古偉文，陳　華（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬深圳沙井醫(yī)院藥劑科，廣東　深圳　518104）

中藥不良反應(yīng)現(xiàn)狀及原因概述

古偉文，陳華
（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬深圳沙井醫(yī)院藥劑科，廣東深圳518104）

目前中藥的研究取得較大進(jìn)展，但仍有不少安全性問題難以解決，其中注射劑風(fēng)險問題尤為嚴(yán)峻［1，2］。2003年龍膽瀉肝丸事件產(chǎn)生了很大的影響。2006年“魚腥草注射液事件”、2008年“刺五加注射液事件”和“茵梔黃注射液事件”、2009年“雙黃連注射液事件”等使公眾對中藥注射劑的安全性問題關(guān)注達(dá)到了前所未有的高度［3，4］?，F(xiàn)將中藥不良反應(yīng)的現(xiàn)狀及原因概述如下。

1　中藥不良反應(yīng)定義

WHO所定義的藥物不良反應(yīng)為藥物在正常劑量下用于預(yù)防、診斷、治療人體疾病或用于調(diào)整人體生理機(jī)能時所出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)。我國的藥品管理法也規(guī)定藥物不良反應(yīng)是指合格藥品正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。中藥作為傳統(tǒng)中醫(yī)的特有藥物，講究四氣、五味、歸經(jīng)、升降沉浮和毒性等。中藥的使用方式，如配伍是否恰當(dāng)、用藥是否規(guī)范（配伍禁忌）、用法用量是否正確都能影響其臨床用藥的安全性、有效性［5，6］。中藥不良反應(yīng)的定義，是指遵循正確的中醫(yī)理論指導(dǎo)，在正常用法用量下產(chǎn)生的與治療作用無關(guān)的且有害于機(jī)體的反應(yīng)。中藥學(xué)將中藥的副作用和毒性作用統(tǒng)稱為不良反應(yīng)。

2　中藥材及其飲片

2.1不良反應(yīng)事件現(xiàn)狀

近年來，中藥材及其飲片不良反應(yīng)事件呈現(xiàn)出多發(fā)性和普遍性，即幾乎所有的中藥材及其飲片都有不良反應(yīng)事件發(fā)生的報道。對常用的465味中藥不良反應(yīng)事件進(jìn)行分析，其中中藥飲片不良反應(yīng)報道177味，文獻(xiàn)716篇，不良反應(yīng)2208例［7］。對近60年中藥不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)［8］，涉及中藥材及飲片158種，中藥材及飲片相關(guān)不良反應(yīng)3926例，死亡124例。相比于中成藥來說，中藥材及其飲片不良反應(yīng)例數(shù)較少，死亡病例數(shù)較少。

2.2不良反應(yīng)事件原因

中藥材及其飲片藥性平和，由其引發(fā)的不良反應(yīng)也相對較少。有學(xué)者系統(tǒng)地檢索了“中國中醫(yī)藥期刊數(shù)據(jù)庫”（1994～2007年）和“中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫”（2008年）中有關(guān)中藥不良反應(yīng)的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，用藥劑量過大、炮制不當(dāng)或者未經(jīng)炮制、盲目使用毒性藥物是造成中藥材及其飲片不良反應(yīng)的主要原因，其中用藥劑量過大是造成不良反應(yīng)的首要原因，占總數(shù)的38%［9］。

用藥劑量過大。1964～1999年國內(nèi)部分文獻(xiàn)報告的13例木通中毒致急性腎衰竭，木通最低劑量25g，最大劑量200g，超過《中華人民共和國藥典》規(guī)定（3～6g）的10倍以上。雷公藤在正常用法用量下有抗炎、提高免疫和抗生育作用，但其毒性與劑量成平行關(guān)系，近年來雷公藤引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)屢見報道，而臨床合理用藥可以有效的控制不良反應(yīng)發(fā)生［10，11］。

炮制不當(dāng)或者未經(jīng)炮制。由于自身局限和外部因素的制約，中藥炮制進(jìn)展緩慢，炮制的發(fā)展空間受到了很大程度的限制［12］。中藥炮制研究仍然存在炮制標(biāo)準(zhǔn)不完善、領(lǐng)域盲點(diǎn)較多、學(xué)科重視不夠等亟待解決的問題［13］。

盲目使用有毒藥物。2005版《國家藥典》（1部）記載的毒性中藥共72種，到2010版《國家藥典》（1部）記載的毒性中藥共83種，除狼毒外，新增品種均增加了含量測定項。隨著國家對有毒中藥材的日益重視，有毒中藥材引起的不良反應(yīng)逐漸受到控制［14］。有毒中藥不良反應(yīng)文獻(xiàn)報道篇數(shù)隨時間推移越來越少，且出現(xiàn)不良反應(yīng)的中藥相對集中，而大多數(shù)毒性強(qiáng)的中藥，不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報道卻并不多［15］。

3　中成藥

3.1中成藥不良反應(yīng)現(xiàn)狀

目前中成藥劑型在我國正式生產(chǎn)使用的已有40多種，對近60年中藥不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，涉及中成藥150種、15種不同劑型，5種不同的給藥途徑，中成藥相關(guān)不良反應(yīng)8398例，死亡29例，明顯高于中藥材及其飲片［8］。其中注射劑型引起的藥害事件尤甚。2001～2003年，中藥注射劑不良反應(yīng)報告占中藥不良反應(yīng)報告總數(shù)的77.2%，2004～2007年的藥品不良反應(yīng)報告統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，這一比例維持在80%左右。近幾年，據(jù)國家藥品藥物不良反應(yīng)（ADR）監(jiān)測中心統(tǒng)計，中藥注射劑不良反應(yīng)病例報告占整體中藥不良反應(yīng)報告的72.64%，其中嚴(yán)重不良反應(yīng)報告占中藥嚴(yán)重病例報告的76.57%。不良反應(yīng)的發(fā)生已經(jīng)成為制約中藥注射劑應(yīng)用和發(fā)展的主要因素［16］。

3.2不良反應(yīng)事件原因

劑型因素。劑型因素是引起中成藥不良反應(yīng)的主要原因。中成藥的劑型由傳統(tǒng)的散劑、丸劑發(fā)展到現(xiàn)在的粉針劑、注射劑、片劑和膠囊劑。在這些劑型中注射劑的不良反應(yīng)事件最多，最少是口服劑型。中成藥注射劑雖然具有起效快、便于臨床急癥應(yīng)用的特點(diǎn)，但由于缺少消化道防御系統(tǒng)的處理，其引起過敏反應(yīng)的可能性大大增加。而且，中藥注射劑多為中草藥提取物，成分復(fù)雜，其中含有的大分子物質(zhì)如蛋白、多糖、鞣質(zhì)等為抗原和半抗原致敏物質(zhì)，易刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體或致敏淋巴細(xì)胞，從而導(dǎo)致病理性免疫反應(yīng)的出現(xiàn)；同時中藥注射液中加入的助溶劑也可導(dǎo)致過敏反應(yīng)［17，18］。另外，在存儲、運(yùn)輸和配伍中注射劑容易發(fā)生溶解度減少，形成肉眼不可見的沉淀及氧化變色。由于注射劑是直接輸入血管，發(fā)生不良反應(yīng)的概率自然高于其他劑型。

“藥”和“證”不相符。近年來中成藥不良反應(yīng)的報道日漸增多，其原因除了中成藥自身方面的一些因素外，有不少是因濫用、誤用引起，其中以用藥不對證尤為突出。中成藥是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，遵循君臣佐使配伍原則，以中藥材為原科生產(chǎn)的制劑。有文獻(xiàn)報道，在183例有效不良反應(yīng)事件報表中，由中醫(yī)報告的有11例，其余172例（93.99%）不良反應(yīng)報表是由西醫(yī)填報的。其中祛瘀劑、祛濕劑、抗腫瘤輔助治療藥、清熱劑等導(dǎo)致的不良反應(yīng)占中成藥不良反應(yīng)總病例的83.06%［19，20］。這類藥物臨床應(yīng)用廣泛，藥性偏烈，使用者若沒有接受過系統(tǒng)的中醫(yī)藥理論學(xué)習(xí)，配伍不當(dāng)、辨證不明，很容易引發(fā)不良反應(yīng)。

合并用藥。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為中藥安全無毒，作用緩和，與西藥聯(lián)用可增強(qiáng)其療效。然而并不是所有的中成藥和西藥聯(lián)合使用可以起到協(xié)同作用，并且聯(lián)用不恰當(dāng)也存在成分重復(fù)、用藥過量的風(fēng)險，可能會導(dǎo)致療效降低，嚴(yán)重者會引發(fā)毒副作用，如麝香保心丸不宜與普羅帕酮和奎尼丁同服，否則可導(dǎo)致心臟驟停；虎骨酒或人參酒不能與苯巴比妥類鎮(zhèn)靜藥同服，否則會加強(qiáng)對中樞神經(jīng)的抑制作用［21］。在162例中成藥所致藥疹的不良反應(yīng)報告中，單一用藥56例（34.57%），合并用藥106例（65.43%）。中成藥本身成分復(fù)雜，進(jìn)行聯(lián)合用藥后，藥物相互作用更為復(fù)雜，某些成分容易受酸堿影響而出現(xiàn)聚合物沉淀，進(jìn)入人體后更容易誘發(fā)過敏反應(yīng)，導(dǎo)致不良反應(yīng)增多［22-24］。

說明書不完善。中成藥藥品說明書普遍存在著不良反應(yīng)標(biāo)注不規(guī)范、不良反應(yīng)說明過于簡單等問題。楊潔江等［25］隨機(jī)抽取臨床常用中成藥藥品說明書92份，對不良反應(yīng)等內(nèi)容缺項進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)說明書上藥理作用、不良反應(yīng)、禁忌、注意事項四項的缺項很嚴(yán)重，膠囊劑、片劑、注射劑等使用量較大的劑型缺項在25%～100%，并且基本上沒有老年、兒童、孕婦等特殊人群的用藥項。中成藥講究配伍禁忌，如十八反、十九畏等。這些關(guān)鍵信息的缺失會造成患者或醫(yī)務(wù)人員不能正確使用藥品，并且會對用藥者產(chǎn)生誤導(dǎo)作用，認(rèn)為中成藥沒有毒副作用，從而造成藥物濫用，導(dǎo)致不良反應(yīng)事件頻發(fā)［26，27］。

4　小　結(jié)

相比于化學(xué)藥品，中藥有毒副作用較小的優(yōu)勢，但是必須辨證看待這一優(yōu)勢，重視中藥的不良反應(yīng)。為此國家也出臺了相應(yīng)的生產(chǎn)、管理、用藥的指導(dǎo)原則［6，28］，加強(qiáng)生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)院和藥房的管理［29］，糾正濫用、誤用、大劑量使用。

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［收稿日期］2015-06-26

［中圖分類號］R258.1

［文獻(xiàn)標(biāo)識碼］A

［文章編號］1004-2814（2015）11-1082-02