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BRCA相關(guān)卵巢癌的研究現(xiàn)狀

2015-03-28 00:27劉梁劉廣芝
河南醫(yī)學(xué)研究 2015年10期
關(guān)鍵詞:攜帶者基因突變卵巢癌

劉梁 劉廣芝

(鄭州大學(xué)人民醫(yī)院 河南鄭州 450000)

上皮性卵巢癌在婦女常見腫瘤中占第5位,也是死亡率位居第2位的婦科惡性腫瘤。雖然采用了腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和持續(xù)性化療,但因大多數(shù)卵巢癌患者就診時已屆晚期,5年生存率不足50%。盡管大多數(shù)卵巢癌散發(fā),但許多研究表明,部分卵巢癌病例呈家族傳遞現(xiàn)象,人乳腺癌(breast cancer,BRCA)基因突變被證實(shí)是一種重要的預(yù)后因素。此外,BRCA基因突變無癥狀攜帶者的篩查為卵巢癌的預(yù)防提供了前所未有的機(jī)遇。本文綜述了以下幾個方面的最新進(jìn)展:BRCA相關(guān)卵巢癌誘因方面流行病學(xué)和分子生物學(xué)特點(diǎn);BRCA基因突變攜帶者患卵巢癌的病理和臨床特征;處理無癥狀攜帶者的方法。

1 BRCA1和BRCA2基因

1.1 功能和結(jié)構(gòu) BRCA1和BRCA2是分布在兩條不同染色體上獨(dú)立的基因(分別為17q21和13q12.3)。它們有單獨(dú)的DNA序列,但任何1個BRCA基因破壞會引起相似的病理生理變化[1]和癌癥疾病譜。

BRCA1和BRCA2是抑癌基因,它們通過維持基因穩(wěn)定性從而控制細(xì)胞生長[2]。BRCA1和BRCA2蛋白主要通過同源重組(homologous recombination,HR)通路來參與修復(fù)DNA雙鏈斷裂(DNA double-strand breaks,DSBs)[3-4]。DSBs主要通過兩種途徑修復(fù):非同源末端連接(nonhomologous end-joining,NHEJ)和HR[4]。NHEJ通常導(dǎo)致斷裂部位DNA序列的變化。在DNA雙鏈斷裂過程中,通過HR作用和健康的同源配對染色體在相同的基因位點(diǎn)進(jìn)行交換,從而修復(fù)受損的基因[5]。BRCA1和BRCA2對HR引起的DSBs修復(fù)至為關(guān)鍵。BRCA1或BRCA2基因功能的缺失會導(dǎo)致染色體高度不穩(wěn)定,例如,染色體斷裂,嚴(yán)重的非整倍體,中心體異常。這可能因?yàn)樗せ盍薉SBs損傷修復(fù)替代途徑,如NHEJ途徑,從而導(dǎo)致突變事件累積。介導(dǎo)DSBs的DNA損傷藥物會引起自發(fā)遺傳突變,特別是DNA交聯(lián)劑絲裂霉素或鉑類化合物。這也解釋了攜帶BRCA1或BRCA2基因突變的卵巢癌患者比散發(fā)卵巢癌患者對鉑類化療有更好的效果。

1.2 基因檢測 現(xiàn)有檢測BRCA 1/2突變的方法有免疫組化法、聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)等,雖然操作簡單易行,但存在一些技術(shù)上的局限性;對突變最直接的遺傳學(xué)檢測就是對DNA片段進(jìn)行直接測序,但這種方法過于昂貴,而且極為耗費(fèi)勞動力。因此很多實(shí)驗(yàn)室在進(jìn)行BRCA1和BRCA2基因的流行病學(xué)研究時,都選擇了一些快捷而便宜的篩選方法,包括SSCP(DNA單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析)、CSGE(構(gòu)象敏感凝膠電泳)、TDGS(二維基因掃描技術(shù))和DHPLC(變性DNA高效液相層析技術(shù))。有研究使用以上4種不同的方法去比較兩類與乳腺和卵巢腫瘤發(fā)生強(qiáng)相關(guān)性的長片段基因:BRCA1和BRCA2,來確定哪一種方法能夠最有效地發(fā)現(xiàn)存在于基因上的突變[6]。他們希望發(fā)現(xiàn)用以上4種突變檢測技術(shù),能夠?yàn)檫z傳流行病學(xué)建立一個客觀的檢測依據(jù)。采用TDGS法的實(shí)驗(yàn)室只正確地鑒定了91%的突變。采用SSCP和CSGE法的實(shí)驗(yàn)室則分別正確鑒定了72%和76%的突變,它們的堿基替換鑒定率更低,分別為65%和60%。SSCP和CSGE法有超過20%的突變根本就沒有鑒別出來。目前,我國所進(jìn)行的BRCA1/2基因突變的研究多采用SSCP的方法,這種檢測失誤造成人們以前對BRCA1/2基因的突變實(shí)際是低估了。

2 BRCA相關(guān)卵巢癌的臨床-病理特征

2.1 流行病學(xué) 有乳腺癌或卵巢癌家族史的卵巢癌患者攜帶BRCA1或BRCA2基因突變的概率更高。根據(jù)不同入組標(biāo)準(zhǔn)和種族統(tǒng)計(jì)得出,在有乳腺癌或卵巢癌的家族中基因突變的概率從9%~46%。調(diào)查至少2例上皮性卵巢癌的家族發(fā)現(xiàn),43%的婦女?dāng)y帶有BRCA基因突變(36%BRCA1和7%BRCA2基因突變)。

除此之外,人們越來越關(guān)注BRCA基因突變對卵巢癌發(fā)病的影響。早期以人群為基礎(chǔ)的研究報道,卵巢癌患者中BRCA1基因突變率為1.9%~7.2%。

在最近一項(xiàng)澳大利亞的隊(duì)列研究中,納入了1 001名卵巢癌患者,其中141(14.1%)名患者發(fā)現(xiàn)攜帶致病性的BRCA1(88名患者)或BRCA2(53名患者)基因突變,若僅研究漿液型卵巢癌患者,突變率為16.6%,若僅研究高級別漿液型卵巢癌,突變率上升至17.1%。有44%的突變攜帶者未報道有任何乳腺癌或卵巢癌家族史[7]。

2.2 病理學(xué) 資料顯示,絕大多數(shù)與BRCA突變有關(guān)的卵巢癌是高級別和晚期漿液性癌[8]。然而大多數(shù)研究不包括一個完整病理分析,而僅依靠病理報告。包含一項(xiàng)系統(tǒng)的組織病理學(xué)分析確立并強(qiáng)調(diào)了在BRCA1相關(guān)腫瘤中高級別漿液性腫瘤的發(fā)病率更高,達(dá)67%~100%。子宮內(nèi)膜樣癌和透明細(xì)胞癌發(fā)病率和普通人群相似。雖然也觀察了其他類型腫瘤,可非常罕見,在所有腫瘤中僅占<10%。

交界性卵巢癌患者的BRCA1基因攜帶者很少,這進(jìn)一步證明了BRCA1基因突變在這類腫瘤的發(fā)展過程中不起作用。輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌也是BRCA基因相關(guān)疾病的一部分。

BRCA1/2修飾研究者團(tuán)隊(duì)(CIMBA)為了進(jìn)一步獲取BRCA基因攜帶者的卵巢癌病理相關(guān)信息,進(jìn)行了一項(xiàng)大范圍的協(xié)作組研究,它包含了來自超過20個國家的37個研究[9]。腫瘤病理信息主要通過醫(yī)療記錄和病理報告收集。CIMBA結(jié)果證實(shí),在BRCA1和BRCA2基因突變攜帶者中,超過70%的卵巢癌患者是3級漿液型卵巢癌。

此外,根據(jù)低級別和高級別漿液性腫瘤不同發(fā)病機(jī)制和臨床病理學(xué)的最新研究,大多數(shù)BRCA基因相關(guān)遺傳性卵巢癌是高級別漿液性腫瘤。低級別漿液性腫瘤和非浸潤微乳頭漿液性腫瘤和BRCA基因突變關(guān)系很?。?0]。

2.3 分子機(jī)制 據(jù)稱在BRCA1基因突變陽性的OC患者中BRCA1區(qū)域或者附近區(qū)域有高頻率的雜合性缺失(loss of heterozygosity,LOH)。此外,BRCA的LOH和TP53突變被視為基因突變患者中高級別漿液型腫瘤的早期事件;因此,早期腫瘤和卵巢上皮內(nèi)含物中會檢測TP53和BRCA基因的突變和/或雜合性缺失情況。最近,更值得注意的是,輸卵管病變具有高級別漿液性癌的細(xì)胞學(xué)表現(xiàn)。這些病變大部分在輸卵管傘端。由于傘端距離卵巢表面較近,人們認(rèn)為卵巢漿液性癌起源于輸卵管而播散至卵巢。這一觀點(diǎn)有以下幾點(diǎn)論據(jù):BRCA基因突變患者預(yù)防性卵巢切除術(shù)后,病理檢查發(fā)現(xiàn)樣本中輸卵管傘端的低分化漿液性腺癌的小病灶;同時,在BRCA1和BRCA2基因突變家族婦女的研究發(fā)現(xiàn)其輸卵管黏膜展示p53基因的高表達(dá),類似于上皮性卵巢癌的表現(xiàn);基因組學(xué)研究也證實(shí)輸卵管漿液性癌與卵巢漿液性癌非常相似,如共同表達(dá)p53、p16、FAS、Rsf-1和cyclinE1。

2.4 治療 BRCA基因相關(guān)卵巢癌比散發(fā)型預(yù)后好,越來越多證據(jù)顯示BRCA基因突變攜帶者對鉑類和其他DNA損傷藥物有高度易感性。鉑類干擾DNA交聯(lián),形成DNA雙鏈斷裂,BRCA患者由于HR缺陷不能修復(fù)。研究結(jié)果表明相比散發(fā)性O(shè)C,用鉑類治療能改善卵巢癌患者長期生存質(zhì)量[11]。BRCA基因突變的晚期OC患者接受腹腔順鉑化療,預(yù)后更佳[12]。應(yīng)用聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素會得出類似的結(jié)果[13-15]。

近年,PARP抑制劑已成為治療BRCA相關(guān)卵巢癌一種有前景的藥物。PARP是一類能從NAD+產(chǎn)生聚核糖長支鏈的蛋白質(zhì)。它們參與包括調(diào)控轉(zhuǎn)錄、DNA復(fù)制、DNA損傷修復(fù)在內(nèi)的許多細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路[4,16]。在已知的PARP蛋白中,PARP-1和PARP-2主要參與DNA的穩(wěn)定性[17]。PARP-1是一種高度保守的核酶,它的主要功能是通過BER途徑協(xié)助單鏈斷裂的修復(fù)(SSB)從而維持基因組的完整性。抑制PARP會產(chǎn)生DNA損傷,是由于缺乏SSB損傷有效的修復(fù)機(jī)制從而導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂或復(fù)制叉崩潰。這種損傷需要功能性BRCA1和BRCA2的DNA修復(fù)功能[3]。在BRCA1或BRCA2缺陷的基礎(chǔ)上,HR損傷,因此PARP抑制會導(dǎo)致復(fù)制產(chǎn)生,相關(guān)DNA損傷不能有效修復(fù),降低了染色體穩(wěn)定性,阻滯細(xì)胞周期,和/或細(xì)胞死亡。研究結(jié)果顯示缺乏野生型BRCA1或BRCA2基因的細(xì)胞系形成的腫瘤對PARP抑制劑的敏感性是雜合突變或野生型細(xì)胞的1 000倍[17]。野生型和BRCA1或BRCA2基因雜合細(xì)胞能夠修復(fù)DNA雙鏈斷裂以維持細(xì)胞活性。BRCA相關(guān)腫瘤患者腫瘤細(xì)胞中常缺乏野生型BRCA1或BRCA2基因,但正常細(xì)胞保留單一的野生型基因序列。因此,PARP抑制劑高選擇性殺死缺乏功能性BRCA1或BRCA2的細(xì)胞,對正常細(xì)胞的毒性?。?]。

口服PARP抑制劑奧拉帕尼在I期臨床試驗(yàn)中顯示出了良好的耐藥性。Ⅱ期研究招募了攜帶有BRCA1/2基因突變的復(fù)發(fā)型OC患者證明了單藥應(yīng)用奧拉帕尼的有效性,平均作用時間是9.5個月,若按劑量200 mg/次,2次/d,臨床有效率達(dá)到66%[18]。在ASCO 2013年會上Ledermann等[19]展示了一項(xiàng)研究結(jié)果,從一個既往的隨機(jī)臨床Ⅱ期試驗(yàn)中抽取鉑敏感性復(fù)發(fā)型卵巢癌患者按計(jì)劃進(jìn)行亞分組,用奧拉帕尼維持治療。分析結(jié)果顯示奧拉帕尼維持治療對BRCA基因突變攜帶者臨床療效最佳。除了奧拉帕尼,其他正在研發(fā)較有前景的PARP抑制劑有Niraparib,veliparib和rucaparib。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示PARP抑制劑和化療有一定的協(xié)同作用,然而,最新一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)研究了奧拉帕尼聯(lián)合紫杉醇和卡鉑的綜合治療,療效并未發(fā)生實(shí)質(zhì)性的改變[20]。對攜帶BRCA基因突變OC患者,克服PARP抑制劑的耐藥性將是一重大挑戰(zhàn),通過生物標(biāo)志物而不是BRCA基因來篩查同源重組缺陷將會使靶向治療的價值更高。

3 BRCA基因相關(guān)卵巢癌的預(yù)防

3.1 BRCA基因突變攜帶者的篩查和腫瘤風(fēng)險評估 發(fā)現(xiàn)乳腺癌或卵巢癌患者攜帶基因突變后,可篩查家族中無癥狀基因突變攜帶者。應(yīng)在一個綜合性的基因咨詢過程中進(jìn)行這種預(yù)測性的基因檢測,旨在進(jìn)行更有效的檢測,避免一定風(fēng)險。

BRCA基因攜帶者有發(fā)生乳腺癌和卵巢癌的高風(fēng)險,研究證實(shí)BRCA1基因攜帶者比BRCA2基因攜帶者風(fēng)險更高,而且,乳腺癌的風(fēng)險比卵巢癌要高。通過不同研究評估腫瘤風(fēng)險的途徑有很多,有2個大型Meta分析,分析了31個已發(fā)表的研究結(jié)果,顯示到70歲,BRCA1基因突變攜帶者發(fā)生卵巢癌的概率為49%,BRCA2則為18%[21]。BRCA1基因突變攜帶者發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險是55%~65%,BRCA2則為45%~47%。然而,在已發(fā)表研究中BRCA基因突變的外顯率可能被過度評估,因?yàn)榇_診大多數(shù)攜帶者依據(jù)家族中腫瘤的聚集,這會導(dǎo)致額外的風(fēng)險因素影響外顯率。

3.2 BRCA基因突變攜帶者的處理 降低BRCA基因突變攜帶者發(fā)生卵巢癌或輸卵管癌風(fēng)險的方法包括監(jiān)控、化學(xué)預(yù)防和手術(shù)[22]。雖然根據(jù)專家共識(低水平證據(jù)),美國國家綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)指南提供了目前可行性最高的綜合性指南[22]。但篩查和預(yù)防指南通常是基于非隨機(jī)試驗(yàn)和觀察性研究[23]。

3.2.1 卵巢癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌的監(jiān)測 推薦的監(jiān)測手段包括從30歲開始每6個月行盆腔檢查、經(jīng)陰道彩超和CA125或是親屬中診斷出卵巢癌的最小年齡提前5~10 a[22-23]。人們對卵巢癌從原發(fā)病灶向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的機(jī)制或時機(jī)仍然所知甚少。相比乳腺癌,卵巢癌仍沒有有效的早期診斷方法,這些監(jiān)測方法被證實(shí)不能降低卵巢癌致死率[23]。

3.2.2 預(yù)防性切除術(shù)(risk-reducing surgery,RRS) 由于監(jiān)測卵巢癌,輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌被證實(shí)無效,對年齡>40歲、無生育要求的BRCA陽性婦女推薦進(jìn)行預(yù)防性輸卵管卵巢切除術(shù)[22]。

對BRCA患者進(jìn)行輸卵管卵巢切除術(shù)應(yīng)充分考慮特定問題和手術(shù)細(xì)節(jié)。術(shù)前要進(jìn)行詳細(xì)咨詢并獲得知情同意[24]。若在自然絕經(jīng)后進(jìn)行手術(shù),能使卵巢癌和輸卵管癌發(fā)生率減少75%~96%,乳腺癌約50%[25]。預(yù)防性切除術(shù)并沒有降低原發(fā)性腹膜癌的風(fēng)險,術(shù)后發(fā)生率減少了2%~4%[26]。

對于BRCA基因攜帶者多采用雙側(cè)輸卵管和卵巢切除術(shù)(bilateral salpingo-oophorectomy,BSO)。術(shù)后平均隨訪24.2個月,患乳腺癌或婦科惡性腫瘤如卵巢癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌的風(fēng)險比為0.25(95%CI:0.08~0.74)[27]。一個包含10項(xiàng)研究的meta分析顯示術(shù)后發(fā)生卵巢癌和輸卵管癌的風(fēng)險比為0.21(95%CI:0.12~0.39),發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險比為0.49(95%CI:0.37~0.65)[28-29]。表明BSO術(shù)后進(jìn)展為上述癌癥的風(fēng)險降低。RRS和常規(guī)檢查相比還有其他優(yōu)點(diǎn),如并發(fā)癥發(fā)生率低、效用比高[30]。但是雌激素缺乏癥狀嚴(yán)重,術(shù)后仍有發(fā)展為腫瘤的可能[31]。有關(guān)是否需要合并子宮切除術(shù),術(shù)后隨訪內(nèi)容等課題仍需進(jìn)一步探討。

4 結(jié)語

文獻(xiàn)資料表明BRCA1/2基因突變攜帶者發(fā)生的卵巢癌有獨(dú)特的分子學(xué)、病理學(xué)和臨床特征。由于新發(fā)卵巢癌患者中攜帶BRCA基因突變的比例不容忽視,日后BRCA1/2基因檢測有望成為輔助卵巢癌處理的新方法。

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