許琳娜，張紹芬

（復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院，上海 200011）

·論 著·

GnRH-a聯(lián)合LNG-IUS治療子宮腺肌癥的療效、月經(jīng)模式與副反應(yīng)

許琳娜，張紹芬*

（復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院，上海 200011）

目的 探討促性腺激素釋放激素激動劑（Gonadotropin-releasing hormone analogue-A，GnRH-a）聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)（levonorgestrel intrauterinesystem，LNG-IUS；曼月樂環(huán)）治療子宮腺肌癥（Adenomyosis，AM）的療效。方法 對2009年1月～2011年6月在我院就診的25例AM患者給予GnRHa聯(lián)合LNG-IUS治療；所有患者用戈舍瑞林3.6 mg皮下注射，6個月后放置LNG-IUS，并繼續(xù)隨訪30個月。于治療前（B）、6針GnRHa后的第28天，即放置LNG-IUS前（G6），LNG-IUS后第1個月（L1）、3個月（L3）、6個月（L6）、9個月（L9）、12個月（L12）、18個月（L18）、24個月（L24）、30個月（L30）觀察其療效（子宮體積、內(nèi)膜厚度、痛經(jīng)VAS評分、血紅蛋白變化）、月經(jīng)模式及副反應(yīng)。結(jié)果 在GnRHa6個月及聯(lián)合曼月樂環(huán)12個月內(nèi)子宮體積較治療前明顯縮小，此后隨訪至30個月，子宮體積逐漸增大，但與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；在聯(lián)合治療36個月的隨訪期內(nèi)，與治療前相比，內(nèi)膜厚度明顯變薄、痛經(jīng)癥狀明顯緩解，血紅蛋白明顯升高；其月經(jīng)模式表現(xiàn)為不規(guī)則陰道出血改善、月經(jīng)趨向規(guī)則、經(jīng)量減少并走向月經(jīng)稀發(fā)與閉經(jīng)。其主要的副反應(yīng)表現(xiàn)為環(huán)脫落（4%）、卵巢囊腫、體重增加、痤瘡、乳房脹痛等。結(jié)論 本研究提示GnRHa聯(lián)合LNG-IUS治療AM可明顯的緩解痛經(jīng)，改善月經(jīng)過多，對控制子宮體積也有一定作用，副反應(yīng)較輕，尤其適用于要求保留子宮的較大型子宮腺肌癥患者。

子宮腺肌癥；痛經(jīng)；促性腺激素釋放激素激動劑；左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)；月經(jīng)模式；副反應(yīng)

子宮腺肌癥（Adenomyosis，AM）多發(fā)于30～50歲的婦女，發(fā)病率為8.8%～31.0%[1]，近年來國內(nèi)外文獻(xiàn)報道AM發(fā)病率有明顯上升趨勢。AM發(fā)生機制尚不明確，一些患者的臨床癥狀較嚴(yán)重，對彌漫性病灶者根治方法可能需要子宮切除。促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）是目前公認(rèn)的治療AM的有效藥物之一[2]，但其產(chǎn)生的低雌激素血癥可導(dǎo)致絕經(jīng)期癥候群及骨礦物質(zhì)丟失等副反應(yīng)限制了它的長期應(yīng)用。我們設(shè)計了單獨應(yīng)用GnRH-a治療6個月，其后以LNG-IUS維持治療的方法治療AM，并對其療效總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2009年1月～2011年6月在我院門診就診的25例AM患者作為研究對象，給予GnRHa聯(lián)合LNG-IUS治療。年齡35～44歲，平均年齡39歲，見表1。所有患者均有嚴(yán)重痛經(jīng)，經(jīng)期需臥床休息1～3天，并加服止痛片。診斷AM根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)、婦科檢查及超聲檢查證實，所有患者均堅決要求保留子宮，拒絕全子宮切除。本文納入患者的子宮體積大小為B超下三徑中有一單徑80～95 mm，子宮大小相當(dāng)于孕12周左右。

1.2 方法

1.2.1 用藥方法

月經(jīng)期給予戈舍瑞林3.6 mg（諾雷得，阿斯利康公司產(chǎn)品）腹部皮下注射，28天注射1次，共注射6支；于第6支注射后第28天予放置LNG-IUS（曼月樂環(huán)，拜耳醫(yī)藥保健公司產(chǎn)品）。GnRHa治療同時，所有患者口服鈣爾奇D1.5 g/d（含元素鈣600 mg，維生素D3為125國際單位）；及口服中藥坤泰膠囊，4粒/次，3次/d，以減輕更年期癥狀，并保護(hù)骨丟失。

1.2.2 觀察指標(biāo)

所有患者用藥前均檢查腫瘤標(biāo)志物、宮頸刮片、不規(guī)則出血者予診刮等方法排除惡性病變。于治療前（B）、6針GnRHa后的第28天，即放置LNG-IUS前（G6），LNGIUS后第1個月（L1）、3個月（L3）、6個月（L6）、9個月（L9）、12個月（L12）、18個月（L18）、24個月（L24）、30個月（L30）觀察指標(biāo)如下。

1.2.2.1 療效評估

①采用VAS評分測定腺肌病患者痛經(jīng)的嚴(yán)重程度，由患者自行在刻度上指出最能反應(yīng)自己疼痛程度之處并記錄（0分為無痛，10分為最無法忍受的劇痛）[3]。②子宮體積計算公式=0.523×長徑×前后徑×橫徑[4]。③內(nèi)膜厚度：經(jīng)陰道超聲測量子宮雙層內(nèi)膜的徑線。④血紅蛋白：通過采集患者末梢靜脈血檢測。

1.2.2.2 月經(jīng)模式與副反應(yīng)評估

月經(jīng)模式分為：①不規(guī)則陰道出血：是指非正常的月經(jīng)出血，表現(xiàn)為月經(jīng)過多，經(jīng)期延長，不規(guī)則點滴樣出血等，出血多且持續(xù)時間長時可出現(xiàn)貧血。②月經(jīng)稀發(fā)：指凡月經(jīng)周期在36天～3個月之間者。③繼發(fā)性閉經(jīng)：指月經(jīng)閉止超過3個月者。④規(guī)律月經(jīng)指正常月經(jīng)，即除外以上不規(guī)則陰道出血、月經(jīng)稀發(fā)、繼發(fā)性閉經(jīng)的倒數(shù)。副反應(yīng)包括：①環(huán)脫落。②卵巢囊腫：指直徑達(dá)到2.5～5 cm。③體重增加：指＞2.5 kg者。④痤瘡。⑤乳房脹痛。

1.2.2.3 滿意度評估

治療后根據(jù)患者的主觀感覺分為非常滿意、滿意、不滿意及非常不滿意。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

所有臨床資料分類列表分析，采取SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析，計量資料以“”表示，采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 療效評估

所有患者在6針GnRHa后均出現(xiàn)停經(jīng)。LNG-IUS后各階段患者痛經(jīng)癥狀明顯緩解，內(nèi)膜厚度明顯變薄、血紅蛋白明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。在聯(lián)合治療后1年內(nèi)子宮體積較治療前明顯縮小，此后子宮體積逐漸增大，但與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.2 月經(jīng)模式與副反應(yīng)

經(jīng)歷GnRHa預(yù)治療的停經(jīng)階段，于LNG-IUS放置1月后即有不規(guī)則月經(jīng)來潮，以點滴及少量的陰道流血為主，隨著放環(huán)時間推移，不規(guī)則陰道出血人數(shù)較L1時明顯減少（P＜0.05），出現(xiàn)月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)人數(shù)逐漸增多，且L9后閉經(jīng)的人數(shù)、L12后月經(jīng)稀發(fā)的人數(shù)與L1時有顯著性增加（P＜0.05）。詢問月經(jīng)稀發(fā)及繼發(fā)性閉經(jīng)患者中，均無明顯更年期癥狀。見表3。L12時1例患者合并卵巢囊腫直徑達(dá)5 cm，月經(jīng)量突然增多，發(fā)生環(huán)的脫落，脫落后隨訪發(fā)現(xiàn)囊腫自然消失。L30時也有一例卵巢囊腫自然消失。在放環(huán)后1年內(nèi)體重增加2例，增加3.5 kg1例，增加6.5 kg1例，1年后僅增加1例，增加體重3.5 kg。在放環(huán)后隨訪30個月內(nèi)體重增加、乳房脹痛及痤瘡例數(shù)與L1相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

2.3 患者治療滿意度評分

患者表示非常滿意9例，滿意16例。其中發(fā)生環(huán)脫落者改用其它治療方法獲得控制。其對脫落前治療期間癥狀的改善也表示滿意。

3 討 論

3.1 GnRHa聯(lián)合LNG-IUS治療AM的可行性與優(yōu)勢

子宮切除術(shù)為治療AM最有效的方法[5]，但對于大多數(shù)育齡期婦女而言，此方法會導(dǎo)致生育功能喪失，卵巢功能的下降，結(jié)合患者的年齡、生育要求、個人與經(jīng)濟因素等綜合考慮，保守治療方法值得研究。本研究顯示GnRHa治療能最明顯地改善痛經(jīng)、縮小子宮體積與內(nèi)膜厚度；但其產(chǎn)生的低雌激素血癥可導(dǎo)致絕經(jīng)期癥候群及骨礦物質(zhì)丟失等副反應(yīng)限制了它的長期應(yīng)用。LNG-IUS是一種高效、局部釋放孕激素的新型宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)，其避孕效果可與絕育手術(shù)相媲美[6]。因其釋放微量孕激素作用于子宮內(nèi)膜局部，在有效避孕同時能治療AM[7]。單獨應(yīng)用LNG-IUS治療較大的AM時由于子宮體積較大，宮腔形態(tài)不規(guī)則、宮頸口松弛、經(jīng)量過多及痛經(jīng)導(dǎo)致的子宮收縮，易發(fā)生環(huán)的脫落[8]。一旦環(huán)發(fā)生脫落，痛經(jīng)、月經(jīng)過多與繼發(fā)貧血將迅速重現(xiàn)。本文所設(shè)計的方法對AM患者先予6針GnRHa預(yù)治療，患者均出現(xiàn)停經(jīng)，疼痛均好轉(zhuǎn)，且縮小了病灶及子宮體積，減少盆腔充血，緩解炎癥，如此可能降低放環(huán)后的脫落率，從而延續(xù)對AM的治療。Zhang p等[9]、張仕銅[10]均提示GnRHa與LNG-IUS聯(lián)合治療AM比單獨放環(huán)有更好的療效，降低了環(huán)的脫落率。此外，GnRHa針價格較貴而LNGIUS經(jīng)濟并可使用5年，故GnRHa聯(lián)合LNG-IUS治療較大型AM，具有相輔相成、優(yōu)勢互補的作用。

3.2 GnRHa聯(lián)合LNG-IUS治療AM的療效

本文對GnRHa聯(lián)合LNG-IUS治療的療效觀察，顯示可有效緩解痛經(jīng)，減少月經(jīng)量。在GnRHa 6個月治療基礎(chǔ)上，LNG-IUS造成子宮內(nèi)膜局部高濃度的左炔諾孕酮既可以通過對子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)產(chǎn)生直接作用，使內(nèi)膜萎縮，從而可有效改善月經(jīng)過多等癥狀[11]，也可通過對子宮內(nèi)膜雌孕激素受體表達(dá)的調(diào)節(jié)，使內(nèi)膜對循環(huán)中的雌激素反應(yīng)下降，間接抑制內(nèi)膜增殖，減少或避免內(nèi)膜出血，控制痛經(jīng)的癥狀[12]。而月經(jīng)量的減少甚至出現(xiàn)閉經(jīng)，又可以使內(nèi)源性前列腺素PG-I2和血栓素A2的產(chǎn)生減少，進(jìn)而使痛經(jīng)得以緩解[13]。以上內(nèi)膜的變化可以通過對在位內(nèi)膜的源頭干預(yù)，間接抑制異位內(nèi)膜及在位內(nèi)膜的生長，從而達(dá)到治療腺肌癥痛經(jīng)及月經(jīng)過多的目的?；颊叩脑陆?jīng)量明顯減少，痛經(jīng)亦得到明顯的改善，生活質(zhì)量也顯著改善，并獲得較好的依從性。

有文獻(xiàn)證實，單獨LNG-IUS、單獨GnRHa治療或單獨手術(shù)保守治療，短期內(nèi)可使痛經(jīng)緩解，經(jīng)量減少，但在隨訪兩年后子宮體積均增大，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）[14]。亦有文獻(xiàn)證實，單獨應(yīng)用GnRHa3針，在其后隨訪的第4個月時子宮體積恢復(fù)到治療前[15]。根據(jù)目前一些研究資料的觀察，我們認(rèn)為GnRHa聯(lián)合LNG-IUS治療AM的療效與病灶體積大小有關(guān)，并可能與GnRHa預(yù)治療期限有關(guān)。Zhang P[9]、張仕銅[10]及我們的研究所測子宮體積大小均按同一體積公式得出，故可根據(jù)體積進(jìn)行比較。張仕銅等測病灶體積為233～240 cm3，zhang P等為311 cm3。我們的體積與zhang P等相似為370 cm3左右，均大于張仕銅組。張仕銅等24個月的隨訪證實GnRHa3針預(yù)治療后放環(huán)組（36例）較單獨放環(huán)組（19例）明顯降低了環(huán)脫落率（0%VS10%）與環(huán)下移率（7.6%VS26%）。該對照研究也說明，比此體積更大的患者放環(huán)前GnRHa預(yù)治療的必要性。Zhang P組21例患者（有4例曾有環(huán)脫落）GnRHa3～4針后放置LNG-IUS，觀察16個月，環(huán)的脫落率為14%。本文資料顯示環(huán)脫落率為4%，低于Zhang P組，推測與我們預(yù)治療時間較長達(dá)6針可能有關(guān)。GnRHa針較昂貴，該結(jié)論還需臨床更多的患者證 實。

本文觀察時間達(dá)36個月，6針GnRHa的預(yù)治療達(dá)到停經(jīng)狀態(tài)，并能明顯縮小子宮體積（P＜0.05），降低內(nèi)膜厚度（P＜0.05），使痛經(jīng)癥狀消失，從而改善貧血狀態(tài)。此后LNG-IUS延續(xù)了療效并克服了低雌激素血癥。本文證實，在LNG-IUS 30個月隨訪中，均能控制痛經(jīng)及月經(jīng)過多癥狀。本文設(shè)計的GnRHa的預(yù)治療為6個月，可能對LNG-IUS的縮小子宮體積作用也會產(chǎn)生一定正面影響。在LNG-IUS 1年以內(nèi)，隨訪子宮體積均顯著小于治療前的基線值。以后直至30個月，雖然子宮體積逐漸增大，但與治療前并無顯著性差異，證實LNG-IUS也具有一定控制子宮體積的作用，可能此作用隨時間延長而減輕。

3.3 GnRHa聯(lián)合LNG-IUS治療AM的月經(jīng)模式與副反應(yīng)

有關(guān)內(nèi)容在表3，4中已詳細(xì)敘述。本文顯示副反應(yīng)發(fā)生率不高，且均較輕，患者依從性好。陰道不規(guī)則出血、體重增加等大部分出現(xiàn)在治療的1年內(nèi)。1年后再次發(fā)生新事件的概率較低。一些患者月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)，因減少了出血量，從而改善了貧血與生活質(zhì)量。這些患者也均無更年期癥狀的主訴。也有患者主訴治療后由于疼痛改善、月經(jīng)減少，食欲明顯增加，原來面色蒼白轉(zhuǎn)為紅潤，消瘦的身軀轉(zhuǎn)為豐滿。

本文中環(huán)脫落1例，該患者放環(huán)后出現(xiàn)卵巢囊腫，且逐漸增大至直徑5 cm，因考慮功能型囊腫，未予特殊處理。該患者于L12時突然月經(jīng)增多，并發(fā)現(xiàn)環(huán)隨月經(jīng)沖出。是否囊腫增大可能引起雌激素狀態(tài)的改變而導(dǎo)致月經(jīng)過多尚不清楚。在以后其他類似的病例中，當(dāng)出現(xiàn)以上大小囊腫時，我們即給予復(fù)方口服避孕藥一階段，往往能較滿意的控制卵巢囊腫，并避免月經(jīng)過多。但因患者數(shù)較少，二者是否有明確的關(guān)聯(lián)，尚不清楚。

子宮腺肌癥發(fā)病率逐漸升高，因其對婦女生活質(zhì)量造成的顯著影響，現(xiàn)已成為臨床研究的熱點話題。根據(jù)腺肌癥的病灶分布與大小、臨床表現(xiàn)、患者年齡、對生育要求等特點，應(yīng)采取個體化治療方案。本研究顯示GnRHa預(yù)治療聯(lián)合LNG-IUS可有效治療AM，尤其適用于要求保留子宮，不愿手術(shù)治療的較大型AM患者。今后通過隨機對照的臨床研究與更多的資料積累，將更有助于完善AM的個體化治療方案。

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在經(jīng)濟新常態(tài)發(fā)展期間，傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型如果可以掌握“互聯(lián)網(wǎng)+”和大數(shù)據(jù)工具，就可以使用數(shù)據(jù)的方式及以大數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)處理轉(zhuǎn)型期間出現(xiàn)的各類問題。這與過去使用小數(shù)據(jù)集合的模式不同，小數(shù)據(jù)強調(diào)精準(zhǔn)和隨機抽樣，關(guān)注因果，而大數(shù)據(jù)強調(diào)關(guān)聯(lián)、全數(shù)據(jù)及把控大勢、概率。因此大數(shù)據(jù)更利于傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)把控信息資源本質(zhì)，可將信息真正的轉(zhuǎn)為資源，利于傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)完成資源梳理和整合。

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Clinical Observation of Treatment in GnRH-a Combined with LNGIUS for Adenomyosis in Curative Effect, Menstrual Pattern and the Adverse Reaction

XU Lin-na, ZHANG Shao-fen*
(Obstetrics and Gynaecology Hospital, affi liated to Fudan University, Shanghai 200011, China)

ObjectiveTo evaluate the clinical outcomes of gonadotropin-releasing hormone analog (GnRHa) combined with implantation of a levonorgestrel-releasing intrauterine system(LNG-IUS) in adenomyosis patients with signifi cantly enlarged uteruses.MethodsTwenty-fi ve adenomyosis patients from January 2009 to June 2011 at Fudan University Obstetrics and Gynecology hospital were recruited for the study .Before treatment (B), the fi rst 28 days after injected of GnRHa at the sixth cycles, before the LNG-IUS was placed(G6),, the fi rst LNG-IUS after a month (L1), 3 months (L3), 6 months (L6 ), 9 months (L9), 12 months (L12), 18 months (L18), 24 months (L24), 30 months (L30) to observe its effect ( uterine volume, endometrial thickness,dysmenorrhea VAS score hemoglobin changes ), menstrual pattern and side effects.Resultsthe six months of GnRHa and within 12 months of LNG-IUS uterine volume was signifi cantly reduced compared with before treatment, then followed up to 30 months, uterine volume increases, but no statistically signifi cant before treatment; In combination therapy 36 month follow-up period, compared with before treatment, endometrial thickness was significantly thinner, dysmenorrhea symptoms were relieved, hemoglobin was signifi cantly increased, and there is a signifi cant difference .Menstrual pattern characterized by irregular vaginal bleeding to improved, menstrual tends to be regular, Menstrual quantity decreases and tends to be oligomenorrhea or amenorrhea,The main side effects showed an expulsion of LNG-IUS (4%), ovarian cysts, weight gain, acne, and breast tenderness.ConclusionThis study suggests that GnRHa combined with LNG-IUS therapy can signifi cantly relieve dysmenorrhea, improve menorrhagia, have an important role in controlling inuterine volume, few side effects, especially for applications that require retention the uterus of adenomyosis patients.

Adenomyosis; Dysmenorrhea; Gonadotropin-releasing hormone analogue-A; GnRH-a; levonorgestrel intrauterinesystem; LNG-IUS Menstrual Pattern; the Adverse Reaction

R711.71

A

張紹芬，郵箱：zhangshaofen@163.com.