周曉紅 劉 君

(1.泰山醫(yī)學(xué)院研究生部，山東泰安271016;2.泰山醫(yī)學(xué)院附屬泰山醫(yī)院，山東泰安271000)

炎性介質(zhì)血清淀粉樣蛋白A的研究進(jìn)展

周曉紅1劉 君2

(1.泰山醫(yī)學(xué)院研究生部，山東泰安271016;2.泰山醫(yī)學(xué)院附屬泰山醫(yī)院，山東泰安271000)

炎性介質(zhì)血清淀粉樣蛋白A;炎癥;胞外基質(zhì);蛋白質(zhì)組學(xué);受體

炎性介質(zhì)血清淀粉樣蛋白A(SAA)是由同一基因編碼的一組多形性蛋白。近幾年來各項研究發(fā)現(xiàn)其在多種惡性腫瘤的患者中表達(dá)有所上調(diào)，在大腸癌中表現(xiàn)了很高的特異度和敏感度［1］。另外，在胃癌、腎癌和卵巢癌等惡性腫瘤患者的血清中亦檢測到SAA蛋白質(zhì)不同程度的表達(dá)［2］。大量研究資料表明，SAA蛋白質(zhì)表達(dá)水平增高可能與多種腫瘤相關(guān)［3］，但其機制仍不清楚。因此，深入研究SAA，將有助揭示其在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的作用。

1 SAA蛋白概況

炎性介質(zhì)血清淀粉樣蛋白A(serumamyloidA，SAA)是存在于血漿中的一類脂結(jié)合蛋白，通常被認(rèn)為是炎癥反應(yīng)的主要蛋白之一，然而近來越來越多的研究證據(jù)表明，SAA參與了多種惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展［4］。這些蛋白主要來源是肝細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和癌細(xì)胞。SAA蛋白在無脊椎動物和脊椎動物中都有較高的保守性，說明了SAA蛋白在所有動物中都發(fā)揮著重要的作用［5］。人和小鼠SAA蛋白同源性高達(dá)66.73%。序列的同源性暗示了他們在小鼠和人中可能發(fā)揮類似的作用。目前以小鼠和人的SAA蛋白研究較為突出。人的SAA蛋白家族有4個成員，SAA3已經(jīng)被證實是一個假基因，不產(chǎn)生信使核糖核酸或蛋白質(zhì)鼠的SAA基因定位于7號染色體，含有約150 kb堿基，包括4個外顯子和3個內(nèi)含子，其SAA家族有4個成員，分別按被發(fā)現(xiàn)的順序命名為SAA1，2，3，4［6］。通過http://www.cbs.dtu.dk/services/SignalP/預(yù)測，SAA蛋白氨基酸的N端都存在一個信號肽區(qū)域，成熟蛋白質(zhì)的分子量也小于20 kd，因此SAA蛋白很有可能做為一種胞外重要的信號分子而參與細(xì)胞與細(xì)胞之間的信號交流。

2 SAA蛋白與癌癥

炎癥通常被認(rèn)為機體組織在遭受外界刺激、感染，創(chuàng)傷的情況下的自我保護(hù)機制。當(dāng)急性炎癥被認(rèn)為產(chǎn)生的主要是有益影響的時候，臨床和流行病學(xué)的研究表明，在慢性感染、炎癥和癌癥之間有著十分密切的關(guān)系。復(fù)發(fā)性和持續(xù)性的慢性炎癥能夠通過引起DNA的損傷、誘導(dǎo)組織修復(fù)性增殖或者為促進(jìn)腫瘤發(fā)生的細(xì)胞因子和生長因子的富集創(chuàng)造環(huán)境引起癌變?，F(xiàn)在比較明確的是由被激活的內(nèi)在免疫細(xì)胞產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子以及它們的信號網(wǎng)絡(luò)密切參與了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、擴散和轉(zhuǎn)移。隨后，腫瘤細(xì)胞合成產(chǎn)生的可溶性介質(zhì)又激活了炎性細(xì)胞而炎性細(xì)胞又促進(jìn)了癌癥的進(jìn)展［7］。近幾年來，越來越多的證據(jù)表明SAA參與了癌變的發(fā)生。

SAA在炎癥發(fā)生和發(fā)展的過程中被認(rèn)為是早期的生物標(biāo)志物。在大多數(shù)情況下，SAA蛋白與CRP蛋白相比在急性炎癥發(fā)生時增加更加顯著，靈敏度更高。研究表明，在炎癥嚴(yán)重的情況下，SAA表達(dá)量的高低與壞死細(xì)胞和組織的數(shù)量密切相關(guān)。SAA的表達(dá)量在炎癥發(fā)生的第3天出現(xiàn)高峰，第7天回到基線。在慢性炎癥偶聯(lián)的癌癥病變發(fā)生時，SAA的表達(dá)水平會在一個時期內(nèi)持續(xù)升高，進(jìn)而導(dǎo)致繼發(fā)性的淀粉變性。先前的研究表明，SAA的濃度和腫瘤的階段密切相關(guān)［8］，這說明SAA可以作為一種監(jiān)測癌癥進(jìn)程以及癌癥種類的生物標(biāo)志物［9］。SAA在健康人的血清中含量低，在不同的個體以及臨床癥狀不顯著的炎癥患者甚至是營養(yǎng)不良者身上會出現(xiàn)一定程度的小的波動。在多數(shù)癌癥患者中SAA的含量都會升高，因此SAA通常被視為一種非特異性的生物標(biāo)志物，然而這低估了SAA的特異性。首先，在炎癥發(fā)生時，SAA的增加能夠反映疾病的性質(zhì)，縮小疾病的范圍;其次，通過對SAA增加量和增加時間的階段性分析，能夠進(jìn)一步確定疾病的特征，如區(qū)域型或者傳播型［10］。先前的研究已經(jīng)證實，SAA在不同種類的癌癥的不同階段會出現(xiàn)不同程度的提升［11］，在未來的研究中，利用蛋白質(zhì)組學(xué)加質(zhì)譜(SELDI-TOF MS)技術(shù)，人類將更多的了解疾病與SAA的關(guān)系。

SAA在腫瘤發(fā)病機制中的角色就像是一個胞外基質(zhì)(ECM)的粘附蛋白［12］。SAA通過與ECM的相互作用，在腫瘤病變之前引起了一系列的細(xì)胞學(xué)變化。SAA-ECM復(fù)合體能在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用，例如，以劑量依賴的方式，加強TNF-α因子從T淋巴細(xì)胞的分泌［13］。ECM的變化最終觸發(fā)了細(xì)胞內(nèi)的信號通路并最終改變了細(xì)胞之間的粘附，細(xì)胞的移動、激活和炎性細(xì)胞分子的分泌。總的來說，SAA參與聯(lián)系了慢性炎癥和腫瘤的起始以及后期的腫瘤發(fā)展。

3 SAA蛋白的調(diào)控

SAA的表達(dá)主要是在轉(zhuǎn)錄水平上受到調(diào)控;細(xì)胞因子，例如IL-1，IL-6，腫瘤壞死因子TNF-α或者糖皮質(zhì)激素，單獨或者結(jié)合起來通過與他們各自的受體相結(jié)合而起作用從而誘導(dǎo)了一系列轉(zhuǎn)錄因子(如CCAAT、NF-KB和SAF-1)，要么通過激活胞質(zhì)內(nèi)的惰性因子，要么增加相關(guān)因子的合成;另外人類SAA蛋白受到轉(zhuǎn)錄后調(diào)控［14］。rSAA被證實具有激活轉(zhuǎn)錄因子的作用［15］。

4 SAA蛋白的受體

目前已經(jīng)證實SAA存在多種受體，包括FPRL-1/ALX、SR-BI、RAGE、TANIS等。

FPRL-1/ALX作為G蛋白偶聯(lián)受體化學(xué)誘導(dǎo)物亞家族成員在炎癥發(fā)生時參與調(diào)控白細(xì)胞的遷移。先前的研究證實SAA蛋白在此過程中參與調(diào)控活性氧的產(chǎn)生［16］。SAA蛋白對于單核白血球、嗜中性白血球和T細(xì)胞的趨化性能已被證實［17－18］，同時許多生理過程是腫瘤發(fā)展所必須的，例如增加細(xì)胞存活率、組織重構(gòu)、血管生成以及抗腫瘤適應(yīng)性免疫應(yīng)答的抑制作用都被腫瘤環(huán)境中的白細(xì)胞滲透作用所調(diào)控［19］。

清道夫受體(scavenger receptor class Btype I，SR-BI)是第一個在分子水平上得到確證的高密度脂蛋白(highdensity lipoprotein，HDL)受體，最早是由Brown和Goldstein等在20世紀(jì)七十年代末在以乙?；趸兔芏戎鞍?LDL)為配體克隆的清道夫受體家族中作為CD36膜蛋白超家族以及溶酶體整合膜蛋白相關(guān)蛋白被獨立發(fā)現(xiàn)的。1996年，Acton等發(fā)現(xiàn)選擇性吸收是通過SR-Biv介導(dǎo)的，迄今為止在所有已經(jīng)闡明一級結(jié)構(gòu)的脂蛋白受體中，SR-Biv是唯一的真正能夠介導(dǎo)細(xì)胞與HDL作用的膜受體。SR-Biv除與HDL以高親和性結(jié)合，還可與天然的低密度脂蛋白、乙?；兔芏戎鞍?、LDL、磷脂酰絲氨酸、陰離子磷脂等結(jié)合。SAA蛋白作為一種兩親性蛋白，憑其兩親性的A螺旋結(jié)構(gòu)與SR-BI結(jié)合，進(jìn)而活化肝細(xì)胞及巨噬細(xì)胞中的ERK1/2與p38MAPK，發(fā)揮結(jié)合、攝取及促炎癥作用［20］。

晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation endproducts，RAGE)是一種多配體受體，屬于細(xì)胞表面分子免疫球蛋白超家族成員。人的RAGE基因位于6p21.3，包含11個外顯子，其原始翻譯產(chǎn)物含有383個氨基酸殘基，其中氨基端22個氨基酸殘基為信號肽。RAGE翻譯后經(jīng)過一系列加工處理，最后定位到細(xì)胞膜上，其結(jié)構(gòu)包括一個膜外區(qū)(一個V型配體結(jié)合位點和兩個C型免疫球蛋白樣區(qū)域)，一個跨膜區(qū)和一個細(xì)胞內(nèi)尾區(qū)。其中，RAGE膜外區(qū)，即可溶性RAGE(soluble RAGE，sRAGE)，其主要功能是與特異的配體相結(jié)合;而胞內(nèi)區(qū)域較小，富含電荷，能夠結(jié)合多種細(xì)胞內(nèi)信號分子，與RAGE的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。研究證明RAGE能與多種配體相結(jié)合，進(jìn)而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，其配體主要包括:晚期糖基化產(chǎn)物(AGEs)、淀粉樣肽、S100鈣粒蛋白等。目前的研究表明RAGE與糖尿病及其并發(fā)癥、炎癥免疫反應(yīng)、腫瘤發(fā)生等密切相關(guān)［21］。

TANIS蛋白是一種新發(fā)現(xiàn)的由189個氨基酸殘基組成的蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，TANIS蛋白具有胰島素抵抗的現(xiàn)象，還能抵抗過氧化氫引起的細(xì)胞損傷。TANIS是一種跨膜蛋白，可能作為血清淀粉樣蛋白的受體存在，通過與SAA相互作用參與糖代謝。在Ⅱ型糖尿病、炎癥反應(yīng)、心血管疾病以及代謝性疾病之間建立了連接，為了解這些疾病的發(fā)生發(fā)展提供了新的研究方向［22］。

此外，SAA蛋白還有很多已經(jīng)發(fā)現(xiàn)過的受體，包括TLR-4、FPRL-1以及CD55［23］等。

5 展望

SAA蛋白在機體急性炎癥反應(yīng)的過程中發(fā)揮重要作用，在慢性炎癥發(fā)生時，SAA蛋白通過多條信號通路，包括與胞外基質(zhì)的相互作用參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。SAA蛋白在許多與炎癥相關(guān)的疾病，特別是早期腫瘤發(fā)生時，表達(dá)量會發(fā)生變化。雖然目前針對癌癥病人缺乏針對SAA蛋白相關(guān)的治療手段，但是SAA蛋白依據(jù)自身不同的特異性和敏感性可以被作為一種廣譜性的生物標(biāo)志物檢測疾病的發(fā)生。我們堅信，未來十年與SAA蛋白相關(guān)的技術(shù)診斷和治療手段在早期癌癥的臨床診斷過程中將是一種強有力的手段，挽救無數(shù)人的生命。

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R602

A

1004-7115(2015)05-0598-03

10.3969/j.issn.1004-7115.2015.05.052

2014-12-08)

周曉紅(1984－)，女，山東泰安人，碩士研究生，專業(yè):外科學(xué)。

劉君，山東滕州人，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。