岳鵬飛 但濟(jì)修 謝元彪 劉紅寧 楊 明

(江西中醫(yī)藥大學(xué)現(xiàn)代中藥制劑教育部重點實驗室，南昌，330004)

難溶性中藥成分納米晶體給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展與思考

岳鵬飛 但濟(jì)修 謝元彪 劉紅寧 楊 明

(江西中醫(yī)藥大學(xué)現(xiàn)代中藥制劑教育部重點實驗室，南昌，330004)

納米晶體混懸給藥系統(tǒng)為改善難溶性中藥成分的溶解度和生物利用度提供了一種新的途徑。研究具有再分散性能的固體化納米晶體給藥系統(tǒng)，是實現(xiàn)納米晶體混懸系統(tǒng)穩(wěn)定化的理想選擇，然而，固體化再分散后是否仍呈納米狀態(tài)，能否保持良好的再分散性，仍然是亟待解決的關(guān)鍵科學(xué)問題。文章主要綜述了納米晶體給藥系統(tǒng)固體化的及其再分散性能的研究進(jìn)展，以期“拋磚引玉”，進(jìn)一步促進(jìn)中藥納米晶體給藥系統(tǒng)制劑理論的完善與發(fā)展。

納米晶體混懸系統(tǒng)；固體化；再分散性

提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度一直是藥劑學(xué)研究的一個熱點與難點[1]。雖然可通過制成固體分散體、環(huán)糊精包合物等方法提高藥物溶解度和生物利用度，但目前均存在載藥量低、工藝復(fù)雜等問題，而且這些技術(shù)要求藥物必須具備特定的物理化學(xué)性質(zhì)，如環(huán)糊精包合物需要藥物分子大小合適等，而中藥活性成分普遍存在理化性質(zhì)復(fù)雜，給藥量大的特點，迫使常規(guī)納米技術(shù)在中藥制劑中應(yīng)用受到極大限制，迫切需要尋找符合中藥特點的高載藥量、適用范圍廣的給藥系統(tǒng)。

納米技術(shù)(Nanotechnology)與藥學(xué)相結(jié)合，改善藥物的理化性質(zhì)，從而衍生出了納米藥物，即藥物與輔料制成的粒徑1～1 000 nm的納米載體藥物(如納米粒、納米脂質(zhì)載體、納米乳)或納米晶體藥物(Nanocrystals)，前者屬載體型納米藥物制劑[2-4]，制備工藝復(fù)雜，載藥量較低，難以滿足藥物成分復(fù)雜，處方量大的藥物要求；后者屬于非載體型納米晶體分散體系[5-7]，一般不含其他載體材料。

1 納米混懸給藥系統(tǒng)的研究現(xiàn)狀

1.1 納米晶體給藥系統(tǒng)為改善難溶性成分的溶解度和生物利用度問題提供了新的途徑 納米晶體或者納米混懸給藥系統(tǒng)(Nanosuspensions)是一種普遍適用于難溶性藥物的制劑形式，該劑型是加入適宜表面活性劑形成的納米膠體分散體系，不含其他載體材料；處方簡單、制備快速，藥物以納米狀態(tài)高度分散，比表面積大，提高了藥物的可潤濕性、飽和溶解度及溶解速度[8]；可增強(qiáng)與生物膜的黏附性，延長胃腸道的黏附時間和滯留時間，有效提高難溶性藥物生物利用度[9]；其作為中間制劑技術(shù)，可廣泛應(yīng)用于各種給藥途徑(口服、靜注、肺部、經(jīng)皮和眼部給藥等)制劑的制備[10]；若對藥物納米結(jié)晶進(jìn)行表面修飾還可以選擇性靶向某些特定部位，如腦或骨髓等組織，具有廣泛的應(yīng)用前景[11]。

1.2 納米晶體混懸給藥系統(tǒng)穩(wěn)定性差，已成為制約納米晶體給藥系統(tǒng)發(fā)展的瓶頸問題 納米晶體混懸液屬熱力學(xué)與動力學(xué)不穩(wěn)定體系，物理穩(wěn)定性差，其在儲存中經(jīng)常會產(chǎn)生晶體長大和粒子聚集、沉降的現(xiàn)象。納米晶體的產(chǎn)生過程需消耗自由能ΔG，其中ΔG=γs/l·ΔA，因而粒子有自動聚集以降低體系表面能的趨勢，粒子相互接觸碰撞的機(jī)會增加，同時粒子間存在較強(qiáng)的相互吸引力，粒子很容易發(fā)生不可逆聚集以降低其表面能，且納米混懸液體制劑服用攜帶不方便，嚴(yán)重制約納米混懸給藥系統(tǒng)的應(yīng)用與推廣[12]。

2 固體化納米晶體給藥系統(tǒng)(Solid Nanocrystals)，是實現(xiàn)納米混懸給藥系統(tǒng)穩(wěn)定化的理想選擇

納米晶體混懸給藥系統(tǒng)通過冷凍干燥、噴霧干燥等技術(shù)將其轉(zhuǎn)化成藥物粉末，從而進(jìn)一步加工成固體制劑形式，如干粉混懸劑、膠囊、片劑等，一方面可克服納米晶體混懸系統(tǒng)熱力學(xué)與動力學(xué)不穩(wěn)定問題，提高系統(tǒng)穩(wěn)定性[13]；另一方面方便患者攜帶和使用，納米晶體固體化制劑進(jìn)入人體后，在胃腸蠕動及胃腸液潤濕作用下可重新自分散或再分散成納米狀態(tài)，從而便于快速吸收發(fā)揮作用。

3 固體化后再分散是否仍呈納米穩(wěn)定狀態(tài)，是關(guān)系納米晶體固體化成敗的關(guān)鍵

納米晶體固體化制劑只有服用后在胃腸液再分散仍呈納米混懸狀態(tài)，才能提高藥物的可潤濕性、飽和溶解度及溶解速度。若其復(fù)溶后結(jié)塊聚合，就失去了納米化和固體化的意義，也就不能達(dá)到納米化給藥的效果。因此，再分散性能良好的固體化納米晶體研究已引起了國際上廣泛關(guān)注。Mueller等[14]采用噴霧干燥技術(shù)制備兩性霉素B(Amphotericin B)，Kumar等[15]采用冷凍干燥技術(shù)制備阿苯達(dá)唑(Albendazole)，再分散形成的混懸液粒徑明顯變大，推測固化過程粒子可能產(chǎn)生了聚合。Van Eerdenbrugh B等[16-19]根據(jù)毛細(xì)管壓力理論推測，在干燥過程中納米粒聚合不可避免，粒子聚合的趨勢主要是化合物粒子的表面疏水性性質(zhì)所決定，干燥過程破壞更多的是疏水性化合物的溶解性能，因此如何改變納米粒表面的疏水性能至關(guān)重要。

總之，納米晶體固體化后再分散是否仍呈納米混懸狀態(tài)，納米化特征有無“質(zhì)”的改變，是關(guān)系納米晶體混懸制劑固體化成敗的關(guān)鍵問題。納米晶體固體化的研究還處于起步探索階段，究竟影響其固體化再分散性的關(guān)鍵因素與機(jī)理是什么，仍然是藥劑學(xué)研究的難點。

4 納米混懸給藥系統(tǒng)的固體化方法及固化保護(hù)機(jī)制研究

納米晶體混懸液轉(zhuǎn)化為固體納米晶體通常采用的固化方法包括冷凍干燥法、噴霧干燥法、流化床干燥及真空干燥法[20-25]。然而，納米晶體混懸液固體化過程中由于水分的散失，會產(chǎn)生各種應(yīng)力，產(chǎn)生“固化損傷”[26]，即藥物納米粒子發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的聚集，如冷凍應(yīng)力和干燥應(yīng)力。納米晶體混懸給藥系統(tǒng)固體化后再分散是否仍呈納米混懸狀態(tài)，是關(guān)系納米晶體混懸制劑固體化成敗的關(guān)鍵問題。為保護(hù)藥物納米晶體不受固化過程中各種應(yīng)力的影響而發(fā)生聚集，通常加入適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)劑以提供“固化保護(hù)”作用，其對維持固體化納米混懸給藥系統(tǒng)的再分散穩(wěn)定性至關(guān)重要[27]。

4.1 冷凍干燥技術(shù) 冷凍干燥技術(shù)，是納米混懸液固體化最常用的一種方法，是將需要干燥的藥物納米晶體混懸溶液預(yù)先在低溫下凍結(jié)成固體，然后在低溫低壓條件下從凍結(jié)狀態(tài)不經(jīng)過液態(tài)而直接升華除去水分的一種干燥方法。凍干過程是一個復(fù)雜的相變過程，在凍結(jié)、凍融、干燥和儲存過程中，會產(chǎn)生多種應(yīng)力誘使藥物納米晶體聚集，如低溫應(yīng)力、凍結(jié)應(yīng)力(冰晶的形成，相分離等)和干燥應(yīng)力(移去藥物納米粒子表面的水分子)，從而使藥物納米晶體產(chǎn)生“凍干損傷”。因此，選擇合理的凍干工藝，合適的凍干保護(hù)劑以及探索其凍干保護(hù)機(jī)制，是保證固體化納米混懸劑維持良好再分散性能的關(guān)鍵前提。

4.1.1 凍干工藝 冷凍干燥過程包括預(yù)凍和后續(xù)的一系列的升華干燥(一次干燥、二次干燥等)過程，冰晶的形成及聚集過程都發(fā)生在預(yù)凍過程，預(yù)凍的溫度和速度對晶核的形成存在巨大的影響。因此，預(yù)凍過程對整個凍干過程的作用遠(yuǎn)比后續(xù)的升華干燥重要。Lee等[21]考察了臨界預(yù)凍速度對以羥丙甲基纖維素為穩(wěn)定劑的藥物納米混懸液凍干過程的影響，研究表明預(yù)凍速度是納米混懸液通過凍干獲得良好分散的固體納米晶體的重要參數(shù)，納米晶體混懸液低預(yù)凍速度條件下，晶體粒子聚集嚴(yán)重，推測是因為表面吸附的聚合物穩(wěn)定劑相互纏繞或藥物晶體相互融合；當(dāng)接近臨界預(yù)凍速度預(yù)凍，制備的納米晶體的再分散粒徑呈現(xiàn)雙峰分布，表明粒子聚集不穩(wěn)定；保持預(yù)凍速度在臨界預(yù)凍速度以上時，固體納米晶體表現(xiàn)出了良好的再分散性能。

4.1.2 凍干保護(hù)劑 為了保護(hù)固體納米晶體的再分散性能，通常需要在處方中加入適當(dāng)?shù)膬龈杀Ｗo(hù)劑。常用的凍干保護(hù)劑種類可分為多羥基化合物、糖類、聚合物，多羥基化合物有山梨醇，甘露醇等；糖類是使用最廣的一類凍干保護(hù)劑，常用的有葡萄糖、蔗糖、乳糖、海藻糖等，其中海藻糖具有更高的玻璃化溫度、更低的引濕性、更不具有還原性，這些優(yōu)點均預(yù)示著海藻糖可能具有更廣闊的應(yīng)用前景。Lee等[28]分別考察了蔗糖、乳糖、甘露醇及聚乙二醇作為萘普生納米混懸液的凍干保護(hù)劑，發(fā)現(xiàn)在一定的預(yù)凍速度下，凍干粉再分散后粒徑隨保護(hù)劑甘露醇濃度增加而下降，而隨糖類和聚合物濃度增加無變化，或者粒徑增加。這說明糖的保護(hù)作用大小有時依賴于其濃度，通常在某個濃度范圍內(nèi)，糖的保護(hù)作用隨著濃度的升高而增大；當(dāng)達(dá)到某一濃度時，保護(hù)作用達(dá)到最大值，而此后再增大糖的濃度則保護(hù)效果不再顯著增加，有時反而會降低。Lee[29]等分別以伊曲康唑、萘普生、索法酮和非諾貝特為模型藥物制備了納米混懸液，考察了聚合物凍干保護(hù)劑角叉菜膠，明膠及藻朊酸的凍干保護(hù)作用，結(jié)果表明濃度0.5%～3%加入量均有良好的凍干保護(hù)效果，顯著的抑制了納米晶體在凍干過程中的聚集，推測原因為凍干過程中聚合物與穩(wěn)定劑間的相互干擾作用阻止了藥物粒子間發(fā)生不可逆聚集。

4.2 噴霧干燥技術(shù) 噴霧干燥技術(shù)是將藥物納米晶體混懸劑噴到熱空氣室，使溶劑蒸發(fā)而形成固體顆?；蚍勰┑囊环N固化技術(shù)。噴霧過程中隨著溫度的增加，同樣會使藥物納米晶體產(chǎn)生“固化損傷”，因此，優(yōu)化噴霧干燥工藝，加入合適的保護(hù)劑，最大限度的降低固化損傷，維持固體化納米晶體給藥系統(tǒng)的再分散性能。

Chaubal和Popescu[25]運用噴霧干燥技術(shù)制備了伊曲康唑納米混懸干粉，考察了保護(hù)劑乳糖、蔗糖、甘露醇以及噴霧干燥溫度、速度等對固化后納米晶體粉末的理化性質(zhì)的影響，結(jié)果表明多元醇類保護(hù)劑甘露醇由于玻璃化溫度更高，更適合作為一種良好的噴霧干燥保護(hù)劑。

4.3 其他固體化方法 Lee等[29]采用真空干燥，對流烘干等方式固化，考察了不同聚合物角叉菜膠、明膠、藻朊酸等對不同模型藥物納米晶體混懸劑再分散性能的影響，結(jié)果加入量0.5%～3%均具有充分的保護(hù)作用，可顯著抑制納米晶體固體化過程中的聚集。Zhang等[30]制備的黃芩苷納米混懸液，于40 ℃真空干燥24 h后得到的黃芩苷納米晶體粉末，經(jīng)再分散重建后與固化前粒徑比較，發(fā)現(xiàn)固化前后粒徑大小沒有顯著區(qū)別。

4.4 保護(hù)作用機(jī)制 冷凍干燥法由預(yù)凍和干燥兩個過程構(gòu)成，而噴霧干燥等主要是干燥過程，故根據(jù)納米混懸液保護(hù)劑在這兩個過程中分別對抗的應(yīng)力不同，將保護(hù)作用機(jī)制分為預(yù)凍保護(hù)機(jī)制和干燥保護(hù)機(jī)制。

4.4.1 預(yù)凍過程保護(hù)作用 預(yù)凍保護(hù)機(jī)制中優(yōu)先交互作用揭示了納米混懸給藥系統(tǒng)預(yù)凍過程中的“預(yù)凍損傷”作用及穩(wěn)定作用機(jī)制。優(yōu)先交互作用系指預(yù)凍過程中在水溶液中藥物納米粒子優(yōu)先與水產(chǎn)生相互作用，或是優(yōu)先與穩(wěn)定劑產(chǎn)生相互作用。預(yù)凍時，溶有穩(wěn)定劑的水溶液形成冰晶，親水性藥物納米粒子則優(yōu)先與水結(jié)合(優(yōu)先水合作用)，而穩(wěn)定劑則優(yōu)先從藥物納米粒子域內(nèi)排除出來[21]，這樣使得藥物納米粒子表面穩(wěn)定劑濃度比溶液中穩(wěn)定劑的總體濃度低，表面張力增加，藥物粒子化學(xué)勢升高而使他們之間相互聚集。而疏水性藥物則反之。因此，通過加快預(yù)凍速度藥物納米粒子短時間內(nèi)相互間接觸減少，可有效降低預(yù)凍損傷。

4.4.2 干燥過程保護(hù)作用 在干燥過程中，在溶液中能穩(wěn)定劑隨著預(yù)凍冰晶才形成在干燥過程中不再具有保護(hù)作用，故干燥保護(hù)機(jī)制為“水替代”假說[31]。Wang等[32-33]利用“水替代”假說即氫鍵作用來解釋凍干保護(hù)作用機(jī)理，認(rèn)為藥物納米粒子被一層水膜包圍保護(hù)著，干燥時脫水將導(dǎo)致藥物粒子間發(fā)生不可逆的聚集。為了補(bǔ)償藥物粒子表面的水分，保護(hù)劑與藥物形成氫鍵使其在缺水條件下仍能保持原有結(jié)構(gòu)而不聚集。在“水替代”假說中，保護(hù)劑的結(jié)晶狀態(tài)及與藥物粒子形成氫鍵的能力是影響保護(hù)能力的重要因素。因此選擇保護(hù)劑時需要綜合考慮其與藥物形成氫鍵的能力等因素。

5 納米晶體固體化及其再分散重建的成型機(jī)理探索與思考

在前期研究工作的基礎(chǔ)上，本課題組認(rèn)為如何克服納米晶體的“固化損傷”；維持良好的潤濕解聚能力，是解決納米晶體再分散穩(wěn)定性問題的關(guān)鍵。本課題組圍繞納晶給藥系統(tǒng)的固體化及其再分散的關(guān)鍵問題初步進(jìn)行了相關(guān)研究。

1)本課題組系統(tǒng)研究了8種難溶性中藥成分與10種穩(wěn)定劑對納米晶體納米化與固體化過程中的納晶成型性的影響作用。結(jié)果顯示聚合物穩(wěn)定劑(HPMC，PVPK30，CMS-Na)由于具有較高的黏度，致使納米化過程中納米晶體的成型性較差，但是在固體化過程中藥物納晶成型性效果較好，而表面活性穩(wěn)定劑由于具有較低的表面張力，納米晶體納米化過程中的成型性較好，但是在固體化過程中藥物納晶成型性效果較差，可見表面張力與黏度性質(zhì)是穩(wěn)定劑影響納米晶體納米化與固體化成型性的重要因素。藥物表面疏水性質(zhì)是表面疏水性是導(dǎo)致藥物晶體聚結(jié)的主要因素，并且也是影響藥物納米晶體固體化后再分散重建的決定性因素。同時發(fā)現(xiàn)藥物內(nèi)聚能也是決定藥物納米晶體固體化后再分散重建性能關(guān)鍵因素。

2)基于藥物與表面活性的理化性質(zhì)參數(shù)構(gòu)建了難溶性成分納米晶體給藥系統(tǒng)的設(shè)計策略，認(rèn)為制備納米晶體的理想模型藥物是具備較高的內(nèi)聚能和潤濕系數(shù)的藥物，而較差的藥物模型是具備較低的內(nèi)聚能與較差的潤濕系數(shù)。這為我們選擇合理的穩(wěn)定劑制備穩(wěn)定的納米晶體給藥系統(tǒng)提供了指導(dǎo)思路，避免了盲目的嘗試與實踐，大大節(jié)約了實驗的成本。

3)本課題組基于擴(kuò)散模型嘗試提出了納米晶體預(yù)凍過程“相分離假說”。藥物納米晶體混懸液預(yù)凍過程中藥物納米晶體的再分散性能與預(yù)凍的溫度或者速度，以及藥物納米晶體粒子與穩(wěn)定劑分子的擴(kuò)散特征密切相關(guān)。預(yù)凍過程中，順著預(yù)凍溫度梯度的方向，混懸體系中水分子凝結(jié)成冰晶，而藥物晶體與穩(wěn)定劑大分子被冰晶排斥進(jìn)入未凍結(jié)的納米晶體相(理想情況下，此相富含藥物納米晶體與穩(wěn)定劑分子)。但在未凍結(jié)的納米晶體相，更進(jìn)一步的相分離可能發(fā)生，即穩(wěn)定劑分子與藥物納米晶體可以進(jìn)一步分離而各自成相。在這一過程中，藥物晶體與穩(wěn)定劑逐漸分離形成各自的相，這種情形對于納米晶體的再分散重建是非常不利的。因此可見，由于預(yù)凍條件的不同，預(yù)凍過程中藥物納米晶體形成的內(nèi)在結(jié)構(gòu)不同，即由于藥物晶體與穩(wěn)定劑分子擴(kuò)散速度不同，伴隨著預(yù)凍速度的壓力，藥物晶體與穩(wěn)定劑分子的分布可能不同，直接決定了藥物納米晶體預(yù)凍后的再分散性能。

6 結(jié)語

總之，納米晶體混懸給藥系統(tǒng)屬于熱力學(xué)與動力學(xué)不穩(wěn)定體系，研究具有再分散性能的固體化納米晶體，是實現(xiàn)納米晶體混懸給藥系統(tǒng)穩(wěn)定化的理想選擇。然而，固體化再分散后是否仍呈納米狀態(tài)，影響固體化及其再分散的機(jī)理是什么，如何預(yù)測與控制，仍然是亟待解決的關(guān)鍵科學(xué)問題。因此，合理控制納米晶體固體化過程，改變納米晶體表面的潤濕性，改善納米粒之間的靜電排斥與立體穩(wěn)定作用，可能是揭示納米晶體混懸給藥系統(tǒng)固體化及其再分散性能的關(guān)鍵。為此，本課題組以系列中藥難溶性成分作為模型藥，進(jìn)行納米晶體給藥系統(tǒng)固體化及其再分散性能的評價研究，相關(guān)研究結(jié)果將另文報道。

[1]Lipinski C A.Drug-like properties and the causes of poor solubility and poor permeability[J].J Pharmacol Toxicol Methods，2000，44(1)：235-249.

[2]Müller RH，S.Heinemann.Emulsions for intravenous administration.I.Emulsions for nutrition and drug delivery[J].Pharm.Ind，1993，55(9)：853-856.

[3]Collins-Golda LC，Lyonsa RT，Bartholow LC.Parenteral emulsions for drug Delivery[J].Adv.Drug Deliv.Rev，1990，5(3)：189-208.

[4]Rabinow BE.Nanosuspensions in drug delivery[J].Nature Reviews Drug Discovery，2004，3(9)：785-796.

[5]Kobierski S，Ofori-Kwakye K，Müller RH，Keck CM.Resveratrol nanosuspensions for dermal application-production，characterisation and physical stability[J].Die Pharmazie，2008，64(11)：741-747.

[6]Rabinow BE，Nanosuspensions in drug delivery[J].Nat.Rev.Drug.Discov，2004，3(9)：785-796.

[7]Jacobs C，Kayser O，Müller RH.Nanosuspensions as a new approach for the formulation for the poorly soluble drug tarazepide[J].Int J Pharm，2000，196(2)：161-164.

[8]Kocbek P，Baumgartner P，Kristl J.Preparation and evaluation of nanosuspensions for enhancing the dissolution of poorly soluble drugs[J].Int J Pharm，2006，312(1-2)：179-186.

[9]Rainer H.Muller，Katrin Peters.Nanosuspensions for the formulation of poorly soluble drugs I.Preparation by a size-reduction technique[J].International Journal of Pharmaceutics，1998，160(2)：229-237.

[10]朱建芬，吳祥根.納米混懸劑的制備方法及其在藥劑學(xué)中的應(yīng)用研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2006，37(3)：196-199.

[11]Müller RH，Sven Gohla，Cornelia M.Keck.State of the art of nanocrystals-Special features，production, nanotoxicology aspects and intracellular delivery[J].European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics，2011，78：1-9.

[12]Sudhir Vermaa，SumitKumara，Rajeev Gokhaleb，Diane J.Burgessa.Physical stability of nanosuspensions：Investigation of the role of stabilizers on Ostwald ripening[J].International Journal of Pharmaceutics，2011，406：145-152.

[13]陳莉，湯忞，陸偉根.納米混懸劑粒徑穩(wěn)定性及其控制策略[J].世界臨床藥物，2010,31(4):245-249.

[14]Müller RH，Jacobs C，Kayser O.Nanosuspensions as particulate drug formulations in therapy：Rationale for development and what we can expect for the future[J].Advanced Drug Delivery Reviews，2001，47(1)：13-19.

[15]Rao YM，Kumar MP，Apte S.Formulation of nanosuspensions of albendazole for oral administration[J].Current Nanoscience,2008，4(1):53-58.

[16]Van Eerdenbrugh B，Van den Mooter G，Augustijns P.Top-down production of drug nanocrystals：Nanosuspension stabilization, miniaturization and transformation into solid products[J].Int J Pharm，2008，364(1)：64-75.

[17]Van Eerdenbrugh B，Vercruysse S，Martens JA，et al.Microcrystalline cellulose，a useful alternative for sucrose as a matrix former during freeze-drying of drug nanosuspensions-A case study with itraconazole[J].Euro J of Pharm and Biopharm，2008，70(2)：590-596.

[18]Wang BH，Zhang WB，Zhang W.Progress in Drying Technology for Nanomaterials[J].Drying Technology，2005，23(1)：27-32.

[19]Bernard Van Eerdenbrugha，Ludo Froyenb，Jan Van Humbeeckb，et al.Drying of crystalline drug nanosuspensions—The importance of surface hydrophobicity on dissolution behavior upon redispersion[J].European Journal of Pharmaceutical Sciences，2008，35(2)：127-135.

[20]Bose S1，Schenck D，Ghosh I，et al.Application of spray granulation for conversion of a nanosuspension into a dry powder form[J].Eur J Pharm Sci，2012，47(1):35-43.

[21]Lee J，Yu C.Critical freezing rate in freeze drying nanocrystal dispersions[J].J.Control.Release，2006，111:185-192.

[22]Kim S，Lee J.Effective polymeric dispersants for vacuum，convection and freeze drying of drug nanosuspensions[J].Int J Pharm，2010，397：218-224.

[23]Van Eerdenbrugh B.Vercruysse S，Martens Johan A，et al.Microcrystalline cellu-lose，a useful alternative for sucrose as a matrix former during freeze-drying of drug nanosuspensions-a case study with itraconazole[J].Eur J Pharm Biopharm，2008，70：590-596.

[24]Lai F，Pini E，Angioni G，et al.Nanocrystals as tool to improve piroxicam dissolution rate in novel orally disintegrating tablets[J].Eur J Pharm Biopharm，2011，9：552-558.

[25]Chaubal，M.V.，Popescu，C.Conversion of nanosuspensions into dry powders by spray drying：a case study[J].Pharm.Res，2008，25：2302-2308.

[26]Wang BH，Zhang WB，Zhang W，et al.Progress in drying technology for nanomaterials[J].Drying Technol，2005，23:7-12.

[27]J.Lee，Drug nano-and microparticles processed into solid dosage forms：physical properties[J].J Pharm Sci，2003，92(10):2057-2068.

[28]Lee M，Kim MY，KIM S，Lee J.Cryoprotectants for Freeze Drying of Drug Nanosuspensions：Effect of Freezing Rate[J].JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES，2009，98:4808-4817.

[29]Kim Sujung，Lee Jonghwi.Effective polymeric dispersants for vacuum，convection and freeze drying of drug nanosuspensions[J].Int J Pharm，2010，397:218-224.

[30]Zhang JJ,Lu HX,Jiang K，et al.Enhanced bioavailability after oral and pulmonary administration of baicalein nanoctystal[J].Int J Pharm，2011，420:180-188.

[31]武華麗,胡一橋.冷凍干燥制劑的穩(wěn)定性研究進(jìn)展[J].中國藥學(xué)雜志，2001，36(7):436-438.

[32]Wang BH，Zhang WB，Zhang W.Progress in Drying Technology for Nanomaterials[J].Drying Technology，2005，23：7-32.

[33]Chen CJ，Han DD，Cai CF.An overview of liposome lyophilization and its future potential[J].Journal of Controlled Release，2010，142：299-311.

(2015-02-02收稿 責(zé)任編輯：洪志強(qiáng))

Research Progress and Thinking on Nano-suspensions Delivery System of Indissoluble Substance of Traditional Chinese Medicine

Yue Pengfei, Dan Jixiu, Xie Yuanbiao, Liu Hongning, Yang Ming

(JiangxiUniversityofTraditionalChineseMedicine,KeyLabofModernPreparationofTCM,MinistryofEducation,Nanchang330004,China)

Nano-suspensions drug delivery system is used as a novel approach to improve the solubility and bioavailability of indissoluble substance of Chinese medicine. Re-dispersible solid nanosuspension drug delivery system is an ideal choice to achieve stability. However, the questions remain whether after solidification, the particle is still at nano-meter scale, with satisfactory re-dispensability With the aim to optimize the theory and application of the nano-suspensions drug delivery system, this paper provided the latest research status quo and analysis of research strategy.

Nano-suspensions drug delivery system; Solidification; Redispersibility

國家自然科學(xué)基金項目(編號：81102821)

楊明，教授，博士生導(dǎo)師，從事中藥新型釋藥系統(tǒng)研究，E-mail:yangming16@126.com

R94

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.03.002