于崢　黃曉華　滕靜如　楊威

摘要：肝臟是人體的重要器官，肝主疏泄的功能在人體的新陳代謝方面起到很好的促進(jìn)作用。肝主疏泄的現(xiàn)代研究已經(jīng)取得了一定的成績(jī)，為肝病的臨床治療提供了可靠的依據(jù)。文章主要探討了肝主疏泄的生理基礎(chǔ)，肝主疏泄動(dòng)物模型的研究概況，用實(shí)驗(yàn)方式研究肝失疏泄的證候，以期能夠?yàn)楦尾〉难芯颗c診療提供參考。

關(guān)鍵詞：肝主疏泄；生理基礎(chǔ)；動(dòng)物模型；研究進(jìn)展；綜述

肝者，主疏泄，性喜條達(dá)而惡抑郁，具有疏通、暢達(dá)、宣泄、升發(fā)的生理功能。正如朱丹溪所說(shuō)：“司疏者，肝也?！保ā陡裰掠嗾摗り?yáng)有余而陰不足論》）人體氣機(jī)之升降出入、津血輸布代謝、脾胃運(yùn)化、情志調(diào)暢、生殖機(jī)能調(diào)節(jié)均有賴于肝的作用。如果肝失疏泄，肝氣郁滯，或肝氣上逆，則身體的多種功能不能正常發(fā)揮，多個(gè)系統(tǒng)會(huì)出現(xiàn)癥狀，例如胸脅脹滿疼痛、胃脘不舒、煩躁易怒、抑郁寡歡、四肢發(fā)涼、關(guān)節(jié)疼痛、月經(jīng)不調(diào)等等。

隨著生活節(jié)奏的加快、社會(huì)壓力的增加，肝氣郁滯在日常生活中表現(xiàn)得愈加明顯。如抑郁癥、亞健康等心身疾病，發(fā)病率呈愈演愈烈之勢(shì)，嚴(yán)重影響人們的身心健康。故研究并總結(jié)肝失疏泄的病因病機(jī)將有助于防治一系列的心身疾病，對(duì)人類健康具有重要意義。

1、肝失疏泄的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)

中醫(yī)認(rèn)為，肝主疏泄，但對(duì)其具體機(jī)制尚不明了。很多學(xué)者運(yùn)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)手段，開(kāi)展了肝主疏泄的本質(zhì)研究。嚴(yán)燦等從免疫學(xué)角度設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)研究，納入診斷為肝郁的患者50例，并與正常組對(duì)照。觀察全血T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率、免疫球蛋白（IgG、IgM、IgA）、補(bǔ)體（CD、尿木糖排泄率、血漿環(huán)磷酸腺苷（cAMP）、環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cGMP）。結(jié)果顯示，肝郁組的T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率及尿木糖排泄率、cAMP及cAMP/eGMP均下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。同時(shí)，還設(shè)計(jì)動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示肝郁大鼠的免疫器官、T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率、腹腔巨噬細(xì)胞吞噬率及吞噬指數(shù)較正常組明顯降低（P<0.05）；肝郁組的皮質(zhì)酮卻較正常組顯著升高（P<0.05）。以上結(jié)果提示了肝郁組免疫功能的低下，以及強(qiáng)烈外部刺激下表現(xiàn)出的“丘腦垂體腎上腺”皮質(zhì)系統(tǒng)的功能抑制。故研究者認(rèn)為，肝郁導(dǎo)致身體免疫機(jī)能的紊亂，其主要機(jī)制為“因滯致虛，因虛夾邪”，即肝郁導(dǎo)致脾虛，繼而出現(xiàn)對(duì)外界刺激失應(yīng)答。

有學(xué)者運(yùn)用大鼠、獼猴模擬經(jīng)前期綜合征，探討肝失疏泄的微觀機(jī)制。通過(guò)對(duì)比觀察，發(fā)現(xiàn)血清、邊緣葉、下丘腦性激素及其調(diào)節(jié)激素系統(tǒng)（黃體酮、雌二醇、泌乳素）和血清、邊緣葉、下丘腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)（去甲腎上腺素、多巴胺、5羥色胺）與情緒關(guān)系密切，揭示了肝主疏泄可能的神經(jīng)內(nèi)分泌實(shí)質(zhì)。

岳廣欣等從現(xiàn)代信息學(xué)角度闡釋了肝主疏泄的生理基礎(chǔ)。他們認(rèn)為應(yīng)將肝看作一個(gè)信息系統(tǒng)，而邊緣系統(tǒng)（指高等脊椎動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中由古皮層、舊皮層演化成的大腦組織以及和這些組織有密切聯(lián)系的神經(jīng)結(jié)構(gòu)和核團(tuán)的總稱）則是肝主疏泄的高級(jí)中樞。肝主疏泄主要在于調(diào)暢情志、藏魂等一系列本能欲望和動(dòng)機(jī)，與邊緣系統(tǒng)的功能極其相似。邊緣系統(tǒng)通過(guò)自主神經(jīng)系統(tǒng)和交感髓質(zhì)系統(tǒng)下傳信號(hào)，其效應(yīng)器是平滑肌系統(tǒng)。所以肝主疏泄的生理基礎(chǔ)為“邊緣系統(tǒng)自主神經(jīng)系統(tǒng)和交感髓質(zhì)系統(tǒng)血管平滑肌”這一有機(jī)體系的信息傳導(dǎo)，達(dá)到平滑肌有序舒縮，從而適應(yīng)環(huán)境變化。當(dāng)本體欲望不能完美實(shí)現(xiàn)，平滑肌系統(tǒng)失去節(jié)律性收縮，出現(xiàn)氣血逆亂之表現(xiàn)，比如頭暈頭痛，故肝郁的基礎(chǔ)是上述系統(tǒng)的平衡因外界刺激而被打破，導(dǎo)致效應(yīng)器的功能失調(diào)。另外，作者認(rèn)為激素與中醫(yī)學(xué)“少火”的性質(zhì)相似，糖皮質(zhì)激素過(guò)量使用則可通過(guò)上述信息系統(tǒng)進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)節(jié)，從而出現(xiàn)邊緣系統(tǒng)的興奮性和敏感性降低的情況，甚至出現(xiàn)神經(jīng)元損傷，表現(xiàn)出肝氣不疏的臨床表現(xiàn)。

田進(jìn)文等認(rèn)為，肝主疏泄調(diào)節(jié)脾胃運(yùn)化的功能與平滑肌關(guān)系密切。提出“消化系統(tǒng)平滑肌組織歸屬‘肝，黏膜腺性組織歸屬‘脾”、“消化系統(tǒng)平滑肌對(duì)飲食物和消化液的疏泄作用是‘土得木而達(dá)的體現(xiàn)”、“平滑肌層與黏膜層的解剖關(guān)系是‘肝脾相助為理的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)”、“平滑肌層與黏膜層的解剖關(guān)系是‘肝木乘土和‘木不疏土的生理基礎(chǔ)”等觀點(diǎn)。黃熙等創(chuàng)新性地提出了腦平滑肌軸（BSM軸）的概念，他們認(rèn)為肝主疏泄主要是通過(guò)腦、臟腑平滑肌、血管平滑肌這三個(gè)靶點(diǎn)來(lái)完成的，并且認(rèn)為在治療抑郁癥方面，應(yīng)當(dāng)從這三個(gè)靶點(diǎn)尋求新藥物、新突破。

另外，有學(xué)者認(rèn)為，肝主疏泄跟肝臟本身的結(jié)構(gòu)關(guān)系密切。孫學(xué)剛等認(rèn)為肝主要的作用是調(diào)暢氣機(jī)，即調(diào)節(jié)物質(zhì)、能量的流動(dòng)和分布，疏通、宣泄全身氣、血、津液，使其暢達(dá)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肝臟主要參與人體營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝，調(diào)節(jié)人體電解質(zhì)平衡，參與解毒，它的代謝功能與中醫(yī)學(xué)中脾胃運(yùn)化吸收水谷精微相似?？梢?jiàn)，肝主疏泄更體現(xiàn)在其調(diào)整機(jī)體能量分布上。那么肝臟正常生理功能的發(fā)揮與其本身的生理結(jié)構(gòu)關(guān)系必然非常密切。作者研究認(rèn)為，肝竇內(nèi)皮是肝主疏泄的重要結(jié)構(gòu)。肝竇內(nèi)皮含有特殊的窗孔，其孔徑約0.1～0.2 μm，無(wú)隔膜，而且肝竇內(nèi)皮下僅有少量不連續(xù)基膜，這使肝竇成為肝臟與血流物質(zhì)交換的主要場(chǎng)所，其對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收與再分布是肝細(xì)胞代謝、轉(zhuǎn)化物質(zhì)的前提，可能是維系臟腑經(jīng)絡(luò)功能、氣血陰陽(yáng)平衡的關(guān)鍵所在。當(dāng)然，如果內(nèi)皮及窗孔結(jié)構(gòu)破壞，物質(zhì)及能量（氣）分布不當(dāng)，則出現(xiàn)肝氣不舒的一系列癥狀，例如肝臟脂肪代謝紊亂引起的動(dòng)脈粥樣硬化。

綜上所述，目前學(xué)者對(duì)肝主疏泄/肝失疏泄的闡釋主要從神經(jīng)、內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的正負(fù)調(diào)節(jié)方面入手，并且認(rèn)為腦、平滑肌在肝的功能發(fā)揮方面起著重要作用。理解肝主疏泄的含義應(yīng)從狹義和廣義兩方面切入。狹義地講，中醫(yī)認(rèn)識(shí)的肝和現(xiàn)代解剖學(xué)上的肝一樣，參與物質(zhì)和能量的轉(zhuǎn)化，那么肝主疏泄或者肝失疏泄必然跟肝臟本身的結(jié)構(gòu)緊密相連，必然與肝竇內(nèi)皮的窗孔密切相關(guān)；廣義地講，中醫(yī)認(rèn)識(shí)的肝是一個(gè)大的神經(jīng)、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)系統(tǒng)，這個(gè)系統(tǒng)包含了狹義的肝臟，并且系統(tǒng)存在正反饋和負(fù)反饋調(diào)節(jié)，共同維持機(jī)體的平衡。但筆者認(rèn)為，中醫(yī)的肝主/失疏泄的生理基礎(chǔ)在于后者，它們是由神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)平衡/紊亂決定的。

2、肝失疏泄的動(dòng)物模型研究概況

為了更深入探討肝失疏泄的實(shí)質(zhì)，也為了發(fā)掘更好的治療方法，近年來(lái)不少學(xué)者開(kāi)始運(yùn)用動(dòng)物模型進(jìn)行研究。徐建陽(yáng)等通過(guò)梳理文獻(xiàn)總結(jié)如下，造模方法大致有藥物造模法（艾葉注射、腎上腺素注射）、情志刺激造模法（頸部帶枷單籠喂養(yǎng)法、夾尾激怒打斗法和捆綁法）以及兩者結(jié)合造模法。造模成功后其病理改變主要影響循環(huán)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，其臨床表現(xiàn)與肝失疏泄證吻合，證明這些造模法的切實(shí)可行。作者還建議，應(yīng)當(dāng)從符合中醫(yī)病因病機(jī)的角度出發(fā)復(fù)制動(dòng)物模型，這樣才能準(zhǔn)確反應(yīng)其真正內(nèi)涵。嚴(yán)燦等等為了建立符合肝失疏泄的動(dòng)物模型，運(yùn)用改進(jìn)的慢性心理應(yīng)激反應(yīng)模擬中醫(yī)肝失疏泄證過(guò)程，通過(guò)臨床癥狀、病因病機(jī)、實(shí)驗(yàn)室檢查、藥物治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，證實(shí)該模型的適用性。作者認(rèn)為，要建立科學(xué)的動(dòng)物模型，必須對(duì)應(yīng)激反應(yīng)模型本身的有關(guān)生理病理改變有較為清晰的認(rèn)識(shí)，否則會(huì)因?yàn)楦鞣N復(fù)雜因素的影響而導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)失敗。白靈等綜述了上述方法外，還概述了最新的復(fù)合情志造模法，但由于情志因素復(fù)雜，故造模方法也多種多樣，不具有代表性。

中醫(yī)病證反應(yīng)疾病的一個(gè)狀態(tài)，是疾病的某一階段概況。肝失疏泄包含了兩種狀態(tài)，即肝氣郁滯證和肝氣上逆證，故建立這樣的動(dòng)物模型在刺激方式、刺激量、刺激頻率等方面都需要仔細(xì)衡量。另外，對(duì)于動(dòng)物的表現(xiàn)也應(yīng)當(dāng)有一個(gè)統(tǒng)一客觀的判斷標(biāo)準(zhǔn)，這樣才能準(zhǔn)確評(píng)價(jià)造模的成功與否。我們應(yīng)當(dāng)全面地進(jìn)行文獻(xiàn)梳理，方才能取長(zhǎng)補(bǔ)短。

3、肝失疏泄與脾胃運(yùn)化

肝在五行中屬木，脾胃屬土，五行生克關(guān)系中木克土。如果肝氣不疏，木旺乘土，則脾胃運(yùn)化功能受到影響，而脾胃乃“后天之本、氣血生化之源”，所以肝失疏泄將影響氣血生成。從這個(gè)角度講，肝的功能影響脾胃功能的正常運(yùn)轉(zhuǎn)。為了進(jìn)一步說(shuō)明肝主疏泄和脾主運(yùn)化之間的關(guān)系，易崇勤等建造功能性消化不良小鼠模型，用四君子湯進(jìn)行干預(yù)。通過(guò)與對(duì)照組比較發(fā)現(xiàn)，建模后反應(yīng)吸收功能的指標(biāo)如血糖、肝臟線粒體氧化磷酸化反應(yīng)、肝細(xì)胞能荷較正常組低；用四君子湯后，上述指標(biāo)都有明顯改善（P<0.01），尤其以大劑量四君子湯組最為明顯。該實(shí)驗(yàn)以輔助脾胃運(yùn)化的四君子湯作為實(shí)驗(yàn)藥物，但在生理指標(biāo)上，它對(duì)肝臟的功能有明顯改善，說(shuō)明了中醫(yī)脾主運(yùn)化與肝臟的密切關(guān)系。筆者認(rèn)為，脾胃運(yùn)化包含兩個(gè)方面的內(nèi)容，即腐熟水谷和吸收精微物質(zhì)，后者與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)到的大小腸、肝臟的功能關(guān)系密切。從這個(gè)角度講，肝主疏泄是脾胃功能的重要組成部分。該實(shí)驗(yàn)若能從疏肝理氣角度進(jìn)一步設(shè)計(jì)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究，將更能說(shuō)明兩者之間的關(guān)系。

張沁園等從肝主疏泄和小腸吸收之間關(guān)系的角度設(shè)計(jì)動(dòng)物對(duì)照實(shí)驗(yàn)，選取與吸收功能密切的三方面指標(biāo)觀察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是肝郁組還是肝氣逆組，小腸電活動(dòng)性、小腸吸收細(xì)胞酶活性（三磷酸腺苷酶，堿性磷酸酶，葡萄糖6磷酸酶，琥珀酸脫氫酶，乳酸脫氫酶）、空腸頭段吸收細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)等都較正常組弱，提示肝氣不疏可導(dǎo)致小腸吸收功能低下，揭示了肝主疏泄與脾胃運(yùn)化的密切關(guān)系。筆者認(rèn)為，該實(shí)驗(yàn)若能加用藥物干預(yù)，更能夠全面說(shuō)明二者之間的關(guān)系。

劉汶等進(jìn)行了證候調(diào)查分析，在所收集的267個(gè)功能性消化不良患者中，辨證為肝郁型占58.4%，可見(jiàn)肝失疏泄對(duì)脾胃消化的影響之大。同時(shí)，他們還發(fā)現(xiàn)，肝郁病例中，情緒差的患者數(shù)目巨大，占86.5%，反映了情志不和與肝失疏泄的密切關(guān)系。

綜上所述，目前對(duì)于肝失疏泄和脾胃運(yùn)化的關(guān)系的研究主要集中在兩方面，一是以肝氣不舒為出發(fā)點(diǎn)造動(dòng)物模型，了解肝氣不舒的情況下小腸吸收功能的變化；二是從脾胃等消化功能不良的角度出發(fā)，了解肝臟功能的變化。筆者覺(jué)得上述兩方面的研究缺少治療上的實(shí)驗(yàn)補(bǔ)充，如果能從兩個(gè)角度都進(jìn)行藥物干預(yù)并觀察療效，將能更清楚地說(shuō)明二者的關(guān)系。另外，《金匱要略》曰：“見(jiàn)肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾，四季脾旺不受邪，即勿補(bǔ)之?！闭f(shuō)明肝失疏泄導(dǎo)致脾胃運(yùn)化失調(diào)，疏肝理氣就能預(yù)防或治療脾胃??；反過(guò)來(lái)，通過(guò)實(shí)脾的方法可以預(yù)防或治療肝病。那么中醫(yī)的肝和脾之間是否是一種正負(fù)反饋調(diào)節(jié)的關(guān)系系統(tǒng)呢？這有待于進(jìn)一步研究。

4、肝失疏泄與婦科疾病

肝藏血，主疏泄，調(diào)節(jié)血液灌注，關(guān)系著各臟腑器官的榮衰?！端貑?wèn)·上古天真論》：“（女子）二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子?！蓖醣⒃疲骸皼_為血海，任主胞胎，二者相資，故能有子?！闭f(shuō)明女子的月經(jīng)、生育與沖、任二脈關(guān)系密切。而《醫(yī)學(xué)真?zhèn)鳌氛J(rèn)為：“蓋沖任之血，肝所主也。”可見(jiàn)女子的月經(jīng)、生育等的“高級(jí)中樞”在肝，所以葉天士在《臨證指南醫(yī)案》講：“女子以肝為先天。”說(shuō)明肝氣調(diào)達(dá)不郁是女性生殖功能正常的重要后盾；如果肝失疏泄，則可出現(xiàn)諸如月經(jīng)不調(diào)、不孕不育等一系列婦科病癥。所以研究肝郁和婦科疾病的關(guān)系及防治方法，具有極強(qiáng)的現(xiàn)實(shí)意義。

柴麗娜等調(diào)查發(fā)現(xiàn)，222例月經(jīng)病患者中，肝郁型占54.5%。另外，運(yùn)用心理測(cè)評(píng)發(fā)現(xiàn)，114例肝郁組病例中，48例有情緒誘因，其中25例因憤怒引起。肝郁組陽(yáng)性項(xiàng)目、總分、心理障礙、人際關(guān)系等方面與健康組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），提示肝郁型月經(jīng)病具有心理障礙這一普遍現(xiàn)象。同時(shí)該實(shí)驗(yàn)也反映了憤怒與肝失調(diào)達(dá)的密切關(guān)系，怒傷肝，肝氣不調(diào)，血海不暢，月經(jīng)病乃成。王希浩等為了探究肝郁導(dǎo)致月經(jīng)病的機(jī)制做了臨床試驗(yàn)，對(duì)比觀察實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組血清泌乳素（PRL）水平，實(shí)驗(yàn)組明顯偏高（P<0.01），且在納入的166例肝郁病例中，血清PRL升高有139例，達(dá)83%，這充分證明了肝郁和血清PRL升高的密切關(guān)系，提示了肝郁致月經(jīng)病的可能機(jī)制。解月波也從血清角度探討肝郁和月經(jīng)病的關(guān)系，納入肝郁型月經(jīng)病52例，正常對(duì)照組53例，不僅觀察PRL，還觀察雌二醇（E₂）、黃體酮（P）、E₂/P。比較發(fā)現(xiàn)，肝郁型月經(jīng)病組PRL明顯升高，E₂、P降低，以P降低明顯，E₂/P明顯升高。運(yùn)用疏肝法治療后，升高的血清PRL、E₂/P水平均顯著降低（P<0.01），血清P水平顯著升高，月經(jīng)失調(diào)也得到改善。這一結(jié)果補(bǔ)充并證實(shí)了王希浩等的研究結(jié)果，可信度高。朱靜等做動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，肝郁及心理應(yīng)激可明顯增加大鼠子宮重量及系數(shù)（P<0.05或P2、P含量降低（P<0.05或P

5、小結(jié)

肝失疏泄不僅影響脾胃及婦女生殖系統(tǒng)，由上面的分析可知，它可累及全身的神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)。現(xiàn)代社會(huì)的快節(jié)奏以及社會(huì)變革給人們心理上增加了巨大的壓力，情緒的長(zhǎng)久不良刺激是肝失疏泄的主要原因，出現(xiàn)消化不良、婦科疾病，以及失眠、抑郁癥等一系列嚴(yán)重影響人們生活質(zhì)量的病癥。研究并闡明肝失疏泄的病理機(jī)制有助于預(yù)防嚴(yán)重的身心疾病，具有重要意義。目前眾多學(xué)者的研究無(wú)論從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)角度還是藥物臨床角度，都把焦點(diǎn)集中在與神經(jīng)、內(nèi)分泌相關(guān)的兩個(gè)軸上，即HPG軸及HPA軸，在一定程度上闡明了肝失疏泄的生理基礎(chǔ)和病理機(jī)制，并且運(yùn)用疏肝理氣的方法取得了顯著的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，為進(jìn)一步的科研提供了數(shù)據(jù)支持。但是由于很多實(shí)驗(yàn)研究?jī)H限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，其動(dòng)物模型的建立沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)，造模結(jié)果難以統(tǒng)一，動(dòng)物情緒難以控制和觀察，故實(shí)驗(yàn)結(jié)果難免偏差。鑒于此種情況，詹向紅等嘗試在正常人群中開(kāi)展實(shí)驗(yàn)，通過(guò)播放單一性的誘發(fā)正常人群憤怒情緒的影片片段給正常大學(xué)生，觀察其生理反應(yīng)，結(jié)果顯示憤怒情緒可放大HPA軸的作用，且不同的宣泄方式擁有神經(jīng)電生理方面的證據(jù)支持。這種創(chuàng)新的研究方法還需完善，可更直觀驗(yàn)證肝失疏泄的內(nèi)涵。

21世紀(jì)的醫(yī)學(xué)模式已變成“生物心理社會(huì)”模式，可見(jiàn)人們對(duì)心理因素與疾病之間的關(guān)系越來(lái)越重視，所以開(kāi)展肝失疏泄的研究迫不及待。唯有一身氣機(jī)調(diào)達(dá)，人們的幸福指數(shù)方可提高，才能真正實(shí)現(xiàn)每個(gè)人的“中國(guó)夢(mèng)”！