代雪楓，齊曉林，馬勇，丁體龍，涂遠(yuǎn)航，于莉

作者單位：233015安徽省蚌埠市　解放軍第123醫(yī)院肝病中心

超聲介入法治療代償期乙型肝炎肝硬化109例療效分析

代雪楓，齊曉林，馬勇，丁體龍，涂遠(yuǎn)航，于莉

作者單位：233015安徽省蚌埠市解放軍第123醫(yī)院肝病中心

第一作者：代雪楓，女，40歲，主治醫(yī)師。主要從事病毒性肝炎及脂肪性肝病的診斷與治療研究。E-mail:daisnowfe@163.com

【摘要】目的探討超聲介入法治療代償期乙型肝炎肝硬化患者的療效。方法收集本科收治的代償期乙型肝炎肝硬化患者181例，其中治療組109例，對(duì)照組72例。給予對(duì)照組核苷類抗病毒藥物聯(lián)合甘草酸二銨、促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素等治療，給予治療組核苷類藥物聯(lián)合超聲介入治療。觀察治療后1年、2年、3年肝功能、凝血功能、血常規(guī)、HBV DNA、腹部超聲檢查指標(biāo)的變化。兩組患者均在超聲定位引導(dǎo)下進(jìn)行肝組織活檢，比較治療前及治療3年后肝組織病理學(xué)改善率及肝組織活動(dòng)指數(shù)（HAI）和肝纖維化指數(shù)（HFI）的變化。結(jié)果兩組患者基線情況及治療后HBV DNA陰轉(zhuǎn)率無(wú)明顯差異。治療組在治療3年時(shí)血白蛋白為（40.9±4.1）g/L，顯著高于對(duì)照組[（38.7±3.4）g/L，P＜0.05]，凝血酶原活動(dòng)度為（69.7±11.4）%，顯著高于對(duì)照組[（65.9±9.4）%，P＜0.05]；治療組在3年時(shí)門靜脈內(nèi)徑和脾長(zhǎng)分別為（1.18±0.14）cm和（11.74±1.18）cm，顯著低于對(duì)照組[（1.24±0.14）cm和（12.78±1.43）cm，P＜0.05]；3年后治療組肝組織病理學(xué)改善率為54.1%，顯著高于對(duì)照組的25.0%（P<0.01）；3年時(shí)治療組HAI和HFI分別為（3.64±0.86）和（3.87±0.84），顯著低于對(duì)照組[（8.94±1.42）和（6.83±1.12），P<0.05]。結(jié)論超聲介入治療可有效改善代償期乙型肝炎肝硬化患者的肝功能，減輕門脈高壓癥，減輕肝纖維化程度，肝組織病理學(xué)改善率明顯提高。

【關(guān)鍵詞】乙型肝炎肝硬化;超聲介入法；肝組織病理學(xué)

乙型肝炎肝硬化是肝組織反復(fù)炎癥、肝細(xì)胞廣泛持續(xù)壞死，最終導(dǎo)致假小葉形成所致的疾病[1，2]，是很難逆轉(zhuǎn)的肝組織病理學(xué)改變。我們對(duì)3562例早期肝硬化患者肝組織病理觀察發(fā)現(xiàn)，肝組織血管病變嚴(yán)重，炎癥區(qū)域存在不同程度的匯管區(qū)血管和肝組織毛細(xì)血管血栓形成、肝竇毛細(xì)血管化和基底膜形成、竇間隙纖維沉積[3～5]，尤其在炎癥較重區(qū)域表現(xiàn)更甚。門脈系統(tǒng)小血管和毛細(xì)血管血栓形成，導(dǎo)致入肝血流受阻，形成肝內(nèi)竇前門脈高壓；竇后靜脈系統(tǒng)小血管和毛細(xì)血管血栓形成，導(dǎo)致出肝血流受阻，形成肝內(nèi)竇后門脈高壓。竇前、竇后小血管和毛細(xì)血管血栓形成，導(dǎo)致肝臟微循環(huán)障礙，肝竇血流量減少，肝竇毛細(xì)血管化、肝竇基底膜形成以及竇間隙纖維沉積，導(dǎo)致肝竇的物質(zhì)交換障礙，使來(lái)源于門脈和體循環(huán)的藥物難以到達(dá)炎癥較重的肝組織區(qū)域，而是進(jìn)入炎癥較輕的循環(huán)阻力較小的肝組織區(qū)域，使炎癥較重區(qū)域的肝組織難以或得不到藥物的治療。因此，目前的常規(guī)治療只達(dá)到避重就輕的目的，也是肝硬化治療療效不佳的原因。我們采取超聲介入法，在超聲引導(dǎo)下，將促進(jìn)肝細(xì)胞再生和抑制肝組織炎癥及纖維增生的藥物直接注射到肝臟的不同部位，使肝組織炎癥和纖維化程度明顯改善，療效較好。

1　資料與方法

1.1研究對(duì)象2002年～2014年我科收治的181例代償期乙型肝炎肝硬化患者，男性125例，女性56例；年齡19～56歲，平均年齡（39.6±8.4）歲。患者在入組前查HBV DNA均大于1000 copies/ml，平均（4.82± 1.75）lgcopies/ml，且均未進(jìn)行過(guò)抗病毒治療。入組患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南》中代償期肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：腹部超聲提示肝臟縮小，肝臟邊緣不規(guī)則，肝臟實(shí)質(zhì)回聲增粗、不均，邊緣變鈍，肝靜脈變細(xì)或顯示不清晰，伴有脾臟腫大，門靜脈和脾靜脈內(nèi)徑增寬（門靜脈內(nèi)徑≥13mm，脾靜脈內(nèi)徑>8mm）；肝穿刺病理均提示G2～4S4。無(wú)腹水、肝性腦病、上消化道出血等失代償期等表現(xiàn)。排除甲型肝炎、丙型肝炎、戊型肝炎和艾滋病病毒重疊感染，無(wú)自身免疫性肝病、藥物性肝損傷及長(zhǎng)期酗酒史。

1.2治療方法入組后給予拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋單藥或聯(lián)合治療，抗病毒治療時(shí)間均超過(guò)3年。將患者分為對(duì)照組72例，給予甘草酸二銨、促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素等藥物治療；109例治療組患者進(jìn)行超聲介入治療。超聲介入及肝組織活檢術(shù)前患者均簽署知情同意書。在超聲定位下，采取仰臥位或左側(cè)臥位，避開(kāi)肝內(nèi)血管、膽管，將藥物直接注射入肝實(shí)質(zhì)，每次注射在不同部位，一個(gè)療程內(nèi)讓整個(gè)肝臟所有葉段均能接受1次或1次以上注射治療。穿刺探頭的頻率均為3.5 MHz。選擇穿刺點(diǎn)后，測(cè)量穿刺的深度和角度，局部皮膚常規(guī)消毒，利多卡因局部麻醉后，囑患者屏氣，將國(guó)產(chǎn)7號(hào)穿刺針或日本進(jìn)口的21 G PTC針沿穿刺導(dǎo)向器，經(jīng)皮膚迅速進(jìn)入肝臟的注射部位，拔出針芯，回抽無(wú)回血后，注入促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素80 mg和地塞米松1 mg，注射液體總量為10 ml。注射時(shí)，在顯示屏上可見(jiàn)注射處形成強(qiáng)回聲團(tuán)塊，并向周圍組織擴(kuò)散，注射液體擴(kuò)散面積約為5×5 cm。注射完畢后，拔出穿刺針，觀察10 min，返回病房。每周治療2次，6周為一療程。間隔15天，再進(jìn)行下一療程。第一年治療4療程，第二年治療2療程，第三年治療2療程。

1.3觀察指標(biāo)使用Genelight-9800熒光定量擴(kuò)增儀（廈門安普利公司）測(cè)定血清HBV DNA；使用全自動(dòng)生化分析儀（日本奧林巴斯公司）檢測(cè)肝功能指標(biāo)；采用ACL TOP全自動(dòng)凝血分析儀測(cè)定凝血酶原時(shí)間（PT）；使用彩色多普勒超聲儀（奧林巴斯）測(cè)量脾臟最大斜徑、門脈內(nèi)徑（取門靜脈主干長(zhǎng)軸距交叉處1～2 cm處，每例測(cè)量3次，取平均值）；所有患者在治療前后均進(jìn)行兩次肝組織活檢。使用肝穿刺活檢槍及其配套的16 G活檢針（德國(guó)巴德公司）進(jìn)行肝組織活檢，取2條肝組織，長(zhǎng)度約1.5～2 cm，常規(guī)甲醛固定、石蠟包埋、切片、HE染色，由本院病理科醫(yī)師讀片。參見(jiàn)文獻(xiàn)[7]進(jìn)行肝組織活動(dòng)指數(shù)（HAI）和肝纖維化指數(shù)（HFI）計(jì)分。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1治療前兩組患者基線臨床資料的比較兩組患者性別、年齡、乙型肝炎家族史、酗酒史、HBV DNA水平均無(wú)明顯差異（P＞0.05，表1）。

2.2兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)的比較治療組和對(duì)照組患者在治療2年和3年時(shí)血清膽紅素均明顯低于治療前，但各時(shí)間點(diǎn)治療組與對(duì)照組間無(wú)明顯差異（P>0.05）；兩組患者白蛋白水平均高于治療前，在3年時(shí)治療組明顯高于對(duì)照組（P<0.05）；在3年時(shí)治療組凝血酶原活動(dòng)度較對(duì)照組升高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，表2）。

2.3兩組患者門靜脈內(nèi)徑、脾長(zhǎng)和血小板計(jì)數(shù)的比較在治療3年時(shí)，治療組門靜脈內(nèi)徑、脾長(zhǎng)均與治療前存在差異（P<0.05），治療組門脈內(nèi)徑及脾長(zhǎng)均較對(duì)照組減小，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組血小板計(jì)數(shù)雖較治療前升高，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療組與對(duì)照組間也無(wú)明顯差異（P>0.05，表3）。

2.4兩組患者治療前后HAI和HFI的比較經(jīng)過(guò)3年治療后，在治療結(jié)束3月內(nèi)進(jìn)行第二次肝穿刺活檢。治療組肝組織病理學(xué)改善情況明顯好于對(duì)照組，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05，表4）。

3　討論

乙型肝炎肝硬化肝組織血管病變嚴(yán)重，炎癥區(qū)域存在不同程度的匯管區(qū)血管和肝組織毛細(xì)血管血栓形成、肝竇毛細(xì)血管化和基底膜形成，竇間隙纖維沉積，炎癥較重區(qū)域門靜脈小血管和毛細(xì)血管血栓形成，導(dǎo)致肝臟微循環(huán)障礙，肝竇血流量減少，血液循環(huán)阻力較大。肝竇毛細(xì)血管化、肝竇基底膜形成以及竇間隙纖維沉積，導(dǎo)致肝竇的物質(zhì)交換障礙，而炎癥較輕區(qū)域該病變較輕[8，9]。因此，使來(lái)源于門脈和體循環(huán)的藥物難以到達(dá)炎癥較重的肝組織區(qū)域，而是進(jìn)入炎癥較輕的循環(huán)阻力較小的肝組織區(qū)域，使炎癥較重區(qū)域的肝組織難以或得不到藥物的治療。因此，目前的常規(guī)治療只達(dá)到避重就輕的目的，也是肝硬化治療療效不佳的原因。我們采取超聲介入法將促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素和地塞米松直接注射到肝臟組織的不同部位，使肝組織病理改善率達(dá)到了50%以上。

促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素是從健康乳豬或未哺乳新生牛新鮮肝臟中提取的具有生物活性的小分子多肽類物質(zhì)，具有誘導(dǎo)干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肝細(xì)胞和局部免疫調(diào)節(jié)作用，能刺激肝細(xì)胞DNA合成，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，加速肝組織的修復(fù)，促進(jìn)肝臟壞死后的修復(fù)，同時(shí)有降低轉(zhuǎn)氨酶、血清膽紅素和縮短凝血酶原時(shí)間的作用，從而阻斷肝炎肝硬化病變的發(fā)展[10，11]。地塞米松具有強(qiáng)大的抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用，在體外具有激活抑制性T細(xì)胞（Ts）的功能，抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞（Tc）的活性，阻止Tc等淋巴細(xì)胞對(duì)HBV感染肝細(xì)胞的攻擊和破壞，通過(guò)阻止或延緩過(guò)強(qiáng)細(xì)胞免疫所致的肝損傷，抑制內(nèi)毒素血癥和穩(wěn)定肝細(xì)胞膜的功能，從而延緩和阻止免疫反應(yīng)過(guò)程的發(fā)展和加劇。地塞米松還可以穩(wěn)定溶酶體及線粒體膜，抗內(nèi)毒素血癥，促進(jìn)肝臟對(duì)氨基酸的攝取，強(qiáng)化蛋白合成酶，增加肝內(nèi)蛋白的合成，促進(jìn)受損肝細(xì)胞的恢復(fù)[12，13]。近年研究發(fā)現(xiàn)它還能輔助干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成體細(xì)胞、抑制免疫反應(yīng)、抑制纖維母細(xì)胞增殖等[14，15]，并用于肺纖維化的治療[16]。

目前，我們常使用的護(hù)肝及抗纖維化藥物主要包括甘草酸制劑及中藥，在肝硬化患者口服及靜脈用藥時(shí)，門脈高壓、肝臟微循環(huán)及物質(zhì)交換障礙等因素均影響藥物經(jīng)門脈和體循環(huán)進(jìn)入肝臟，不能在肝臟內(nèi)發(fā)揮有效作用。本研究在使用常規(guī)核苷類抗病毒藥物的基礎(chǔ)上，采用超聲介入治療，直接將藥物多點(diǎn)注射入肝臟，在肝內(nèi)逐漸彌散和滲透入肝細(xì)胞，發(fā)揮作用更為直接。同時(shí)，聯(lián)合核苷類抗病毒藥物抑制HBV DNA復(fù)制，從抗病毒、減輕肝臟炎癥、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、抗纖維化等多個(gè)環(huán)節(jié)治療肝硬化。

我們的研究結(jié)果顯示聯(lián)合組與對(duì)照組基線資料，包括性別、年齡、乙型肝炎家族史、酗酒史、HBV DNA水平等均無(wú)明顯差異，兩組均同時(shí)進(jìn)行抗病毒治療，在治療1年、2年、3年時(shí)HBV DNA陰轉(zhuǎn)率無(wú)明顯差異，提示兩組患者抗病毒療效相近。在此基礎(chǔ)上，我們比較了患者肝功能、PTA、門靜脈內(nèi)徑、脾長(zhǎng)、血小板計(jì)數(shù)等指標(biāo)在兩組間的差異。結(jié)果顯示在治療2年、3年時(shí)，兩組患者TBIL、ALB、PTA均較治療前改善，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且治療組ALB水平在2年、3年時(shí)均顯著高于對(duì)照組（P<0.05），但TBIL在兩組間無(wú)顯著差異。在治療3年時(shí)，兩組PTA存在顯著性差異，治療組高于對(duì)照組。在治療3年時(shí)，治療組門靜脈內(nèi)徑、脾長(zhǎng)均較治療前及對(duì)照組明顯降低（P<0.05），血小板較治療前升高，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本組患者在治療前進(jìn)行肝組織活檢術(shù)，病理學(xué)檢查提示纖維化分期達(dá)到S4，經(jīng)3年治療后第二次肝穿刺活檢顯示治療組肝組織病理學(xué)改善率為54.1%，對(duì)照組僅為25%，治療組明顯高于對(duì)照組，治療組HAI和HFI較對(duì)照組均顯著降低（P<0.05）。我們的研究顯示代償期乙型肝炎肝硬化在抗病毒基礎(chǔ)上聯(lián)合超聲介入法治療，可明顯改善肝臟功能，緩解門脈高壓，減輕肝纖維化程度，肝組織病理改善率明顯提高，不但有效預(yù)防失代償肝硬化的發(fā)生，還有一半以上的患者發(fā)生了肝組織病變的明顯改善。超聲介入治療也是十分安全的，在十幾年治療過(guò)程中僅出現(xiàn)穿刺部位輕度疼痛，極少數(shù)患者因?qū)Υ俑渭?xì)胞生長(zhǎng)素過(guò)敏而退出治療，還從未發(fā)生嚴(yán)重的不良事件，同時(shí)該治療對(duì)患者痛苦小，患者接受程度高。

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（收稿：2015-01-07）（本文編輯：陳從新）

·肝硬化·

Improvement of hepatic histological changes in patients with compensated hepatitis B- induced liver

cirrhosis receiving interventional ultrasound treatment

Dai Xuefeng，Qi Xiaoling，Ma Yong，et al. 123rd Hos－

pital of PLA，Bengbu 233015，China

【Abstract】Obiective To investigate the efficacy of ultrasound interventional therapy for patients with compensated liver cirrhosis due to hepatitis B infection. Methods 181 patients with compensated liver cirrhosis were enrolled in this study，including 109 cases in the treatment group，and 72 cases in the control group. The patients in the control group were given nucleoside analogues，and in the treatment group were given interventional ultrasound treatment at the base of antiviral therapy. All patients were followed-up by ultrasound-guided liver biopsy for histological activity index and hepatic fibrosis index，and liver function，blood routine and abdominal ultrasound check-up after 1 years，2 years，and 3 years of treatment. Result There was no significant difference of serum HBV DNA loss rates between the two groups；The serum albumin level in patients of treatment group at the end of 3 years was（40.9±4.1）g/L，significantly higher than in the control group [（38.7±3.4）g/L，P＜0.05]，prothrombin time activity were（69.7±11.4）%，significantly higher than that in the control group [（65.9±9.4）%，P＜0.05]. The diameter of portal vein and splenic length were（1.18±0.14）cm and（11.74±1.18）cm，significantly lower than those in the control group [（1.24±0.14）cm and（12.78±1.43）cm，P＜0.05]. The histopathological improvement rate in treatment group was 54.1%，significantly higher than 25.0% in the control group（P＜0.01）. The HAI and HFI were（3.64±0.86）and（3.87±0.84），were both significantly lower than in the control group [（8.94±1.42）and （6.83±1.12），respectively，P＜0.05]. Conclusion The treatment in our series can effectively improve the liver function of patients with compensated liver cirrhosis，reducing portal hypertension and improving liver fibrosis.

【Key words】Liver cirrhosis；Hepatitis B；Interventional ultrasound treatment；Liver pathology

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.04.011

通訊作者：馬勇，E-mail:my4973766@163.com