王 仙，陳世潔

0 引言

侵入性操作、意識障礙、住院時間長等危險因素使醫(yī)院感染成為神經(jīng)外科住院患者中較常見的并發(fā)癥，可能涉及手術(shù)部位感染、下呼吸道感染、泌尿系感染等，而手術(shù)部位感染和醫(yī)院獲得性肺炎為神經(jīng)外科術(shù)后最常見的院內(nèi)感染。合理應(yīng)用抗菌藥物是預(yù)防和治療醫(yī)院感染的重要手段，同時，抗菌藥物的不合理應(yīng)用也會導(dǎo)致細(xì)菌耐藥、治療失敗及藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。神經(jīng)外科患者病情較重，應(yīng)用藥物較多，包括抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素、鈣離子拮抗藥、腦保護(hù)藥物以及抗癲疒間藥物等，發(fā)生藥物相互作用的可能性也較大。作為抗感染專業(yè)臨床藥師，筆者參與神經(jīng)外科病房藥學(xué)監(jiān)護(hù)工作，隨時為醫(yī)生、護(hù)士及患者提供有針對性的藥學(xué)服務(wù)，積累了一定的臨床、藥學(xué)經(jīng)驗，收到了較好的效果。筆者針對1例“錐顱血腫腔置管引流術(shù)”術(shù)后合并顱內(nèi)感染、肺部感染的患者，從抗感染治療方案的制定、藥物不良反應(yīng)監(jiān)測與預(yù)防等方面進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)內(nèi)容的探討。

1 病例介紹

患者，男，67歲，因“意識不清15 h”入院?；颊哂?014年10月26日晚21時出現(xiàn)煩躁不安，在床上翻來覆去，大汗，伴肢體抽動，無大小便失禁，在家休息后未見好轉(zhuǎn)，后逐漸出現(xiàn)意識不清，呼之不應(yīng)，送往當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，頭顱CT:左側(cè)顳枕葉腦出血，予對癥治療(具體不詳)，家屬為求進(jìn)一步治療，轉(zhuǎn)來我院，以腦出血收入神經(jīng)外科。既往有高血壓、腦卒中病史。入院查體:T 37.3℃，P 160 次/min，R 25 次/min，BP 165/115 mmHg。淺昏迷，呼之不應(yīng)，自發(fā)睜眼，左側(cè)瞳孔3 mm，右側(cè)瞳孔3.5 mm，光反射存在，雙眼向左側(cè)凝視，雙肺呼吸音粗，心率達(dá)160次/min，腹平軟，四肢肌張力亢進(jìn)，雙上肢屈曲狀態(tài)，雙下肢伸直狀態(tài)。入院診斷:1.左側(cè)顳枕葉腦出血，2.高血壓病3級(極高危組)。

2 主要治療經(jīng)過與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1 主要藥物治療經(jīng)過 2014年10月27日:完善術(shù)前準(zhǔn)備，急行“錐顱血腫腔置管引流術(shù)”，術(shù)前、術(shù)后使用頭孢孟多預(yù)防感染;其他治療措施包括:降壓(厄貝沙坦氫氯噻嗪+左旋氨氯地平)、預(yù)防癲疒間(丙戊酸鈉)、降顱壓(甘露醇)、抑酸(泮托拉唑)、改善腦功能(小牛血清去蛋白)等治療。

2014 年 11月 3日:患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.7℃，神志模糊，呼之可應(yīng)，左側(cè)瞳孔3 mm，右側(cè)瞳孔3.5 mm，光反射存在，雙肺呼吸音粗，左側(cè)肢體偏癱，右側(cè)肢體可抬起床面，肌力4級。頭顱CT提示左側(cè)顳部腦內(nèi)血腫較術(shù)前明顯減少，腦室受壓不明顯，中線居中，環(huán)池結(jié)構(gòu)清晰。血常規(guī):白細(xì)胞總數(shù) 9.20×109/L，中性粒細(xì)胞百分率79.70%。血腫腔引流管引流出暗黑色血腫液，拔除血腫腔引流管。

2014年11月5日:患者發(fā)熱，體溫39℃，鼻咽通氣管可吸出較多膿性痰液，意識狀況較前幾日有所下降，肺部可聞及濕性啰音;專科查體無變化。行腰穿查腦脊液，腦脊液常規(guī)+生化:淡紅色、微濁、白細(xì)胞2.660 ×109/L、糖1.01 mmol/L、氯110.6 mmol/L、蛋白3.06 g/L，在局麻下行經(jīng)皮氣管切開手術(shù)，使用頭孢哌酮他唑巴坦(2 g、靜滴、q12 h)經(jīng)驗性抗感染治療，聯(lián)合鞘內(nèi)注射慶大霉素2萬U及地塞米松3 mg。

2014年11月9日:患者仍發(fā)熱，體溫39.4℃，氣管套管內(nèi)吸出較多膿痰，查血常規(guī):白細(xì)胞總數(shù)11.30×109/L，中性粒細(xì)胞百分率85.70%。11月5日送檢的腦脊液培養(yǎng)+藥敏:木糖氧化產(chǎn)堿桿菌木糖亞種檢出，對左氧氟沙星、亞胺培南、美羅培南、頭孢他啶敏感，阿米卡星、頭孢噻肟、慶大霉素耐藥;痰培養(yǎng)+藥敏:木糖氧化產(chǎn)堿桿菌木糖亞種檢出，藥敏結(jié)果同前。復(fù)查頭顱CT:左側(cè)顳葉出現(xiàn)片狀腦水腫，左側(cè)側(cè)腦室受壓;肺部CT:雙肺下葉斑片狀高密度影，考慮感染性病變。腰穿查腦脊液，腦脊液常規(guī)+生化:淡紅色、微濁、白細(xì)胞5.8×109/L、糖 0.11 mmol/L、氯105.4 mmol/L、蛋白4.11 g/L。臨床藥師建議:停用慶大霉素鞘內(nèi)注射。停用頭孢哌酮他唑巴坦，使用美羅培南(2 g、靜滴、q8 h)抗感染治療，并將預(yù)防癲疒間藥物調(diào)整為卡馬西平，同意該治療方案。

2014年11月13日:患者發(fā)熱較前好轉(zhuǎn)，體溫37.5～38.0℃，意識狀況變化不明顯;氣管套管內(nèi)痰液較多。肝功能:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)117 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)104 U/L;11月8日送檢的腦脊液培養(yǎng)+藥敏:木糖氧化產(chǎn)堿桿菌木糖亞種檢出，藥敏結(jié)果同前。11月10日送檢的痰培養(yǎng)+藥敏:木糖氧化產(chǎn)堿桿菌木糖亞種檢出，藥敏結(jié)果同前。臨床藥師建議:美羅培南(1 g靜滴，q8 h)抗感染治療，聯(lián)合美羅培南(20 mg、qd)鞘內(nèi)注射;可加用護(hù)肝藥;同意治療方案。

2014年11月21日:患者體溫正常，意識狀況較前好轉(zhuǎn)，氣管套管內(nèi)吸出較多痰液，但較前減少。查血常規(guī):白細(xì)胞總數(shù)9.41×109/L，中性粒細(xì)胞百分率70.71%。11月17日送檢的痰培養(yǎng)+藥敏:金黃色葡萄球菌檢出，對萬古霉素、利奈唑胺、奎奴普汀/達(dá)福普汀、復(fù)方磺胺敏感，余試驗藥物耐藥。11月14-21日腰穿查腦脊液，白細(xì)胞逐漸下降，糖、氯化物、蛋白逐漸恢復(fù)正常。復(fù)查肺部CT:雙肺下葉滲出性病變較前有所吸收。臨床藥師建議:停用美羅培南鞘內(nèi)注射，加用復(fù)方磺胺(2片，bid)抗感染治療，同意該治療方案。肝功能:正常。

2014年11月30日:患者自發(fā)睜眼，意識有所恢復(fù)，體溫正常，氣管內(nèi)痰液明顯減少，11月24日、11月26日送檢的腦脊液培養(yǎng)為陰性。復(fù)查肺部CT:雙肺下葉滲出性病變明顯吸收。繼續(xù)治療。拔出氣管套管。

2014年12月6日:停用治療藥物，患者轉(zhuǎn)康復(fù)醫(yī)學(xué)科繼續(xù)治療。

2.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.2.1 選用美羅培南分析 患者11月5日腦脊液:白細(xì)胞 2.660×109/L、糖 1.01 mmol/L、氯110.6 mmol/L，使用頭孢哌酮他唑巴坦抗感染及慶大霉素鞘內(nèi)注射后，體溫控制不佳。11月8日復(fù)查腦脊液:白細(xì)胞5.8×109/L、糖0.11 mmol/L、氯105.4 mmol/L，使用頭孢哌酮他唑巴坦對患者顱內(nèi)感染治療效果不佳。腦脊液培養(yǎng)+藥敏:木糖氧化產(chǎn)堿桿菌檢出，對左氧氟沙星、亞胺培南、美羅培南、頭孢他啶敏感，阿米卡星、頭孢噻肟、慶大霉素耐藥，痰培養(yǎng)+藥敏結(jié)果與其一致，故考慮患者顱內(nèi)感染的致病菌為木糖氧化產(chǎn)堿桿菌的可能性較大。顱內(nèi)感染治療時，除考慮病原菌的種類外，還需考慮藥物的血腦屏障透過能力，宜選擇脂溶性、電離程度低以及相對分子質(zhì)量較小的藥物;根據(jù)Lutsar等［1］研究者提供的通常用于治療腦膜炎的藥物CCSF/Cserum(%)比較，結(jié)合上述藥敏試驗結(jié)果，臨床藥師建議使用美羅培南抗感染治療;且已有較多美羅培南治療腦膜炎的有效性報道［2］，根據(jù)美國感染性疾病學(xué)會(IDSA)2004年有關(guān)腦膜炎的診治指南［3］，推薦美羅培南治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的劑量為6 g/d;并考慮美羅培南可能對丙戊酸鈉血濃度造成的影響，調(diào)整丙戊酸鈉為卡馬西平。調(diào)整治療藥物后，患者的體溫下降，但氨基轉(zhuǎn)移酶較前升高，美羅培南藥品說明書建議在肝功能不全患者中無需調(diào)整給藥劑量;臨床藥師根據(jù)國內(nèi)學(xué)者使用美羅培南鞘內(nèi)注射的經(jīng)驗［4］，建議降低美羅培南給藥劑量，加用鞘內(nèi)注射20 mg(根據(jù)文獻(xiàn)報道使用0.9%氯化鈉注射液20 mL稀釋)，于每天腰椎穿刺時緩慢注入;可能會產(chǎn)生雙效作用，既可以提高療效，又可減少對患者肝功能的可能損害。從調(diào)整藥物治療后的體溫、腦脊液變化情況以及意識狀況的好轉(zhuǎn)等方面可見，使用美羅培南抗感染治療以及適宜地調(diào)整治療劑量是合理的。

2.2.2 加用復(fù)方磺胺分析 患者11月5日、11月10日送檢的痰培養(yǎng)+藥敏:木糖氧化產(chǎn)堿桿菌木糖亞種檢出;11月17日送檢的痰培養(yǎng)+藥敏:金黃色葡萄球菌檢出，對頭孢西丁、左氧氟沙星等耐藥，對萬古霉素、利奈唑胺、復(fù)方磺胺敏感。兩次痰培養(yǎng)結(jié)果不同，痰量在治療后變化不明顯，但體溫正常，11月21日復(fù)查肺部CT提示滲出性病變有所吸收，不能排除MRSA混合感染的可能。我院耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的藥敏結(jié)果顯示，約90%菌株對復(fù)方磺胺敏感;張志國等［5］在國內(nèi)外文獻(xiàn)分析的基礎(chǔ)上，根據(jù)報道的細(xì)菌藥敏結(jié)果以及近年來萬古霉素對MRSA菌株的MIC值有不斷增加的趨勢，提出多藥耐藥時代復(fù)方新諾明的臨床應(yīng)用需引起重視，其應(yīng)用的潛力將會繼續(xù)提高。臨床藥師建議加用復(fù)方磺胺抗感染治療，該患者使用復(fù)方磺胺治療后痰量減少，復(fù)查肺部CT炎癥好轉(zhuǎn)。

2.2.3 抗感染療程分析 患者腦脊液培養(yǎng)檢出木糖氧化產(chǎn)堿桿菌木糖亞種。木糖氧化產(chǎn)堿桿菌木糖亞種為革蘭陰性桿菌，與糞產(chǎn)堿桿菌同屬產(chǎn)堿桿菌屬，屬條件致病菌［6］，其引起院內(nèi)感染的發(fā)生近年來有增加趨勢。顱內(nèi)感染的療程因病原菌的不同而異，并沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。衛(wèi)生部頒布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》指出，革蘭陰性桿菌腦膜炎療程至少4周。該患者11月13日開始使用美羅培南，11月24日、11月26日送檢的腦脊液培養(yǎng)為陰性，12月6日轉(zhuǎn)科時停用美羅培南，療程為23 d，用藥療程合理。

2.2.4 其他藥學(xué)監(jiān)護(hù)點分析 臨床藥師介入該患者的治療過程，除根據(jù)感染病原體幫助醫(yī)生合理選用抗菌藥物，監(jiān)測抗菌藥物應(yīng)用效果外，還需監(jiān)護(hù)患者在治療過程中可能出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)以及藥物相互作用，保證藥物的安全使用。

癲疒間發(fā)作是顱腦疾病較常見的伴隨癥狀，在顱腦外科手術(shù)后，3% ～40%的患者出現(xiàn)癲疒間發(fā)作［7］，需根據(jù)顱腦外科手術(shù)的種類合理選擇丙戊酸預(yù)防癲疒間;同時患者可能因術(shù)后合并院內(nèi)感染導(dǎo)致使用美羅培南的機(jī)會增加，這兩種藥物為禁止聯(lián)合使用的藥物。目前報道碳青霉烯類抗菌藥物與丙戊酸鈉相互作用的藥物涉及美羅培南、亞胺培南、帕尼培南、厄他培南［8］，以美羅培南報道病例較多，且對丙戊酸鈉血藥濃度的影響較明顯。其可能的機(jī)制為抑制丙戊酸鈉的肝腸循環(huán)，或抑制葡萄苷酸化丙戊酸鈉(VPA-G)向丙戊酸鈉(VPA)的水解［9］。在該患者使用美羅培南抗感染治療后，臨床藥師建議使用卡馬西平預(yù)防癲疒間，醫(yī)生采納該建議。該患者查肝功能:ALT 117 U/L，AST 104 U/L，雖然藥品說明書建議對肝功能受損患者無需調(diào)整劑量，但考慮患者術(shù)后機(jī)體狀況較差，建議降低美羅培南劑量，增加鞘內(nèi)注射，既可減少引起肝功能損害的危險，又能達(dá)到很好的療效，監(jiān)護(hù)過程中患者肝功能轉(zhuǎn)為正常。

3 小結(jié)

神經(jīng)外科住院患者的醫(yī)院感染發(fā)生率一般高于同期平均醫(yī)院感染患病率［10］。國內(nèi)各項研究報道的數(shù)據(jù)差異較大，約為3.63% ～16.26%［11-13］，結(jié)果顯示，神經(jīng)外科醫(yī)院感染的主要病原菌耐藥情況嚴(yán)重，預(yù)防用藥和經(jīng)驗性治療選擇抗菌藥物應(yīng)考慮主要病原菌的藥物敏感性。顱內(nèi)感染及術(shù)后HAP為神經(jīng)外科術(shù)后最常見的醫(yī)院感染。術(shù)后顱內(nèi)感染為嚴(yán)重感染，且由于血腦屏障的存在使其治療較為困難，治療時，必須根據(jù)可疑或已確定的病原菌種類及藥物透過血腦屏障的能力對抗菌藥物加以選擇;術(shù)后HAP以革蘭陰性桿菌為主，但MRSA感染有增加趨勢。該患者腦脊液檢出木糖氧化產(chǎn)堿桿菌，痰標(biāo)本檢出木糖氧化產(chǎn)堿桿菌、MRSA。臨床藥師協(xié)助醫(yī)生合理地制定抗感染治療方案，使用美羅培南靜脈聯(lián)合鞘內(nèi)注射，并在痰標(biāo)本檢出MRSA后，合理地聯(lián)合復(fù)方磺胺進(jìn)行治療，患者顱內(nèi)感染及肺部感染控制較滿意，腦脊液及痰培養(yǎng)均轉(zhuǎn)陰，且在治療過程中肝功能好轉(zhuǎn)，無癲疒間發(fā)作。

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