孔祥璐，郭曉霞

中藥聯(lián)合熊去氧膽酸膠囊治療原發(fā)性膽汁性肝硬化療效系統(tǒng)評價*

孔祥璐，郭曉霞

作者單位：030012太原市山西省中醫(yī)藥研究院2013級碩士研究生（孔祥璐）；山西省中醫(yī)院肝病科（郭曉霞）

第一作者：孔祥璐，女，24歲，碩士研究生。主要研究方向：中醫(yī)藥防治慢性肝病。E-mail: 495913206@ qq.com

【摘要】目的系統(tǒng)評價中藥聯(lián)合熊去氧膽酸膠囊治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的有效性及安全性。方法采用Cochrane系統(tǒng)評價方法，計算機系統(tǒng)檢索中國知識資源總庫（CNKI）、萬方學術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普期刊全文（VIP）數(shù)據(jù)庫、MEDLINE、PUBMED，檢索2009年11月～2014年11月正式發(fā)表的文獻。根據(jù)納入和排除標準選擇文獻，按照相關(guān)質(zhì)量評價標準進行評價，提取相關(guān)性研究指標，應用Revman5.3軟件對數(shù)據(jù)進行Meta分析。結(jié)果共納入10項中西醫(yī)結(jié)合治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的隨機對照試驗（RCT），Jadad量表評分均為1～3分；納入研究中提及治療療效的共有8個RCT文獻，包括368例PBC患者，其中中藥聯(lián)合熊去氧膽酸（UDCA）治療組187例，單用UDCA治療的對照組181例。Meta分析顯示中藥聯(lián)合UDCA治療的有效率明顯高于單用UDCA組，差異有統(tǒng)計學意義[OR=3.83，95%CI（2.09，7.02），P<0.0001]；聯(lián)合組患者血清ALP、GGT、TBIL、ALT、AST、TBA水平下降較對照組更明顯。結(jié)論中藥聯(lián)合熊去氧膽酸膠囊治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的療效顯著優(yōu)于單用熊去氧膽酸膠囊治療，但該類研究的論文質(zhì)量不高，可信度較低。

【關(guān)鍵詞】原發(fā)性膽汁性肝硬化；中藥；熊去氧膽酸；系統(tǒng)評價

原發(fā)性膽汁性肝硬化（Primary biliary cirrhosis, PBC）是一種原因不明的自身免疫性肝病[1，2]。常見于中年女性，近年來發(fā)現(xiàn)也累及絕經(jīng)前年輕的育齡婦女及男性[3]。Baldursdottir et al[4]研究顯示，PBC的年發(fā)病率為38.3/100 000，其中女性患者占82%，對熊去氧膽酸（Ursodeoxycholic acid，UDCA）治療的生化學應答較差[5]。有研究表明中醫(yī)藥早期治療可以改善PBC患者癥狀和體征，延緩疾病的進展，較之單純用UDCA等西藥治療的療效更好[6，7]。本文收集近5年國內(nèi)外有關(guān)中藥聯(lián)合UDCA治療PBC的相關(guān)文獻，按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的評價方法和標準，對其進行了Meta分析。

1　資料與方法

1.1檢索策略應用計算機檢索維普期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方學術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國知識資源總庫（CNKI）、MEDLINE、PUBMED。檢索期刊年限為自2009年11月至2014年11月。檢索詞為原發(fā)性膽汁性肝硬化、隨機對照試驗、臨床療效，上述關(guān)鍵詞間用OR連接；還包括中醫(yī)、中藥、中醫(yī)藥、中西醫(yī)結(jié)合治療，上述關(guān)鍵詞間用OR連接；主詞與副詞間以AND連接。外文只檢索英文文獻，檢索主題詞為“Primary biliary cirrhosis”O(jiān)R“Liver cirrhosis, biliary”O(jiān)R “PBC”AND“Chinese medicine”O(jiān)R“Herb medicine”AND“Randomized controlled trial（RCT）”。

1.2納入標準診斷符合美國肝病學會（AASLD）2000年或2009年制定的PBC診斷標準，不限年齡、性別、疾病分期。干預措施為中藥聯(lián)合UDCA與單獨使用UDCA治療的隨機對照試驗，無論是否使用盲法。中藥為復方中藥。治療期間未應用其他影響生化指標的藥物。兩組基線資料具有可比性。

1.3排除標準排除病毒性、藥物性、酒精性和自身免疫性肝炎。排除動物實驗、無對照試驗、非隨機對照試驗、個案報道或經(jīng)驗總結(jié)，排除重復發(fā)表的文獻和其他治療方法的文獻，排除回顧性研究或分析。

1.4文獻質(zhì)量評價以Jadad質(zhì)量計分法對納入的RCT文獻方法學進行質(zhì)量評價，記分為1～7分（1～3分視為低質(zhì)量，4～7視為高質(zhì)量）。根據(jù)上述標準，將納入研究的文獻進行選擇和資料提取。以上工作均由兩名研究人員獨立進行評分，并進行交叉核對。對有分歧者，通過協(xié)商解決。

1.5統(tǒng)計學方法計數(shù)資料采用比值比（Odds radio，OR）表示，并以95%可信區(qū)間（Confidence interval，CI）表示。連續(xù)資料采用均數(shù)差（Mean difference,MD）表示，并以95%可信區(qū)間（CI）表示。試驗間異質(zhì)性采用x2檢驗，P＞0.1和I2<50%時，為研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型（Fixed effects model）進行合并分析，否則采用亞組分析、敏感分析等方法檢測可能產(chǎn)生臨床異質(zhì)性和統(tǒng)計學異質(zhì)性的原因。在排除以上因素干擾后，結(jié)果仍存在異質(zhì)性時，則采用隨機效應模型（Random effects model）進行合并分析。應用Cochrane協(xié)作網(wǎng)專用軟件Revman5.3版進行Meta分析。

2　結(jié)果

2.1納入文獻特征最初檢索到171篇相關(guān)文獻，經(jīng)過閱讀文題和摘要進行初篩，排除141篇明顯不符合納入標準的文獻后，初步納入30篇文獻。對初步納入的文獻獲取全文并閱讀后，排除20篇文獻，其中1篇文獻為非隨機對照研究，1篇文獻分組含單純中藥治療組，2篇文獻中患者合并自身免疫性肝炎，13篇文獻在研究期間使用其他保肝降酶藥物，3篇為重復發(fā)表文獻，最終納入10篇RCT文獻[8～17]。Jadad量表評分均為1～3分，其中2篇文獻[13，15]采用隨機數(shù)字法、1篇文獻[11]為隨機編號法、其余文獻均未描述隨機分配方法，1篇文獻[12]提及脫落病例的原因。1篇文獻[12]發(fā)現(xiàn)在服藥期間治療組2例出現(xiàn)腹瀉，1例出現(xiàn)惡心，雖有不適但可耐受，未予特殊處理，后自行緩解；4篇文獻[10，13，14，17]在治療過程中均未發(fā)現(xiàn)不良反應；5篇文獻未提及不良反應?？偛±龜?shù)為488例（治療組251例，對照組237例）。納入研究的基本特征見表1。

2.2臨床療效評價納入研究中提及治療療效的共有8個隨機對照試驗[10～17]，包括368例PBC患者，其中治療組187例，對照組181例。將顯效和有效定為有效，經(jīng)Meta檢驗，各研究組間同質(zhì)性較好（P=0.95，I2=0%），故采用固定效應模型，顯示中藥聯(lián)合UDCA組（治療組）有效率明顯高于單用UDCA組（對照組），差異有統(tǒng)計學意義[OR=3.83，95%CI（2.09，7.02），P<0.0001，圖1]。

2.3 ALP觀察納入9項研究[8～13，15～17]，異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)各研究組間有統(tǒng)計學差異（P=0.0002，I2=74%），對其進行敏感性分析，排除Han和Ye文獻后，各研究組間同質(zhì)性較好（P=0.27，I2=21%），顯示治療組較對照組ALP水平降低更明顯，差異有統(tǒng)計學意義[MD=49.82，95%CI（40.10，59.54），P<0.0001]。

2.4 GGT觀察納入9篇文獻[8～13,15～17]，異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)各研究組間有統(tǒng)計學差異（P=0.005，I2=63%），對其進行敏感分析，排除Han文獻后，各研究組間同質(zhì)性較好（P=0.78，I2=0%），顯示治療組較對照組GGT水平降低更明顯，差異有統(tǒng)計學意義[MD=22.99，95%CI （9.70，36.27），P<0.001]。

2.5 TBIL觀察按照治療組和對照組治療前后TBIL均數(shù)和標準差同時存在者為標準，共納入9篇文獻[5～9，11～13]，異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)各研究組間有統(tǒng)計學差異（P<0.00001，I2=80%），對其進行敏感分析，排除Ye和Yuan兩篇文獻后，各研究組間同質(zhì)性較好（P=0.13，I2=39%），顯示與對照組比，治療組TBIL水平降低更明顯，差異有統(tǒng)計學意義[MD=12.56，95%CI （10.16,14.96)，P<0.0001]。

2.6 ALT觀察按照治療組和對照組治療前后ALT均數(shù)和標準差同時存在者為標準，共納入7項研究

[8,10，11,13，15～17]，異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)各研究組間有統(tǒng)計學差異（P=0.04，I2=55%），對其進行敏感分析，排除Liao文獻后，各研究組間同質(zhì)性較好（P=0.36，I2=9%），顯示與對照組比，聯(lián)合治療能明顯降低ALT水平，差異有統(tǒng)計學意義[MD=21.33，95%CI（15.75,26.91），P<0.00001]。

2.7 AST觀察涉及AST治療前后對比的共6項研究[10，11,13,15～17]，經(jīng)檢驗，各研究組間同質(zhì)性較好（P=0.11，

I2=44%），顯示與對照組比，聯(lián)合中藥治療能明顯降低AST水平，差異有統(tǒng)計學意義[MD=19.93，95%CI （12.50，27.37），P<0.00001]。

2.8 TBA觀察涉及TBA治療前后對比的共3項研究[11，12，15]，經(jīng)檢驗，各研究組間同質(zhì)性較好（P=0.16，I2=46%），顯示與對照組比，治療組TBA水平降低更明顯，差異有統(tǒng)計學意義[MD=4.02，95%CI（0.85，7.19），P<0.01]。

3　討論

隨著醫(yī)學科學日新月異的發(fā)展和人們認識的不斷深化，PBC的檢出率顯著提高。新確診的PBC患者臨床表現(xiàn)不明顯。Silveira et al[18]研究表明這種狀態(tài)可持續(xù)20年，患者常見癥狀有乏力、瘙癢、黃疸等癥，其中20%患者會出現(xiàn)腹水，10%患者有靜脈曲張破裂出血的風險，若黃疸加重，則患者的生存期可減至2年左右。熊去氧膽酸是唯一經(jīng)過美國FDA批準治療PBC的藥物，是治療PBC的最佳選擇，但仍有30%～40%患者對熊去氧膽酸治療效果不滿意[19]。近年來，很多研究著眼于中醫(yī)藥聯(lián)合UDCA治療PBC。傳統(tǒng)中醫(yī)沒有PBC的病名，根據(jù)臨床癥狀和病程發(fā)展的不同階段將其辨為積聚、黃疸、脅痛、虛勞等病進行治療，已取得一定的成果。

張寧等[20]對PBC中醫(yī)證候分型分析顯示，排在前三位的證候依次為肝郁脾虛證、肝腎陰虛證和濕熱瘀血證。但是，納入研究的論文評分較低，結(jié)果有待進一步驗證。李紅玉等通過對中醫(yī)藥治療PBC文獻進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)治療PBC使用頻率較高的藥物分別是茵陳、甘草、赤芍、茯苓、丹參、黃芪、當歸、白術(shù)。如果按歸類，則補虛藥使用頻率最高，其次為活血化瘀藥和利水滲濕藥[21]。根據(jù)常見證候及常用藥，可為臨床提供一定的參考。

本文旨在探索使用中藥聯(lián)合熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化是否可以提高患者生存質(zhì)量，改善癥狀及生化指標。在檢索文獻及篩選過程中，發(fā)現(xiàn)中藥聯(lián)合熊去氧膽酸膠囊的研究中，有部分文獻給予基礎(chǔ)保肝、降酶及營養(yǎng)支持治療，未說明單獨使用中藥聯(lián)合熊去氧膽酸與單獨使用熊去氧膽酸的對比，故未納入這部分文獻。已納入的文獻中只有兩篇文獻使用隨機數(shù)字法，一篇文獻使用隨機編號，其余隨機方法不明，所納入文獻均未對盲法進行描述，降低了文獻的Jadad評分及結(jié)果的證據(jù)強度。本研究顯示中藥聯(lián)合熊去氧膽酸能顯著提高治療的有效率、改善肝功能，為臨床對UDCA治療效果不滿意的患者提供一種新的治療思路，但納入文獻的質(zhì)量均較差。因此，今后應致力于進一步提高研究質(zhì)量，盡量清楚地描述研究的設(shè)計和實施過程，詳細地說明隨機分配方法及盲法的隱藏，采用統(tǒng)一的給藥劑量及給藥途徑，在療效評級上盡可能使用通用量表及結(jié)局指標，對多結(jié)局分開測量評價，以提高研究的精確性和實用價值。

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（收稿：2014-12-24）

（本文編輯：陳從新）

·肝硬化·

Systemic review of Chinese herbal medicine combined with ursodeoxycholic acid in treatment of pa-

tients with primary biliary cirrhosis

Kong Xianglu，Guo Xiaoxia. Shanxi Hospital of Traditional Chinese

Medicine，Taiyuan 030012，China

【Abstract】Objectives To evaluate the effectiveness and safety of Chinese herbal medicine combined with ursodeoxycholic acid（UDCA）in treatment of patients with primary biliary cirrhosis（PBC）. Methods The randomized controlled trials（RCT）articles on combination of herbal medicine and UDCA in treatment of patients with PBC were retrieved from China national knowledge infrastructure（CNKI），Wanfang academic journal database，Vip journal database（VIP），Medline and Pubmed from November 2009 to November 2014 by Cochrane systemic review method and materials were analyzed by Revman5.3 software. Results We obtained 10 randomized controlled trials and their Jadad scores were one to three. Eight out of the ten RCT giving efficacy included 368 patients with PBC，with 187 with combination treatment and 181 with UDCA alone. Meta analysis showed that the effectiveness rate in combination group was statistically significant different as compared to that in UDCA alone [OR=3.83，95%CI（2.09，7.02），P<0.0001]；the serum ALP，GGT，TBIL，ALT，AST，TBA levels in combination group decreased more obviously than in control. Conclusion Chinese herbal medicine combined with UDCA in treatment of patients with PBC is promising，but the studies needs more evidences to prove it.

【Key words】Primary biliary cirrhosis；Chinese herbal medicine；Ursodeoxycholic acid；Meta-analysis

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.04.012

通訊作者：郭曉霞，E-mail: gxxsunny@hotmail.com

*基金項目：山西省衛(wèi)生廳科技攻關(guān)項目（No.201301019）