管月清，周國斌，章鵬飛

(1.臺州職業(yè)技術(shù)學(xué)院 生物與化工學(xué)院，浙江 臺州 318000;2.浙江永太科技股份有限公司，浙江 臨海 317016;3.臺州學(xué)院 化學(xué)系，浙江 臺州 318000;4.杭州師范大學(xué) 材料與化學(xué)化工學(xué)院，浙江 杭州 310036)

雜環(huán)類化合物具有不同類型的藥理作用，其中氟喹諾酮類化合物具有最廣譜抗菌活性，殺菌效果［1-3］。如環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、依諾沙星、司帕沙星等喹諾酮類藥物已在臨床上被廣泛應(yīng)用于結(jié)膜炎和其他眼科疾病的治療。環(huán)丙沙星［4-6］是一種氟喹諾酮類化合抗生素藥物，它是第二代氟喹諾酮抗菌素，它能殺死如炭疽一類的細菌，通過干擾導(dǎo)致DNA 復(fù)制后反轉(zhuǎn)錄的酶，阻止DNA和蛋白質(zhì)的合成。它不僅可用以治療尿路感染、腸道感染、淋病等，而且可用以治療由流感桿菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、普羅菲登菌、摩根桿菌、綠膿桿菌、陰溝腸桿菌、弗勞地枸櫞桿菌、葡萄球菌屬等引起的骨和關(guān)節(jié)感染、皮膚軟組織感染和肺炎、敗血癥等。

7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸酯是合成環(huán)丙沙星的關(guān)鍵中間體，其結(jié)構(gòu)式如下:

7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸酯的合成工藝已有許多文獻報道［7-9］，主要是以2，4-二氯-5-氟苯甲酰乙酰甲酸甲酯為起始原料，經(jīng)縮合、取代和關(guān)環(huán)反應(yīng)得以實現(xiàn)，但工藝過程普遍存在反應(yīng)條件苛刻、反應(yīng)時間長、使用危險試劑、收率低、污染大、難工業(yè)化等不足。因此，開發(fā)一種高效、易工業(yè)化合成7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸酯的新方法已成為當前研究的重點課題之一。

在Bunce 等［10-11］課題組研究工作的啟發(fā)下，我們通過β-烯胺酮與環(huán)丙胺的串聯(lián)加成消除SNAr 反應(yīng)，高效地合成環(huán)丙沙星關(guān)鍵中間體7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯，其合成 路線如下:

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

2，4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯、N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(DMFDMA)、環(huán)丙胺、甲苯、DMF、氯化鈉、無水硫酸鎂、乙酸乙酯、正己烷均為分析純。

Mercury Plus Varian 400 型核磁共振儀;Nicolet NEXUS-470 FTIR 紅外測定儀;XT-4 型顯微熔點儀(溫度計未校正);Thermo Scientific LCQ 質(zhì)譜儀。

1.2 實驗方法

1.2.1 3-二甲基氨基-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰) 丙烯酸甲酯(1) 的合成 在250 mL 三頸圓底燒瓶中依次加入2，4-二氯-5-氟苯甲酰乙酰甲酸甲酯35.0 g(0.13 mol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(DMFDMA)的甲苯溶液(23 g DMFDMA 溶于71 mL 甲苯)，加完后在回流下攪拌反應(yīng)約1.5 h，TLC 跟蹤，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾過剩的(DMFDMA)的甲苯溶液，得40.6 g (1)油狀粗產(chǎn)物，收率96%，直接用一下一步。分析樣品為經(jīng)重結(jié)晶后的白色固體，m.p.103.0 ～103.8 ℃。1H NMR(CDCl3):δ 2.97(s，3H)，3.37(s，3H)，3.53(s，3H)，7.20(d，1H，J =6.8)，7.40(d，1H，J =5.2)，7.86(s，1H);13C NMR(CDCl3):δ 187.61，167.44，159.41，157.65，155.66，142.14，130.88，126.03，122.07，116.52，101.56，51.21，48.12;MS(ESI):m/z 321.2［M +H］+;IR:ν 2 933，1 695，1 625，1 562，1 465，1 425，1 382，1 367，1 296，1 244，1 199，1 122，1 093，1 058，1 012，977，970，898，883，775，725 cm－1。

1.2.2 7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯(2) 的合成 在500 mL 高壓釜反應(yīng)器中依次加入(1)32.0 g(0.10 mol)，無水DMF 400 mL和環(huán)丙胺5.7 g(7.0 mL，0.10 mol)，加完后反應(yīng)器充氮密封，在120 ℃下攪拌反應(yīng)約16 h，反應(yīng)冷卻后，將反應(yīng)液倒入400 g 的冰水中，然后用300 mL的乙酸乙酯萃取，分層后，水層再用氯化鈉飽和以及乙酸乙酯萃取2 次。合并有機相，有機相經(jīng)飽和氯化鈉溶液洗滌、無水硫酸鎂干燥和減壓濃縮，濃縮物經(jīng)乙酸乙酯、正己烷重結(jié)晶得到24.5 g 白色固體產(chǎn)物(2)，收率為83%，m.p.255.0 ～257.5 ℃(參考文獻［10］，256 ℃);1H NMR(CDCl3):δ 1.19(t，2H，J =2.0)，1.37(d，2H，J=5.6)，3.48(m，1H)，3.91(s，3H)，8.00(d，1H，J =4.8)，8.12(d，1H，J =7.2)，8.55(s，1H);13C NMR(CDCl3):δ 172.65，165.72，156.68，154.68，149.05，137.14，128.59，126.92，119.02，113.87，110.37，52.17，34.81，8.26;MS(ESI):m/z 296.8［M + H］+;IR:ν 2 951，1 732，1 701，1 639，1 612，1 546，1 477，1 435，1 352，1 332，1 305，1 261，1 240，1 195，1 165，1 097，1 022，898，802 cm－1。

2 結(jié)果與討論

如合成路線所示，2，4-二氯-5-氟苯甲酰乙酰甲酸甲酯與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛在回流條件下進行反應(yīng)，以96%的收率得到3-二甲基氨基-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)丙烯酸甲酯(1)。接著，以DMF 為溶劑，在120 ℃條件下，3-二甲基氨基-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)丙烯酸甲酯與環(huán)丙胺順利進行串聯(lián)加成消除SNAr 反應(yīng)，得到7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯(2)，收率為83%。該方法與文獻報道的方法相比具有反應(yīng)步驟減少，反應(yīng)周期縮短;反應(yīng)過程操作簡單，三廢排放減少;反應(yīng)總收率提高，生產(chǎn)成本降低;利于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點。合成產(chǎn)物經(jīng)核磁、紅外和質(zhì)譜等進行結(jié)構(gòu)鑒定，確認為我們的目標產(chǎn)物。

3 結(jié)論

本文通過β-烯胺酮與環(huán)丙胺的串聯(lián)加成消除SNAr 反應(yīng)的研究，在高產(chǎn)率獲得環(huán)丙沙星關(guān)鍵中間體7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯的同時，為其建立了一種高效的合成新方法，該工藝具有步驟少、產(chǎn)率高、后處理操作簡便，適合工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點。另外，該方法也為喹諾酮類抗菌藥物的合成提供一種新思路。

［1］ Park C H，Lee J，Jung H Y，et al.Identification，biological activity，and mechanism of the anti-ischemic quinolone analog［J］.Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry，2007，15:6517-6526.

［2］ Da Silva A D，De Almeida M V，De Souza M V，et al.Biological activity and synthetic metodologies for the preparation of fluoroquinolones，a class of potent antibacterial agents［J］.Current Medicinal Chemistry，2003，10:21-39.

［3］ 郭強，劉秉全，郭慧元.我國氟喹諾酮類抗菌藥物的研究進展［J］.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2008，39(4):297-303.

［4］ Chen Y L，F(xiàn)ang K C，Sheu J Y.Synthesis and antibacterial evaluation of certain quinolone derivatives［J］.Journal of Medicinal Chemistry，2001，44(14):2374-2377.

［5］ 陳見陽，蔣敬章.3-環(huán)丙基氨基-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲?；?丙烯酸甲酯的合成［J］.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2000，31(11):510-511.

［6］ Abaee M S，Sharill R，Borhani S，et al.Convenient one pot synthesis of some fluoroquinolones in aqueous media［J］.Heterocyclic Communications，2005，11(5):415-418.

［7］ Oliphant C M，Green G M.Quinolones:a comprehensive review［J］.Am Fam Physician，2002，65:455-464.

［8］ Patel N B，Patel A L，Chanuhan H I.Synthesis of amide derivatives of quinolone and their antimicrobial studies［J］.Indian Journal of Chemistry，2007，46B:126-134.

［9］ 胡艾希，游天彪，譚英，等.環(huán)丙沙星的合成工藝改進［J］.合成化學(xué)，2006，14:640-642.

［10］ Bunce R A，Nammalwar B.Ethyl-1，4-dihydro-4-oxo-1，8-naphthyridine-3-carboxylates by a tandem SNAr-additionelimination reaction［J］.Journal of Heterocyclic Chemistry，2012，49:658-663.

［11］Bunce R A，Lee E J，Grant M T.Ethyl-1，4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylates by a tandem addition-elimination-SNAr reaction［J］.Journal of Heterocyclic Chemistry，2011，48:620-625.