黃琳瑯，萬斯斯

緩釋微球抗腫瘤研究進展

黃琳瑯1*，萬斯斯2

目的 介紹聚乳酸-羥基乙酸共聚物緩釋微球在抗腫瘤研究方面的進展。方法 查閱國內(nèi)外近年來的期刊。結果 國外學者的研究熱點是通過在聚乳酸-羥基乙酸共聚物緩釋微球外包裹小分子、外加保護劑或黏附殼聚糖達到靶向腫瘤組織的作用，降低抗腫瘤藥物對正常組織的毒副作用。國內(nèi)學者將聚乳酸-羥基乙酸共聚物緩釋微球技術應用于一些半衰期短但療效明顯的抗癌藥物，通過包裹到微球中延長其抗腫瘤作用。結論 以聚乳酸-羥基乙酸共聚物為微球骨架材料，能提高藥物療效，降低抗腫瘤藥物對正常組織的毒副作用，在體內(nèi)達到緩釋、長效的目的。

緩釋微球；聚乳酸-羥基乙酸共聚物；抗腫瘤

0 引言

聚乳酸-羥基乙酸共聚物(Polylactic-co-glycolic acid，PLGA)由兩種單體-乳酸和羥基乙酸隨機聚合而成，是一種可生物降解的高分子有機化合物，具有良好的成囊和成膜性，廣泛應用于制藥、醫(yī)用工程材料和現(xiàn)代化工業(yè)領域。在藥物控釋載體應用方面的一個重要方向是作為微球載體材料，可延長藥物作用時間，提高藥物療效[1]。由于合成工藝不同，制得的PLGA在分子量、丙交脂-乙交脂摩爾比、光學活性和鏈末端結構等方面存在不同，直接影響包裹藥物的釋放，有報道，通過改變PLGA共聚物中乳酸LA與羥基乙酸GA的比例，可改變其共聚物材料的物理化學性質(zhì)[2]。以PLGA聚合物為骨架材料，對包括多肽、蛋白質(zhì)、生物堿等藥物包裹制成微球注射劑，能在體內(nèi)達到緩釋、長效的目的，是近年來各國學者大力研究的新領域[3]。本文對PLGA緩釋微球在抗腫瘤方面的應用進行綜述。

1 國外學者對抗腫瘤微球的研究

近年來，國外學者的研究熱點是通過在PLGA緩釋微球外包裹小分子、外加保護劑或是黏附殼聚糖達到靶向腫瘤組織的作用，降低抗腫瘤藥物對正常組織的毒副作用。Chakravarthi等[4]報道，殼聚糖-PLGA顆粒能夠增強紫杉醇在體內(nèi)的抗腫瘤療效。將殼聚糖加到PLGA顆粒表面，可以使腫瘤組織對紫杉醇的親和力增強4～10倍。日本學者Ozeki等[5]通過檢查熱可逆凝膠聚合物在室溫的溶膠狀態(tài)下，與在接近體溫的凝膠狀態(tài)下作為微球的保護劑，并檢測其在腦內(nèi)膠質(zhì)瘤模型的大鼠身上持久釋放長效抗腫瘤藥物的情況。研究結果顯示，喜樹堿PLGA緩釋微球在大鼠腦內(nèi)的抗腫瘤效果可以被TGP凝膠增強。韓國學者Kim等[6]的試驗設計目的是制作一個有效地持續(xù)釋放聚乙二醇腫瘤壞死因子凋亡誘導配體(PEGylated TNF-related apoptosis-inducing ligand，PEG-TRAIL)的抗腫瘤治療系統(tǒng)，可以用于局部注射到腫瘤部位而沒有發(fā)生蛋白聚合或突釋效應。其設計的PLGA緩釋微球，不斷持續(xù)地提供PEG-TRAIL到有生物活性的腫瘤部位，并與普通TRAIL緩釋微球比較兩者的性能。結果表明，PEG-TRAIL微球為癌癥治療提供了一個全新的治療策略。Bastian等[7]通過體內(nèi)大鼠模型實驗，模擬微粒系統(tǒng)的非手術切除肝轉移的栓塞治療。結果顯示，植入到SD大鼠的novikoff肝癌細胞模型與人類肝腫瘤和轉移相似，平均粒徑至少40 μm的微球效果較好。

2 國內(nèi)學者對抗腫瘤微球的研究

國內(nèi)學者將PLGA緩釋微球應用于一些半衰期短但療效明顯的抗癌藥物，通過包裹到微球中延長其抗腫瘤作用。

韓冰等[8]使用復乳溶劑蒸發(fā)法，以PLGA共聚物為囊材，將平陽霉素包封在PLGA微球中，制備可緩釋且包封率較高的平陽霉素PLGA微球長效制劑。通過建立肝癌H(22)小鼠皮下移植模型的藥效學研究結果表明，平陽霉素PLGA微球制劑的制備方法是可行的，這種微球制劑肌肉注射入體內(nèi)后具有抗腫瘤活性。為了研究抗血管生成作用，Chen等[9]對移植了人類肝細胞瘤模型的大鼠注射包裹多西紫杉醇的PLGA緩釋微球(以下簡稱：PMCD)。用溶劑揮發(fā)法制備PMCD，包封率達98.7%。經(jīng)體外釋放實驗證實，PMCD緩慢釋放藥物長達3周。單次PMCD注入移植了人類干細胞瘤大鼠模型的腫瘤內(nèi)。經(jīng)過21 d治療期，高劑量組大鼠的抑制腫瘤生長率為72.7%，顯示PMCD具有高抗腫瘤活性。同時，超聲造影及微血管密度測定結果顯示PMCD抗血管生成作用。此外，實時熒光定量PCR檢測發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)和血管生成素-2(Ang2)基因的表達調(diào)節(jié)顯著下調(diào)。從間質(zhì)化療法使用PMCD的高效性和人肝癌移植瘤治療的安全性來看，降低血管新生可以作為抗腫瘤活性的最重要機制之一。朱陵君等[10]采用mPEG-PCL自行合成漢防己甲素(Tetradrine，Tet)載藥納米微球，考察其體外抗腫瘤活性，并探討其機理，評價mPEG-PCL作為藥物載體的生物相容性。通過開環(huán)聚合法，制備mPEG-PCL兩嵌段聚合物作為載體，采用乳化-揮發(fā)法，制備負載Tet的納米微球。其抗腫瘤作用機制可能與細胞對于納米粒子的直接攝取有關，可提高漢防己甲素的體內(nèi)抗腫瘤效果。

徐霞等[11]研究順鉑可降解淀粉微球，結果表明，可降解淀粉微球攜帶化療藥物進行治療時可使化療藥物抗癌作用增強，腎毒性降低。黎維勇等[12]應用氟尿嘧啶白及微球治療原發(fā)性肝癌，氟尿嘧啶白及微球在體內(nèi)釋放氟尿嘧啶，達到長效、高效、低毒的作用，顯示良好的臨床應用前景。

金雀異黃素是從中藥槐角分離得到的一種異黃酮類化合物，對惡性細胞有較廣泛的生長抑制作用。吳婉瑩等[13]研究表明，金雀異黃素殼聚糖微球膠囊具有較好的緩釋作用，并在分布上對肺脾具有較高的選擇性。目前，呂偉等[14]已將制備得到的微球采取瘤內(nèi)直接注射的給藥方式，實現(xiàn)了針對腫瘤靶點的治療。

PLGA作為微球骨架材料具有巨大的市場潛力，國內(nèi)正在對PLGA微球在超聲引導下對腫瘤的定位靶向殺傷進行研究：劉偉娜[15]研究包裹了磁性四氧化三鐵(Fe3O4)納米顆粒及抗癌藥物鹽酸阿霉素(DOX)的PLGA共聚物空心微球的制備、表征，以及用于超聲/磁共振雙模成像和DOX輸送。MTT分析和細胞形態(tài)觀察結果均顯示，經(jīng)聚合物微球處理的人口腔上皮樣癌株(KB細胞)可被有效殺傷，載藥微球的藥效與相同濃度的純藥DOX相似。王希[16]通過共價結合的方式將 ADM-PLGA 連接于MB-NH2表面，能夠提高微泡載藥量，延長藥物的作用時間，并且其在兔肝VX2腫瘤中顯影效果良好，為采用超聲靶向爆破微泡進行藥物定位釋放技術提供了一種新型高效的理想載藥微泡系統(tǒng)。

[1] 楊帆,汪朝陽,潘育方,等.聚乳酸-乙醇酸的合成及在藥物緩釋微球中的應用[J].高分子材料科學與工程,2005，21(3):77-80.

[2] 吳玉彬,韓相恩.聚(乳酸-羥基乙酸)共聚物PLGA 緩釋微球的制備及其緩釋性能研究[J].甘肅石油和化工,2009,6(2):29-34.

[3] 鞠秀蘭.PLGA緩釋微球注射劑的研究進展[J].衛(wèi)生職業(yè)教育,2005,10(23):123-124.

[4] Chakravarthi SS,Robinson DH.Enhanced cellular association of paclitaxel delivered in chitosan-PLGA particles[J].Int J Pharm，2011,409(1-2):111-120.

[5] Ozeki T,Hashizawa K,Kaneko D,et al.Treatment of rat brain tumors using sustained-release of camptothecin from poly(lactic-co-glycolic acid) microspheres in a thermoreversible hydrogel[J].Chem Pharm Bull (Tokyo),2010,58(9):1142-1147.

[6] Kim TH,Jiang HH,Park CW,et al.PEGylated TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)-loaded sustained release PLGA microspheres for enhanced stability and antitumor activity[J].J Control Release,2011,150(1):63-69.

[7] Bastian P,Bartkowski R,K?hler H,et al.Chemo-embolization of experimental liver metastases.Part I:distribution of biodegradable microspheres of different sizes in an animal model for the locoregional therapy[J].Eur J Pharm Biopharm,1998,46(3):243-254.

[8] Han B,Wang HT,Liu HY,et al.Preparation of pingyangmycin PLGA microspheres and related in vitro/in vivo studies[J].Int J Pharm,2010,98(1-2):130-136.

[9] Chen ZK,Cai MX,Yang J,et al.Chemotherapy with PLGA microspheres containing docetaxel decreases angiogenesis in human hepatoma xenograft[J].Med Oncol,2012,29(1):62-69.

[10]朱陵君,李茹恬,禹立霞,等.新型漢防己甲素納米微球的體外抗腫瘤作用[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學,2009,17(5):801-804.

[11]徐霞,劉萃紅,許世華,等.順鉑-可降解淀粉微球家兔動脈栓塞藥動學研究[J].海峽藥學,2001,13:23-25.

[12]黎維勇,馮敢生,鄭傳勝.氟尿嘧啶白及微球對原發(fā)性肝癌患者肝動脈栓塞后體內(nèi)藥動學[J].中國醫(yī)院藥學雜志,2001,21(11):634-644.

[13]吳婉瑩,李云谷.金雀異黃素殼聚糖微球膠囊的體內(nèi)藥動學研究[J].中藥材,2002,25(4):282-284.

[14]呂偉,裴瑾,王斕,等.紫杉醇長效PLGA 微球的制備、性質(zhì)及其在體內(nèi)抗H22 型肝癌的療效[J].中國老年學雜志,2011，(12):2284-2285.

[15]劉偉娜.聚乳酸-羥基乙酸共聚物載藥微球用于治療診斷劑的研究[D].上海:東華大學應用化學系,2014.

[16]王希.包裹阿霉素新型載藥微泡制備及靶向治療腫瘤實驗研究[D].重慶:重慶醫(yī)科大學影像醫(yī)學與核醫(yī)學系,2013.

Research progress on antitumor sustained release microspheres

HUANG Lin-lang1*,WAN Si-si2

(1.Department of Pharmacy,Guangzhou General Hospital of Guangzhou Military Command,Guangzhou 510110,China;2.Department of Pharmacy,The Third Affiliated Hospital,SUN YAT SEN University,Guangzhou 510630,China)

Objective To introduce the progress of Polylactic-co-glycolic acid (PLGA) microspheres in antitumor research.Methods Literatures in the periodicals at home and abroad in recent years were searched.Results Hot foreign scholars focused on targeting the tumor tissue through reducing the side effects on normal tissues of antitumor drugs.Research of domestic scholars applied PLGA microspheres to some drugs with short half-life but obvious anticancer effect,through packaging to extend its antitumor effect in microspheres.Conclusion Taking PLGA as the microspheres skeleton material can improve drug efficacy,reduce side effects of antitumor drugs on normal tissuesinvivo,in order to achieve the sustained and long-term release.

Sustained release microspheres;Poly lactic acid glycolic acid;Antitumor

2014-08-01

1.廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院藥學部，廣州 510110；2.中山大學附屬第三醫(yī)院藥劑科，廣州 510630

廣東省醫(yī)學科研基金資助(B2014150)

10.14053/j.cnki.ppcr.201502030

*通信作者