王文睿，楊嵐嵐，賈勝男，金珍婧

FibroTouch受控衰減參數(shù)評價非酒精性脂肪性肝病相關(guān)因素分析*

王文睿，楊嵐嵐，賈勝男，金珍婧

作者單位：130041長春市吉林大學(xué)第二醫(yī)院肝膽胰內(nèi)科

第一作者：王文睿，女，23歲，碩士研究生。主要從事脂肪性肝病防治研究。E-mail：wwenrui@163.com

通迅作者：金珍婧，E-mail：jinyu0429@sina.com

【摘要】目的探討影響非酒精性脂肪性肝病患者肝臟受控衰減參數(shù)變化的相關(guān)影響因素。方法使用Fibrotouch診斷儀檢測51例非酒精性脂肪性肝病患者肝臟受控衰減參數(shù)（CAP），同時獲取受試者血脂、血生化指標，以及性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）等資料，對其進行多元線性回歸分析，建立回歸方程。結(jié)果單因素分析顯示，CAP值與BMI和ALT相關(guān)（P=0.001，P=0.036）；多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，CAP值與BMI和ALT呈顯著性正相關(guān)（F=10.728，P＜0.0001），其標準回歸系數(shù)分別為：體質(zhì)指數(shù)，β=0.505，P=0.000；ALT，β=0.254，P=0.040；通過多元回歸分析建立的模型分別為：CAP=49.547+6.809×BMI+2.82×ALT。結(jié)論非酒精性脂肪性肝病患者CAP值受體質(zhì)指數(shù)和血清ALT的影響。

【關(guān)鍵詞】非酒精性脂肪性肝??；肝臟脂肪變；瞬時彈性記錄儀；受控衰減參數(shù)；回歸方程

近年來，盡管無創(chuàng)性診斷非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）技術(shù)的不斷發(fā)展，如B超、CT、MRI應(yīng)用于臨床，發(fā)現(xiàn)它們診斷的敏感性和特異性各有優(yōu)缺點，肝活檢仍是診斷肝臟疾病的“金標準”[1，2]。最近，F(xiàn)ibroTouch能定量檢測肝臟脂肪含量，稱之為受控衰減參數(shù)（Controlled attenuation parameter，CAP），可用于評估慢性肝病患者肝臟脂肪病變程度[3，4]，在初期臨床試驗中展現(xiàn)了良好的診斷價值[5，6]。脂肪性肝病（Fatty liver disease，F(xiàn)LD）包括酒精性和非酒精性脂肪性肝病，是慢性肝臟疾病的主要原因之一[1]，其疾病譜包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纖維化或肝硬化。隨著肝臟脂肪堆積會引起器官損傷[2，7]。在發(fā)展中國家，約1/3人口患有非酒精性脂肪性肝病，而在非酒精性脂肪性肝病患者中，約70%～90%為脂肪性肝炎，這其中又有10%～30%可進展為肝硬化[4～7]。對于非酒精性脂肪性肝病患者，精確量化肝臟脂肪變程度，無創(chuàng)、方便地監(jiān)測其動態(tài)變化顯得尤為重要。本研究探討了影響非酒精性脂肪性肝病患者CAP水平的相關(guān)因素，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1研究對象2014年5月至2014年11月在我院肝膽胰內(nèi)科門診明確診斷為非酒精性脂肪性肝病患者51例，診斷符合NAFLD診療指南（2010年修訂版），即：①無飲酒史或飲酒折合乙醇量<140克/周（女性<70克/周）；②除外病毒性肝炎、藥物性肝損傷、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆狀核變性、自身免疫性肝病等可導(dǎo)致脂肪肝的特定疾??；③腹部肝臟超聲檢查符合彌漫性脂肪肝的診斷標準，且無其他原因可供解釋。除外未成年人、孕婦、安裝心臟起搏器、右上腹有未愈合傷口和存在腹水者[8]。入組患者均簽署知情同意書。1.2檢測使用日立7600020全自動生化分析儀檢測γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-GT）、堿性磷酸酶（ALP）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Aspertate aminotransferase，AST）、甘油三脂（TG）、總膽固醇（Total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白（High-density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（Low-density lipoprotein，LDL）和總膽紅素（Total bilirubin，TB）等（浙江東甌診斷產(chǎn)品有限公司試劑）；采用實時熒光定量PCR法檢測HBV DNA和HCV RNA（深圳凱杰生物工程有限公司）。計算體質(zhì)指數(shù)[Body mass index，BMI，體質(zhì)量（kg）/身高（m）2]。

1.3 CAP檢測使用瞬時彈性掃描儀（FibroTouch，北京海斯凱爾醫(yī)學(xué)技術(shù)公司)、B超探頭3.5mHz和纖維掃描探頭2.5mHz。肝脂肪變定量以CAP值表示，單位為dB/m。由經(jīng)過專門培訓(xùn)、獲得FibroTouch操作證書的醫(yī)生參照使用手冊，定人定機進行操作。在測量時，患者取仰臥位，右手抱頭，最大限度地擴展肋間隙，檢測區(qū)域選擇在右側(cè)腋前線至腋中線第7、8、9肋間。保持探頭與肋間隙皮膚表面垂直。當壓力指示器顯示為綠色，顯示屏上M波形強度一致且分布均勻、A波形呈線形時，即開始檢測。要求每例對象成功檢測10次以上，以所有有效測量結(jié)果的中位數(shù)（Median）為最終結(jié)果。所有測量值的四分位間距（Interquartile range，IQR）與中位數(shù)的比值（IQR/Med）<30%，并且成功率（成功檢測次數(shù)/總檢測次數(shù)）≥60%為有效測量。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析，對符合正態(tài)分布的計量資料采用（x±s）表示。對資料進行多重線性回歸分析，以BMI、ALT、AST、TB、TG、HDL、LDL、ALP和年齡為自變量，以CAP值為因變量，采用逐步回歸法進行多元線性回歸，并建立回歸方程，以綜合判斷肝臟病變程度。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1一般資料對51例脂肪肝患者行相關(guān)檢查，結(jié)果見表1。對各組資料進行正態(tài)性檢驗，結(jié)果均符合正態(tài)分布。

2.2單因素分析對影響CAP值的因素分析（表2）顯示，CAP值與BMI、ALT相關(guān)，通過逐步篩選法，最后進入模型的自變量為BMI、ALT和年齡，結(jié)合模型決定系數(shù),可以看出BMI和ALT模型決定系數(shù)最高，說明通過該2個變量建立的模型擬合最好（表3）。

2.3回歸方程根據(jù)逐步篩選法，重新使用多元回歸分析建立回歸方程為：CAP=49.547+（6.809×BMI）+（2.82× ALT）。對模型進行方差分析：F=10.728，P＜0.0001，回歸模型總體上有統(tǒng)計學(xué)意義。該回歸模型決定系數(shù)：R2=0.309，校正決定系數(shù)：R2Adj=0.280（表4）。

3　討論

在肝脂肪變性早期階段進行干預(yù)，通常是可逆的。磁共振成像可精確地顯示肝脂肪變性，但其高成本及復(fù)雜性并不適用于常規(guī)檢測及定期隨訪[15]。超聲雖然成本低，但其對輕度脂肪肝的敏感性差。CAP是在FibroTouch的基礎(chǔ)上重新定義的新參數(shù)，可用于定量檢測人體內(nèi)肝臟脂肪變程度，且不受肝纖維化的影響[16]。CAP測量的體積是肝活檢組織條的100倍，可以無創(chuàng)、定量地評價肝脂肪變，在初期臨床試驗中展現(xiàn)了對肝細胞脂肪變的良好診斷價值。

印度Kumar l[10]對慢性肝病患者的研究發(fā)現(xiàn)CAP值與BMI相關(guān)。韓國Youn[20]在對慢性肝臟疾病患者的研究顯示，單因素分析CAP值與BMI、ALT、ALP、FPG、TG、TC、肝纖維化程度、肝脂肪變程度、肝組織炎癥活動度都相關(guān)，但是在多元線性回歸分析中，發(fā)現(xiàn)只有BMI和肝脂肪變程度與CAP值獨立相關(guān)。以上這些研究都說明CAP值主要與BMI顯著相關(guān)。Feng S[11]發(fā)現(xiàn)CAP值與BMI和肝臟脂肪變性有關(guān)。范建高等在208例健康體檢者中發(fā)現(xiàn)CAP值受BMI、WHR、TG和年齡的顯著影響，其中CAP與BMI相關(guān)性最高[12]。我們對9類自變量通過多元線性回歸分析進行逐步篩選后發(fā)現(xiàn)，CAP值受BMI和ALT的顯著影響，其中BMI的標準回歸系數(shù)最高；與其他自變量相比，BMI對CAP值的影響要更大一些。同時，本研究發(fā)現(xiàn)CAP值與ALT有關(guān)。ALT異常是脂肪肝患者常見的臨床表現(xiàn)之一，它也是肝細胞損傷最敏感的指標之一。Kim et al發(fā)現(xiàn)血清ALT水平不僅是肝臟疾病敏感和可靠的指標，而且對全身疾病，特別是肥胖、代謝綜合征和心血管疾病也有較高的預(yù)測價值[13]。目前認為其與肝纖維化也有關(guān)?，F(xiàn)有研究認為ALT水平可能反映肝臟硬度，而肝纖維化對FibroTouch檢測結(jié)果的影響較大。在肝病進展至肝硬化期時，F(xiàn)ibro-Touch診斷的準確率仍然較好。由于肥胖者脂肪及其降解物成為機體的主要能量供應(yīng)物質(zhì)，對葡萄糖的利用降低，易造成胰島素抵抗和大量的脂肪酸進入肝臟，合成甘油三酯沉積，形成脂肪肝，進而發(fā)展為肝纖維化[14]。目前研究表明，高ALT水平與肝硬度有關(guān)，但并無相關(guān)數(shù)據(jù)表明其與CAP值有關(guān)。Kyu Sik Jung[17]發(fā)現(xiàn)高ALT水平、組織炎性壞死與CAP值無關(guān)，這與我們的研究結(jié)果不同，可能與其平均ALT水平（49.8 IU/L）低于本研究對象（58.61IU/L）有關(guān)?，F(xiàn)已有研究表明高ALT水平和組織炎性壞死在某些程度上會高估肝臟硬度，而這與肝纖維化、肝硬化有關(guān)[18]。有研究顯示ALT水平不同，診斷肝纖維化的肝硬度值也不同[19]。肝臟硬度值與CAP值是同時檢測，故ALT水平是否影響CAP值，有必要單獨分析ALT水平及組織炎性壞死與CAP值的關(guān)系。Masaki et al[23]針對155例慢性肝臟疾病患者的研究發(fā)現(xiàn)，人群中輕度肝脂肪變（5%~33%）者其CAP值中位數(shù)為279.5dB/m，中度肝脂肪變（34%~66%）者為297.7dB/m，重度肝脂肪變（＞66%）者為323.0db/m。本研究入組患者其CAP值的中位數(shù)為241.8dB/m，第三分位數(shù)為265.5dB/m，90%分位數(shù)為298.0dB/m。在不同肝臟疾病中，CAP值受影響的因素不同，目前根據(jù)CAP值診斷肝臟脂肪病變程度尚無明確數(shù)值，有研究報道其評估人群中肝臟脂肪變性的敏感性為10%。本研究納入人群數(shù)較少，且在ALT對CAP值的影響方面不同于其他研究，可能與所選人群肝硬度值較高有關(guān)，而肝硬度值與CAP值有一定的相關(guān)性。尚需進一步分層和進行大樣本研究CAP值與BMI、ALT、ALP、FPG、TG、TC、肝纖維化程度、肝脂肪變程度、肝組織炎癥活動度等的相關(guān)性，進而快速、準確地評估患者肝臟病變程度。

CAP作為診斷肝臟病變的一項無創(chuàng)性檢查，尤其在肝臟脂肪病變方面更具有發(fā)展前景，其可同時評估肝臟彈性及脂肪含量，在診斷患者肝纖維化及肝硬化較“肝活檢”更方便，快捷。Sasso et al研究提示不同程度脂肪變的CAP值有顯著差異，而且CAP值與肝脂肪變程度顯著相關(guān)（Spearman R=0. 81，P＜0.01），但其無法量化評估脂肪變性程度，也不能具體評價患者病情嚴重程度[15]。CAP值越高，其診斷肝脂肪變性的準確性也隨之提高。具體說，肝臟組織脂肪變性3級以及高CAP值（＞323db/m）聯(lián)合診斷肝臟病變準確性較高，故對于一般肝脂肪變的患者，在CAP值未達到上限值時，可結(jié)合其他臨床檢驗結(jié)果綜合診斷。通過多項生化指標和肝臟影像學(xué)檢查結(jié)果聯(lián)合運用來診斷脂肪變的準確性仍有待提高[9~11]。常用的超聲、CT和新近發(fā)展的磁共振質(zhì)譜分析技術(shù)（MRS）診斷脂肪肝比較常用，但還需大量的臨床試驗進行驗證。在以后的研究中，還需分階段、分層次評估肝脂肪變程度與CAP值之間的關(guān)系，以進一步提高CAP的診斷價值。

FibroTouch在評估肝臟脂肪含量和肝纖維化方面，較“肝活檢”在明確肝臟病變程度方面有較大的優(yōu)越性，特別是對慢性肝病尤其是肝脂肪變的診斷價值前景樂觀，而且便于定期隨訪及監(jiān)測疾病進展，但對于CAP值的解讀及其影響因素仍有待進一步多中心大樣本研究，不能單純根據(jù)CAP值判定肝臟病變程度，應(yīng)結(jié)合人體學(xué)指標、血液生化指標及其他影像學(xué)檢查結(jié)果，利用計算機模型定量測定肝臟脂肪含量，進而便于指導(dǎo)醫(yī)生及脂肪肝高危人群定量預(yù)測脂肪肝，有助于定期監(jiān)測肝臟脂肪含量的動態(tài)變化，最終為脂肪肝的早期診斷、早期治療提供有效的評價指標。

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（收稿：2014-12-23）

（本文編輯：陳從新）

·脂肪性肝病·

Influencing factors of controlled attenuation parameter by FibroTouch in patients with non- alcoholic

fatty liver diseases

Wang Wenrui，Yang Lanlan，Jia Shengnan，et al. Department of Gastroenterology，Second Hos－

pital，Jilin University，Changchun 130041，China

【Abstract】Objective To explore the influencing factors of controlled attenuation parameter（CAP）obtained by FibroTouch in patients with non-alcoholic fatty liver diseases. Methods Fifty-one patients with non-alcoholic fatty liver diseases were recruited in this study，and CAP measurement was conducted by Fibrotouch. Blood lipids，blood biochemical indexes，gender，age and body mass index（BMI）were collected. Multiple linear regression analysis was done for statistic analysis. Results Univariate analysis showed CAP value was positively related to BMI and ALT（P=0.001 for BMI；P=0.036 for ALT）；Multiple linear regression analysis showed that CAP value was significantly correlated with BMI and ALT（F=10.728，P＜0.0001；standard regression coefficient of BMI β=0.505，P= 0.000；standard regression coefficient of ALT β=0.254，P=0.040），and the regression equation established after multiple linear regression analysis was CAP=49.547+6.809×BMI+2.82×ALT. Conclusion BMI and serum ALT levels might affect the results of FibroTouch examination in patients with non-alcoholic fatty liver diseases.

【Key words】Non-alcoholic fatty liver diseases；Liver steatosis；Fibrotouch；Controlled attenuation parameter；Regression equation

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.04.009

*基金項目：吉林省科技廳科研基金資助課題（2013c026-1）