袁紅衛(wèi)，王　秀，朱　潔（.皖南醫(yī)學院0級碩士研究生，安徽　蕪湖　4000；.皖南醫(yī)學院中西醫(yī)結合研究中心，安徽　蕪湖　4000；.安徽中醫(yī)藥大學，安徽　合肥　　008）

阿爾茨海默病相關睡眠障礙中西醫(yī)研究進展

袁紅衛(wèi)1，王秀2，朱潔3
（1.皖南醫(yī)學院2013級碩士研究生，安徽蕪湖241000；2.皖南醫(yī)學院中西醫(yī)結合研究中心，安徽蕪湖241000；3.安徽中醫(yī)藥大學，安徽合肥230038）

阿爾茨海默?。ˋD）是原因未明的中樞系統(tǒng)退行性病變，多發(fā)于中年或老年早期，主要表現(xiàn)為進行性的記憶障礙、認知障礙及精神行為異常等。AD患者都伴有不同程度的睡眠障礙，現(xiàn)就AD患者睡眠障礙的中西醫(yī)研究進展綜述如下。

1　AD睡眠障礙的發(fā)生機制

下丘腦視交叉上核。下丘腦視交叉上核（SCN）是哺乳動物重要的晝夜節(jié)律起搏器，它產生的晝夜節(jié)律不受環(huán)境因素的影響，AD睡眠障礙主要是由下丘腦視交叉上核和其他生理節(jié)律控制系統(tǒng)的變化所導致。SCN通過光感在視網膜—下丘腦通路的傳遞實現(xiàn)晝夜節(jié)律的調節(jié)，SCN的容量與細胞數(shù)量隨著年齡的增加而逐漸減少，SCN的病變更加劇了AD患者晝夜節(jié)律的紊亂［1］。

β淀粉樣蛋白的聚合反應。β淀粉樣蛋白（Aβ）的聚合導致了一系列的級聯(lián)反應，在AD的發(fā)病中起到重要的作用［2］，腦內Aβ的含量受睡眠—覺醒周期變化的直接影響，睡眠剝奪可增加腦內Aβ的聚集，相反Aβ的聚集又可造成覺醒時間的延長，睡眠方式的改變［3］。Aβ的聚合早于AD癥狀之前出現(xiàn)，表明AD患者的睡眠變化可能在疾病早期就存在［4］。

前腦基底膽堿能神經元丟失。前腦基底部的膽堿能神經元參與記憶、學習以及快速動眼睡眠期（REM）的啟動和維持。乙酰膽堿由前腦基底部的膽堿能神經元為皮質提供，有調節(jié)行為覺醒的作用，皮質乙酰膽堿在覺醒和快速眼動（REM）期間釋放最多，而在非快速動眼睡眠期（NREM）期間釋放減少，AD患者的REM睡眠時間及比例減少，這與meynet基底核功能的退變有關［5］。REM睡眠的減少伴隨著膽堿能系統(tǒng)的紊亂，很多皮質下的結構如膽堿能相關的血清素相關的中上核、腦橋及延髓網狀核都參與睡眠的產生和NREM之間的轉換，AD患者的上述結構可能發(fā)生退化變性，造成睡眠障礙［6］。

遺傳。睡眠障礙與遺傳、基因之間的關系也隨著分子生物學及遺傳學的發(fā)展受到關注，Goel N等［7］研究表明睡眠障礙受遺傳因素的影響，睡眠時程的變異有40%～47%的遺傳因素，日常就寢時間有23%～47%的遺傳因素。穩(wěn)定的神經行為對睡眠不足的反應表明，強烈的個體差異可能涉及到遺傳因素，包括生物鐘基因，生物鐘基因是首先被發(fā)現(xiàn)的能直接影響小鼠節(jié)律周期性及持續(xù)性的的基因［8］，調節(jié)生物鐘節(jié)律的重要基因單胺氧化酶A的遺傳變異使睡眠障礙發(fā)生幾率增加［9］，AD患者神經元中TGF-β抑制生物鐘基因，改變神經傳導通路，導致睡眠障礙發(fā)生［10］。

中醫(yī)認為，AD睡眠障礙病機總屬于髓減腦消、神機失用，病位主要在心、腦，與肝、脾、腎功能失調密切相關。人之寤寐由心神控制，而營衛(wèi)陰陽調和，則心神寤寐正常。腦為髓之海、元神之府、神機之用，人到老年，臟腑功能減退，年高氣衰、肝腎陰虛；或髓?？仗?、神機失用；或腦絡瘀阻、神機失用。氣血虧虛是睡眠障礙發(fā)病的內在因素，氣血虧虛導致心血不足，使心失所養(yǎng)、心神不安，即可導致AD睡眠障礙的發(fā)生［11］。

2　AD患者睡眠障礙的主要表現(xiàn)

睡眠—覺醒周期紊亂。睡眠—覺醒周期紊亂是AD患者睡眠障礙的主要表現(xiàn)，其臨床特征主要表現(xiàn)為覺醒持續(xù)時間和頻率增加，REM睡眠減少，以及白晝睡眠時間增加，研究顯示，輕度AD患者與正常老年人相比會出現(xiàn)睡眠效率減低［12］，AD患者睡眠片段化，可以造成正常晝夜睡眠節(jié)律的破壞，第Ⅰ期非快速動眼睡眠時限延長［13］。

睡眠呼吸紊亂。Yamadera等［14］報道，AD患者睡眠呼吸紊亂（SDB）比非癡呆老年人更常見，SDB上氣道高壓綜合征及周期性呼吸和睡眠呼吸暫停等，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）是SDB最常見的一種類型，主要特征為睡眠時上呼吸道的間斷性阻塞而造成間斷性缺氧，而慢性間斷性缺氧又可以加重癡呆的進展。Shiota S等［15］研究顯示，接受慢性間斷性缺氧損害的AD模型小鼠腦組織中Aβ42含量明顯高于未施加慢性間斷性缺氧損害的AD小鼠，而神經細胞中Aβ42的沉積又加重神經元的變性，說明慢性間斷性缺氧加重AD病情進展。Osorio等［16］研究表明，認知功能正常的老年人的AD和SDB生物標志物存在聯(lián)系，對OSAS進行早期干預有助于延緩AD的發(fā)展。

日落綜合征。Rindisbacher和Hopkins定義日落綜合征為夜發(fā)性神志不清和意識模糊，患者可呈現(xiàn)意識模糊狀態(tài)加劇，表現(xiàn)為下午日落時分出現(xiàn)的精神行為異常加劇，如亂語、喊叫及攻擊性行為等，持續(xù)數(shù)小時甚至更長［17］。Klaffke等［18］認為，日落綜合征可以理解成大腦皮質進入休眠狀態(tài)時，患者仍處于亢奮狀態(tài)的一種現(xiàn)象。出現(xiàn)日落綜合征可能預示著AD患者認知功能加速衰退［19］。

3　AD睡眠障礙的治療

藥物治療。①乙酰膽堿酯酶抑制劑：乙酰膽堿酯酶抑制劑是目前確定的治療阿爾茨海默病的最佳藥物，這類藥物能延緩智力衰退的進程并減輕精神神經癥狀，但不能治愈AD，所有早期AD患者用膽堿酯酶抑制劑可使機能獲得改善［20］。臨床常用的藥物有多奈哌齊、利斯的明、加蘭他敏等。有研究發(fā)現(xiàn)，多奈哌齊能使AD的快速動眼期延長，并能改善氧合功能和呼吸紊亂指數(shù)［21］。多奈哌齊早晨服用比夜間服用更能有效地改善AD患者的睡眠［22］。加蘭他敏可安全用于老年重度AD的治療，使患者的認知功能得到改善［23］。②抗氧化劑：氧化應激在AD的發(fā)病機制中很重要，抗氧化劑能夠保護大腦中富含可氧化的脂質，保護神經元免受自由基影響從而減緩AD病變的過程，因此抗氧化劑可能有治療AD的作用。治療AD的抗氧化劑主要有司來吉蘭、維生素E、褪黑素等。褪黑素是由松果體分泌的一種胺類激素，由5-HT代謝產生，具有改善睡眠作用，褪黑色素受體激動劑阿戈美拉汀具有調節(jié)睡眠—覺醒周期的作用，因而可在晚間調節(jié)患者的睡眠結構而增進睡眠，對老年人睡眠障礙效果更好［24］。③精神振奮藥：可用于治療白天睡眠過度的患者，可提高覺醒和抑制REM睡眠，常用藥物有咖啡因、甲氯芬酯、莫達非尼等。莫達非尼是當前用于治療白天睡眠過度最廣泛的藥物，總有效率80%［25］。④鎮(zhèn)靜催眠藥：包括苯二氮卓類和非苯二氮卓類，苯二氮卓類藥物，主要包括地西泮、氟西泮、奧沙西泮等，能縮短誘導睡眠時間，減少夜間覺醒次數(shù)，延長睡眠持續(xù)時間；非苯二氮卓類藥物，主要有吡唑坦、佐匹克隆等，僅有單一的催眠作用。AD合并睡眠障礙者應使用用小劑量、間斷、短期用鎮(zhèn)靜催眠藥，不主張初次就診的AD睡眠障礙患者選用苯二氮卓類藥物［26］。

光照治療。每天進行充足的日光照射可以改善AD患者的晝夜節(jié)律，它是以光照的方式控制褪黑素的產生、調整人類的生物鐘，使睡眠恢復正常［27］。McCurry等［28］調查了日光照射、散步及兩者同時應用對AD睡眠的影響，結果發(fā)現(xiàn)均可改善AD的睡眠狀況。

中醫(yī)治療。中醫(yī)認為，AD睡眠障礙是由于老年心血不足，心失所養(yǎng)導致心神不寧而不寐。睡眠障礙應因人制宜、因時制宜，注重病因治療，多種方法綜合應用，可收到很好的效果。①單味中藥治療：主要有酸棗仁、珍珠母、合歡皮、夜交藤、百合、甘草、茯苓、半夏等［29］。楊玉玲等［30］研究表明，睡眠障礙患者服用酸棗仁水煎液后，睡眠時間、睡眠效率、睡眠質量均有很大的改善，不良反應明顯減小。②復方制劑治療：常用天王補心丹、酸棗仁湯、甘麥大棗湯等。姬水英等［31］研究發(fā)現(xiàn)，用炙甘草湯加減方效果優(yōu)于阿普唑侖。③針灸治療：針灸神門、安眠、印堂、三陰交、百會、足三里等可延長睡眠時間，有助于機體的放松和鎮(zhèn)靜［32］。孫軍喜［33］取三間、百會、安眠為主穴，治療睡眠障礙患者32例，總有效率90%。④其他療法：對伴有不同程度睡眠障礙的AD患者采用經絡氧療進行治療，結果睡眠時間與治療前相比明顯延長，治療4周后睡眠時間顯著延長，總有效率93.3%［34］。

4　小　結

目前有關AD睡眠障礙的發(fā)生機制尚不明確，治療方法多為對癥治療，還沒有特效的治療方法和藥物。西藥只能短期控制AD睡眠障礙癥狀，療效持續(xù)性差，大多數(shù)藥物有副作用和耐藥性，停藥后睡眠障礙易反彈。中藥治療AD睡眠障礙有很大的優(yōu)勢，可避免服用西藥產生的依賴性。中西醫(yī)結合，可揚長避短、提高療效。

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［收稿日期］2015-06-15

［通訊作者］王 秀

［基金項目］2013年安徽省高校自然科學研究計劃項目（KJ2013Z160）

［中圖分類號］R749.16

［文獻標識碼］A

［文章編號］1004-2814（2015）11-1072-03