)菌感染是肝性腦病最重要的誘發(fā)因素之一［6，7］。本研究表明細(xì)菌感染是乙型肝炎肝硬化并發(fā)肝性腦病的主要誘發(fā)因素。

肝硬化患者發(fā)生細(xì)菌感染的比例高于正常人群，失代償肝硬化細(xì)菌感染的比例亦明顯高于代償肝硬化。失代償肝硬化患者細(xì)菌感染使病死率增加了3.75倍，1年病死率高達(dá)63%［8］。乙型肝炎肝硬化合并肝性腦病的患者處于失代償期，細(xì)菌感染的比例相對增加，預(yù)后差。本研究感染組的ALT、TBIL、Cr、Child-Pugh評分均高于非感染組，且感染組的病死率也高于非感染組，且以3/4級肝性腦病病死率高為主。肝硬化合并細(xì)菌感染的機(jī)制尚不明確，可能與以下因素有關(guān):①肝硬化患者存在小腸細(xì)菌過度生長，微生物易位，易發(fā)生原發(fā)性腹膜炎，影響患者預(yù)后［9］。②感染可增加肝硬化患者的TNF-α，其可調(diào)節(jié)緊密連接蛋白，使腸道通透性增加，屏障功能失調(diào)。③細(xì)菌感染的遺傳易感性［10，11］。④肝硬化伴隨著免疫缺陷障礙。

肝硬化患者感染加重肝性腦病的癥狀，且氨和感染有協(xié)同效果［12］。感染可激活星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子影響內(nèi)皮細(xì)胞間黏附因子，同時加重肝損傷，促發(fā)肝性腦病。另一方面，氨可引起嗜中性粒細(xì)胞功能障礙與活性氧的釋放，造成氧化應(yīng)激和系統(tǒng)性炎癥，從而導(dǎo)致惡性循環(huán)［13］。本研究感染組WBC、中性粒細(xì)胞百分比及血氨高于非感染組，且感染組血氨和中性粒細(xì)胞百分比有相關(guān)性。

不同部位的細(xì)菌感染均可誘發(fā)肝性腦病。有研究［14］指出肝硬化最常見合并的細(xì)菌感染依次是原發(fā)性腹膜炎、尿路感染、肺炎、菌血癥。本研究乙型肝炎肝硬化合并肝性腦病患者以感染為誘因的感染病灶也以原發(fā)性腹膜炎為主，其次是呼吸道感染、腸道感染以及其他部位的細(xì)菌感染。且原發(fā)性腹膜炎更容易誘發(fā)嚴(yán)重的肝性腦病(3/4級)。原發(fā)性腹膜炎的發(fā)生加重肝臟失代償，感染介導(dǎo)免疫反應(yīng)產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致過度促炎反應(yīng)，造成多臟器損害，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)肝功能衰竭或多臟器功能衰竭。呼吸道感染亦可誘發(fā)3/4級的肝性腦病，有動物實(shí)驗(yàn)［15］提出肝硬化合并肺炎病死率的升高可能與肝硬化造成內(nèi)源性的肺防御缺陷相關(guān)。原發(fā)性菌血癥可誘發(fā)4級肝性腦病，但本研究原發(fā)性菌血癥患者僅1例，結(jié)果需進(jìn)一步大樣本臨床研究證實(shí)。在過去10余年，失代償期肝硬化患者感染以革蘭陽性菌為主，但近年的感染轉(zhuǎn)向革蘭陰性菌，傾向給予三代頭孢抗生素治療。本研究21例患者有陽性病原菌培養(yǎng)結(jié)果，其中大腸埃希菌9例、肺炎克雷伯菌6例，大腸埃希菌對三代頭孢抗生素敏感。進(jìn)一步聯(lián)合ALB和抗生素治療可能會給肝硬化患者帶來更多的臨床獲益。

綜上所述，細(xì)菌感染誘發(fā)肝性腦病的乙型肝炎肝硬化患者肝損害重，血氨、WBC、中性粒細(xì)胞百分比、病死率高。患者細(xì)菌感染中尤其要警惕原發(fā)性腹膜炎誘發(fā)嚴(yán)重肝性腦病的可能。同時，感染組中性粒細(xì)胞百分比和血氨呈正相關(guān)，提示感染和氨互相影響可能是乙型肝炎肝硬化合并肝性腦病重要的發(fā)病機(jī)制。在常規(guī)內(nèi)科藥物治療肝性腦病的同時要重視對細(xì)菌感染的預(yù)防。

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Clinical features of hepatic encephalopathy induced by bacterial infection in patients with hepatitis B virus-related cirrhosis

LIU Hua，HAN Tao，LI Ying
(Tianjin Third Central Hospital，the Third Central Clinical College of Tianjin Medical University，Tianjin Key Laboratory of Artificial Cells，Tianjin Institute of Hepatobiliary Disease，Tianjin 300170，China)

Abstract:Objective To analyze the clinical features of hepatic encephalopathy (HE) induced by bacterial infection in patients with hepatitis B virus (HBV) -related cirrhosis.Methods A total of 186 cases of patients with HBV-related cirrhosis and HE were divided into the infection group (59 cases) and non-infection group (127 cases) according to whether the presence of bacterial infections.We observed the blood ammonia，serum albumin (ALB)，alanine aminotransferase (ALT)，total bilirubin (TBIL)，international normalized ratio (INR)，white blood cell (WBC)，the percentage of neutrophile granulocyte，serum creatinine (Cr) and the mortality rate in the two groups.Results In the infection group，ammonia was (113.7±63.0)μmol/L，ALT was (206.3±86.4) U/L，TBIL was (113.7±62.9) mmol/L，WBC was (11.0 ±7.3)×109/L，the percentage of neutrophile granulocyte was 79.6%±6.6%，Cr was (118.2±91.4)μmol/L，the Child-Pugh scores were (13±1) scores and the mortality rate was 40.6%.In the non-infection group，ammonia was (80.9±40.7)μmol/L，ALT was (114.2±20.9) U/L，TBIL was (80.9±40.7) mmol/L，WBC was (6.6±4.8)× 109/L，the percentage of neutrophile granulocyte was 61.4%±6.9%，Cr was (72.9±34.3)μmol/L，Child-Pugh scores were (10±1) scores and the mortality rate was 28.3%.Significant differences were found in the above indexes between the two groups (all P＜0.05).Conclusions Serious liver damage is found in patients with HBV-related cirrhosis and HE induced by bacterial infection.Meanwhile，the patients have high ammonia，WBC，the percentage of neutrophile granulocyte levels and high mortality rate.

Key words:hepatitis B; liver cirrhosis; hepatic encephalopathy;bacterial infections

(收稿日期:2015-02-27)

通信作者簡介:韓濤(1967-)，男，博士，主任醫(yī)師，研究方向?yàn)橄膊∮绕涫歉闻K疾病的臨床診治與基礎(chǔ)研究。E-mail: hantaomd@126.com

作者簡介:第一劉華(1979-)，女，碩士，主治醫(yī)師，研究方向?yàn)楦尾〉闹委煛-mail: dishu@ yeah.net

基金項(xiàng)目:艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治國家科技重大專項(xiàng)(2012ZX10002004-011) ;天津市科委基金項(xiàng)目(12JCYBJC17300)。

文章編號:1002-266X(2015) 19-0008-03

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

中圖分類號:R575.2

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.19.003