馮文靜 張睿 李林嶺 王利

中國心房顫動流行病學現(xiàn)狀表明，隨著年齡增長患病率增高，＞80歲老人的患病率為7.5%;非瓣膜性房顫患者缺血性腦卒中發(fā)生率升高5.6倍［1］。多個大型臨床試驗薈萃分析顯示調(diào)整劑量的華法林抗凝治療后缺血性腦卒中發(fā)病風險下降64%，一級、二級預防均有良好療效［1］。因抗凝藥的出血風險，臨床規(guī)范用藥率低，孟世峰等于14個自然人群中調(diào)查統(tǒng)計房顫患者中華法林臨床使用率僅1.7%，而阿司匹林使用率為37.9%［1］。本文探討中成藥脈血康膠囊聯(lián)合小劑量華法林達到低抗凝強度與單用阿司匹林比較治療非瓣膜性房顫老年患者急性腦梗死的效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2010年1月至2013年12月收治的非瓣膜性房顫伴發(fā)急性腦梗死患者64例，男37例，女27例;年齡60～77歲，平均年齡(69±5)歲?；颊唠S機分為2組，每組32例。2組性別比、年齡、發(fā)病時間、神經(jīng)功能缺損評分(NIHSS)等差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 符合1995年中華醫(yī)學會第四屆全國腦血管病學術會議修訂的《腦血管疾病分類診斷要點》［2］中腦梗死的診斷標準。非瓣膜性房顫是指沒有風濕性心臟病、人工瓣膜置換或瓣膜修補的患者發(fā)生的房顫［3］。

1.3 納入與排除標準

1.3.1 納入標準:①經(jīng)顱腦CT或MRI證實為新發(fā)腦梗塞。發(fā)?。?5 d入院者。②心電圖證實為心房顫動(非陣發(fā)性)。③患者同意治療方案，并簽署知情同意書。

1.3.2 排除標準:經(jīng)CT證實為腦出血，無明顯癥狀腔隙性腦梗死，既往因腦卒中已致后遺癥狀，已經(jīng)接受抗凝治療患者，有肝腎功能嚴重損害、心肌梗死、心功能4級、造血功能嚴重損害、活動性出血傾向、精神疾病患者，腦淀粉樣血管變性、嚴重癡呆(無法配合查體者)，伴發(fā)其他栓塞事件(肢體、肺、腎等)，彩超發(fā)現(xiàn)明確心腔血栓，已知對所用藥物過敏者等。

1.4 方法 基礎治療:適當降顱壓、穩(wěn)定斑塊、營養(yǎng)神經(jīng)細胞、調(diào)節(jié)血壓、控制心室率、維持水電解質(zhì)平衡、防治并發(fā)癥等。在基礎治療上，對照組給予拜阿司匹林(拜耳公司)0.1 g，口服，1次/d;治療組予脈血康膠囊(貴州信邦制藥股份有限公司)0.75 g，口服，3次/d，72 h后開始予華法林(齊魯制藥有限公司)1.25 mg，口服，1次/d。療程均為4周。

1.5 療效判定 首次用藥前及治療4周后予神經(jīng)功能缺損評分，評定標準以臨床神經(jīng)功能缺損積分值減少(功能改善)及患者總的生活能力狀態(tài)(評定時的病殘程度)進行評定［4］?；救?功能缺損評分減少91%～100%;顯著進步:功能缺損評分減少46% ～90%;進步:功能缺損評分減少18% ～45%;無變化:功能缺損評分減少17%左右;惡化:功能缺損評分未減少或增加18%以上;死亡?？傆行?基本痊愈+顯著進步+進步。

1.6 實驗室指標 凝血功能:凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)，國際標準化比值(INR);血液流變學指標:全血粘度(高切)、紅細胞沉降率(mm/h)。血液流變學指標檢測采用賽科-希德SA-6000型全自動血流變測定儀。

1.7 不良反應 觀察2組出血情況(嚴重出血:腦出血、消化道大出血、泌尿道出血等;輕微出血:皮膚黏膜出血、瘀斑點)，胃腸不良反應，肝腎功能損害，過敏等。

1.8 統(tǒng)計學分析 應用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組神經(jīng)功能缺損評分及療效比較 2組治療后神經(jīng)功能缺損評分變化均較治療前差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，治療組評分明顯改善，較對照組治療后差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.02)。見表1、2。

表1 2組神經(jīng)功能缺損評分比較n=32，分，±s

表1 2組神經(jīng)功能缺損評分比較n=32，分，±s

注:與治療前比較，*P ＜0.05;與對照組比較，#P ＜0.05

組別 治療前 治療后治療組 23.5 ±3.3 14.6 ±4.8*#對照組 23.4 ±3.0 18.8 ±4.5*

表2 2組療效比較 n=32，例(%)

2.2 2組實驗室指標比較 治療組治療后血液流變學指標及FIB均較治療前及對照組治療后差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。治療組治療后 PT、TT、APTT、INR均較治療前延長，對照組無明顯改變，2組間差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表3、4。

表3 2組血液流變學及纖維蛋白原變化n=32，±s

表3 2組血液流變學及纖維蛋白原變化n=32，±s

注:與治療前比較，*P ＜0.05;與對照組比較，#P ＜0.05

組別 高切全血粘度(mPa·s)治療前 治療后纖維蛋白原(g/L)治療前 治療后紅細胞沉降率(mm/h)治療前 治療后治療組 6.08 ±0.49 5.01 ±0.58*# 3.04 ±0.58 1.54 ±0.47*# 25.90 ±4.61 17.59 ±3.30*#對照組 5.93 ±0.48 5.49 ±0.46* 3.05 ±0.52 2.93 ±0.55 26.94 ±4.91 24.06 ±4.05*

表4 2組凝血功能變化n=32，±s

表4 2組凝血功能變化n=32，±s

注:與治療前比較，*P ＜0.01;與對照組比較，#P ＜0.05

組別 PT(s)治療前 治療后TT(s)治療前 治療后APTT(s)治療前 治療后INR治療前 治療后治療組 13.78 ±1.80 24.51 ±1.40*# 12.39 ±4.24 16.91 ±3.21*# 27.25 ±3.82 35.55 ±4.14*# 1.07 ±0.07 1.65 ±0.16*#對照組 13.28 ±1.94 13.41 ±1.70 14.37 ±4.72 14.69 ±3.92 27.69 ±4.06 27.88 ±3.85 1.09 ±0.10 1.07 ±0.07

2.3 2組不良反應比較 在治療中，總計不良反應事件發(fā)生率在治療組和對照組分別為9.38%和21.9%，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。胃腸反應:治療組2例;對照組5例，其中伴大便隱血2例，予保護胃黏膜制劑治療均緩解。出血:治療組有1例顱內(nèi)輕微出血，病情惡化，予停華法林及脈血康;對照組痔瘡出血1例，牙齦出血1例，停阿司匹林藥3 d并對癥治療后恢復正常，繼續(xù)用藥。2組均無其他不良反應發(fā)生。

3 討論

2010歐洲房顫管理指南指出75歲以上就達到抗凝指征，但因老年人多有高血壓、卒中史、肝腎功能異常、多重用藥等危險因素增加了出血風險(HAS-BLED評分)［3］。老年患者用藥依從性差，臨床醫(yī)生對出血風險的顧忌均導致華法林使用率低［1］。華法林一級預防作用毋庸置疑［3］。而對于二級預防，腦血管病指南指出腦梗死急性期不推薦常規(guī)立即使用抗凝治療，而心源性栓塞也需排除禁忌(出血傾向、血壓過高等)才能使用［5］。對于何時開始使用華法林及如何調(diào)整劑量指南也無明確指導。多個研究探討了低抗凝強度于老年性房顫患者的預防血栓作用及安全性，同時顯示了阿司匹林不可替代華法林的優(yōu)勢［1，6，7］。

阿司匹林可使房顫患者缺血性腦卒中相對危險降低19%，但在預防房顫血栓事件的一級預防中效果遠不如華法林，僅為患者拒絕后者時的替代［8］。老年患者尤其高齡患者服用阿司匹林后常有消化道不良癥狀，部分尚存在阿司匹林抵抗，減弱了抗血栓效果［9］。

本文選擇脈血康膠囊聯(lián)用華法林，第3天開始小劑量使用華法林，治療后INR達到低抗凝強度(1.65±0.16)。改善了血液流變學指標及凝血時間，降低了纖維蛋白原，并達到了理想的臨床療效，出血風險小。本結(jié)果顯示在治療后神經(jīng)功能缺損評分獲益的改變及總有效率方面明顯優(yōu)于阿司匹林。

脈血康膠囊富含抗凝物質(zhì)水蛭素、肝素、抗血栓素等，水蛭素是凝血酶特效抑制劑，能阻止凝血酶對纖維蛋白原的激活作用，改善血液高凝狀態(tài)，起預防血栓和溶栓作用，同時降低血小板表面活性，抑制血小板聚集，從而減少阿司匹林抵抗，試驗證明其對急性期及恢復期腦梗死均有明顯療效［9，10］。同時不增加出血風險——張軼丹［11］在出血性腦中風中使用脈血康得到了良好的“破血化瘀、減輕腦水腫”效果。腦血管病指南指出腦梗死早期可選用降纖治療，尤其高纖維蛋白原血癥者更應積極［5］，故本文推測急性腦梗死越早使用脈血康膠囊可能效果越好。有學者認為脈血康與阿托伐他汀鈣聯(lián)用時也有協(xié)同作用，故推斷其對于動脈粥樣硬化性斑塊所致腦梗死效果也佳［12］。但以上研究仍需大量樣本的試驗證實。

既往認為老年人、大面積腦梗死、心源性栓塞均為腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的高危因素。張春生等［13］對678例急性腦梗死回歸分析后指出抗凝、抗血小板治療不增加腦出血發(fā)病率，而慢性房顫、嚴重心腦血管疾病、抗凝效果不穩(wěn)定與梗死后出血相關。邵自強等［14］指出梗死面積越大，梗塞后腦出血發(fā)生率越大，且不使用抗血小板藥及抗凝藥也存在該風險。故本文推斷合理使用抗凝抗血栓藥物并非致腦出血因素，本文提示脈血康膠囊聯(lián)合小劑量華法林有效且安全，將INR控制在1.6～2.0范圍內(nèi)，本文腦出血病例發(fā)病率僅3.1%，而對照組皮膚黏膜出血率6.3%。

脈血康膠囊聯(lián)用小劑量華法林作為急性期腦梗死的治療措施并逐漸過渡到恢復期，是安全有效的選擇。對于房顫合并急性腦梗死何時開始華法林治療，何時達到最佳抗凝效果仍需探討。值得臨床更多試驗驗證并推廣應用。

1 孟世峰，侯玉立.亞洲人群心房顫動華法林抗凝治療預防腦栓塞的最佳INR值.中國當代醫(yī)藥，2013，20:33-35.

2 中華神經(jīng)病科學會.腦血管疾病分類診斷要點.中華神經(jīng)科雜志，1996，29:379.

3 張榮峰，張樹龍.2010歐洲心臟病學會房顫管理指南解讀.中華臨床醫(yī)師雜志，2011，5:655-658.

4 中華神經(jīng)病科學會.腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標準.中華神經(jīng)科雜志，1996，29:381.

5 饒明俐.中國腦血管病防治指南摘 要(三).中風與神經(jīng)疾病雜志，2006，23:4-8.

6 程黎，李建華.華法林在80歲以上伴有血栓形成史房顫患者長期應用的療效及安全性.中國老年學雜志，2012，11:4620-4621.

7 黃軍章，李紅昆，陸永光.高齡持續(xù)性心房纖顫患者不同劑量阿司匹林與華法林抗栓療效及安全性比較.嶺南心血管病雜志，2012，18:357-359.

8 蹇在金，劉歲豐.老年房顫患者的抗栓治療.中華老年心腦血管病雜志，2013，15:785-786.

9 顏洋.脈血康膠囊對治療78例腦梗死患者阿司匹林抵抗臨床觀察.內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2013，10:48-50.

10 嚴永興，梁麗貞，沈永慧.脈血康膠囊對腦梗死恢復期患者療效及對凝血功能的影響.中國中藥雜志，2012，37:3667-3668.

11 張軼丹.脈血康膠囊治療出血性中風血瘀證的臨床療效.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2013，11:376-377.

12 段博，段學忠，王翔燕.脈血康膠囊聯(lián)合阿托伐他汀鈣對頸動脈粥樣硬化及血清超敏C反應蛋白的影響.藥物與臨床，2013，10:65-67.

13 張春生，金輝，胡喜慶.溶栓、抗凝、抗血小板治療與腦微出血及腦梗死后出血性轉(zhuǎn)換的關系.腦與神經(jīng)疾病雜志，2011，19:253-258.

14 邵自強，王國相，焦勁松.抗血小板和抗凝治療與梗塞后腦出血的相關性.中日友好醫(yī)院學報，2005，19:269-271.