周慧靈 梁婉嫻 徐道立 陳雨 王瑩 趙丕文

迷迭香Rosmarinus officinalis L．是一種唇形科灌木，原產(chǎn)于地中海沿岸，喜歡生長(zhǎng)在干燥溫暖的沙質(zhì)土壤中。迷迭香最早記載于《本草拾遺》，主要具有健胃、發(fā)汗、安神、止痛的功效;在歐洲，迷迭香一直被用于日常烹飪、香料提取，現(xiàn)在它也被用作提取抗氧化劑，具有很廣泛的用途。近年來(lái)的研究表明，迷迭香提取物及其抗氧化組分具有很強(qiáng)的抗癌活性。下面對(duì)迷迭香活性提取物及其組分的藥理作用進(jìn)行闡述。

1 抗氧化作用

迷迭香抗氧化組分主要有鼠尾草酚(carnosol)，鼠尾草酸(carnosic acid)，迷迭香酚(rosmanol)，迷迭香酸(rosmarinic acid)等［1-2］，它們的結(jié)構(gòu)如圖1。

上述幾種抗氧化組分按照抗氧化活性從高到低順序大致排列為鼠尾草酸、迷迭香酸、鼠尾草酚、迷迭香酚［3-4］。迷迭香酸的抗氧化機(jī)制有下列兩種:(1)通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合脂質(zhì)過(guò)氧基，終止脂質(zhì)過(guò)氧化的連鎖反應(yīng);(2)抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducibleinitric oxide synthase，iNOS)的蛋白合成及一氧化氮生成。

利用D-半乳糖制造衰老小鼠模型，加入不同劑量迷迭香提取物給予治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)給藥組能顯著提高小鼠血清和心臟組織中的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和過(guò)氧化氫酶(catalase from microorganisms，CAT)的活力，與此同時(shí)，給藥組丙二醛(malonic dialdehyde，MDA)含量明顯降低，以上結(jié)果說(shuō)明迷迭香提取物可以通過(guò)提高抗氧化酶活性，提高D-半乳糖致衰老小鼠的抗氧化能力［5］。

圖1 迷迭香活性成分

迷迭香酸對(duì)經(jīng)X射線照射后的永生化的人真皮微血管內(nèi)皮細(xì)胞(human micrangium endothelial cells，HMEC-1)損傷具有明顯保護(hù)作用。實(shí)驗(yàn)表明，用迷迭香酸預(yù)處理HMEC-1細(xì)胞1小時(shí)，可以減輕X射線誘導(dǎo)的增殖抑制和凋亡程度，同時(shí)，與不經(jīng)迷迭香酸預(yù)處理相比，細(xì)胞內(nèi)總抗氧化力、還原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽比值水平下降程度減輕，也就是說(shuō)迷迭香酸對(duì)X射線照射所致HMEC-1細(xì)胞氧化脅迫狀態(tài)有改善作用［6］。

在應(yīng)用大鼠進(jìn)行的研究中，迷迭香酸(rosmarinic acid)能降低自由基損傷后引起的肝線粒體的腫脹度，抑制肝線粒體膜流動(dòng)性的降低;另外，迷迭香酸對(duì)丙二醛(malondialdehyde，MDA)生成的抑制作用和琥珀酸脫氫酶(succinatedehydrogenase，SDH)活性的促進(jìn)作用均呈劑量-效應(yīng)關(guān)系。這些結(jié)果都說(shuō)明迷迭香酸能降低羥自由基對(duì)肝線粒體所致的氧化損傷，從而保護(hù)線粒體本身結(jié)構(gòu)的完整性［7］。

2 抗癌作用

2．1 對(duì)肝癌細(xì)胞的抑制

迷迭香酸能夠誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞HepG2的凋亡［8］，其抗癌作用具有多靶點(diǎn)、特異性選擇等特點(diǎn)，它的抗癌機(jī)理如下:(1)迷迭香酸可以通過(guò)對(duì)基因的調(diào)控實(shí)現(xiàn)抗癌作用，如對(duì)致癌基因表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)、抑癌基因 p53、人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10，PTEN)、腺瘤樣結(jié)腸息肉易感基因(adenomatous polyposis coli，APC)等進(jìn)行調(diào)控;(2)通過(guò)對(duì)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶/絲裂原活化蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases/mitogen-activated protein kinase，ERK/MAPK)等調(diào)控，實(shí)現(xiàn)其抗癌作用;(3)迷迭香酸可通過(guò)影響I相代謝酶細(xì)胞色素P450(cytochrome P450，CYP450)、谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶(glutathione S-transferase，GST)、醌還原酶(quinone reductase，QR)、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶等酶的活性來(lái)阻止致癌物在體內(nèi)的代謝活化;(4)迷迭香酸還具有抗氧化、抗炎、抗血管形成等作用，在抑制肝癌的形成上起著非常重要的作用。

5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)在臨床上能夠有效地治療肝癌，但是它會(huì)對(duì)機(jī)體造成嚴(yán)重的毒副作用并缺乏靶向性。實(shí)驗(yàn)表明［9-10］，多種藥物聯(lián)用能降低5-FU的毒性，迷迭香酸與5-FU同時(shí)使用，能夠增強(qiáng)5-FU對(duì)HepG2的作用，還可以減輕5-FU對(duì)人正常肝細(xì)胞的毒性［11］。

2．2 對(duì)乳腺癌細(xì)胞的抑制

有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，迷迭香中的活性提取成分鼠尾草酚、鼠尾草酸、迷迭香酚都能不同程度地抑制乳腺癌細(xì)胞增殖［12-16］。其中，鼠尾草酚對(duì)癌細(xì)胞系的增殖抑制作用比它對(duì)正常細(xì)胞的增殖抑制作用強(qiáng)，也就是說(shuō)，它的增殖抑制作用具有選擇性。結(jié)合以上三者的結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)它們與雌二醇的結(jié)構(gòu)相似。前期研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌的發(fā)病與性激素雌二醇、雌激素受體有密切的關(guān)系［13-15］，所以上述成分極有可能在體內(nèi)起了植物補(bǔ)體(phytoalexin)的作用，可以競(jìng)爭(zhēng)性地與細(xì)胞膜上的雌激素受體結(jié)合，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖。迷迭香酸的結(jié)構(gòu)與雌二醇的結(jié)構(gòu)差別很大，所以它對(duì)性激素相關(guān)的乳腺癌細(xì)胞的增殖基本無(wú)抑制作用。

在鼠尾草酚對(duì)乳腺癌細(xì)胞T47D增殖活性的研究中，鼠尾草酚可使T47D細(xì)胞雌激素受體-α(estrogen receptor-α，ERα)和雌激素受體-β(estrogen receptor-β，ERβ)蛋白表達(dá)增加，并可明顯提高 ERα/ERβ比值，表明鼠尾草酚能抑制ER陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞的增殖［16］。

3 抗菌、抗病毒作用

3．1 對(duì)大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的抑制作用

孫峋等［17］發(fā)現(xiàn)，迷迭香的活性提取成分中，迷迭香酸具有抗菌活性。大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的繁殖均會(huì)被迷迭香酸抑制，并且對(duì)金黃色葡萄球菌的抑制作用遠(yuǎn)大于大腸桿菌。其作用機(jī)制是(1)抑制DNA聚合酶的活性，導(dǎo)致DNA復(fù)制受到影響，從而抑制細(xì)菌生長(zhǎng);(2)通過(guò)改變細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性，使還原糖、蛋白質(zhì)等發(fā)生滲漏，使細(xì)胞代謝受到影響。

3．2 對(duì)植物病源真菌的抑制作用

迷迭香精油對(duì)黑曲霉和繩狀青霉具有一定的抑制作用［18］，其機(jī)制與其中所含的大量醛類和醇類成分有關(guān)。另有研究表明，按1∶1∶1的比例，將苦參、厚樸、迷迭香提取液組成復(fù)配液，其對(duì)常見(jiàn)致腐酵母菌、灰霉菌、毛霉菌和青霉菌均有較好的抑制作用［19］。姚旭穎等［20］發(fā)現(xiàn)，迷迭香的乙醇提取物對(duì)水稻稻瘟病菌、番茄霜霉病菌、黃瓜枯萎病菌有較好的抑制作用，且濃度超過(guò)5 mg/mL時(shí)，抑菌率可以達(dá)到100%。

3．3 抗病毒作用

迷迭香酸能夠抑制人類免疫缺陷病毒、皰疹病毒、日本腦炎病毒的生長(zhǎng)［21］。在不增強(qiáng)細(xì)胞毒性的情況下，硝基化后的迷迭香酸對(duì)HIV整合酶的抑制作用和抗病毒活性增加;迷迭香酸能夠抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶活性。此外，迷迭香酸可以抑制皰疹病毒，降低小鼠腦內(nèi)病毒載量及致炎細(xì)胞因子水平，使感染日本腦炎病毒小鼠的死亡率顯著降低。

4 對(duì)免疫系統(tǒng)的作用

4．1 抗炎作用

研究發(fā)現(xiàn)，迷迭香酸具有優(yōu)于吲哚美辛的抗炎作用，在血小板衍生生長(zhǎng)因子-BB(platelet-derived growth factor-BB，PDGF-BB)誘導(dǎo)的腎小球系膜細(xì)胞增殖過(guò)程中，迷迭香酸能抑制腎小球系膜細(xì)胞分泌轉(zhuǎn)化 生 長(zhǎng) 因 子 β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)與單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)，并能抑制腎小球系膜細(xì)胞合成纖維連結(jié)蛋白［22］。

4．2 對(duì)T細(xì)胞活化及增殖的作用

Won等［23］發(fā)現(xiàn)，迷迭香酸能在細(xì)胞膜上的T細(xì)胞受體附近的位點(diǎn)抑制相關(guān)細(xì)胞因子的激活，并能進(jìn)一步通過(guò)抑制脾細(xì)胞增殖和一些細(xì)胞因子的表達(dá)從而達(dá)到抑制T細(xì)胞受體(T cell receptor，TCR)誘導(dǎo)的T細(xì)胞活化和增殖的效應(yīng)，且該效應(yīng)具有淋巴細(xì)胞特異性蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(p56 lymphocytespecific protein-tyrosine kinase，p56Lck)依賴性。

迷迭香酸對(duì)p56Lck的拮抗作用具有明顯的結(jié)構(gòu)選擇性，實(shí)驗(yàn)表明，對(duì)比天然提取物迷迭香酸，部分人工合成的迷迭香酸類似物與SH2域(src homology 2 domain，SH2)的結(jié)合作用以及對(duì)T細(xì)胞活性抑制作用更強(qiáng)［24］。

5 對(duì)心血管系統(tǒng)的作用

5．1 對(duì)心肌細(xì)胞缺氧復(fù)氧損傷的保護(hù)作用

迷迭香酸對(duì)大鼠乳鼠原代心肌細(xì)胞缺氧復(fù)氧損傷具有保護(hù)作用，體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，25、50、100 mg/L迷迭香酸能明顯地抑制缺氧復(fù)氧導(dǎo)致的細(xì)胞活力下降，乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase，LDH)漏出及活性氧物質(zhì)(reactive oxygen species，ROS)的過(guò)度產(chǎn)生，同時(shí)也能維持細(xì)胞內(nèi)的ATP水平。并且，50、100 mg/L迷迭香酸能抑制缺氧復(fù)氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞的凋亡，能下調(diào)細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白cleaved-caspase3表達(dá)，100 mg/L迷迭香酸能上調(diào)磷酸化蛋白激酶 B(phosphorylated protein kinase B，p-Akt)蛋白的表達(dá)，其作用機(jī)制可能是激活了Akt通路［25］。

5．2 抗血管形成作用

有研究發(fā)現(xiàn)，迷迭香酸抑制血管生成的作用很可能與迷迭香酸的抗氧化作用相關(guān)，可從迷迭香酸抑制活性氧簇相關(guān)的血管內(nèi)皮因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達(dá)、白介素-8(Interleukin-8，IL-8)釋放的實(shí)驗(yàn)結(jié)果中得到證明。另有實(shí)驗(yàn)表明，迷迭香酸可抑制視網(wǎng)膜新血管的形成，其抗增殖作用和引起G2/M期細(xì)胞的周期性停滯及促進(jìn)p21WAF1的表達(dá)作用相關(guān)，而且其效應(yīng)呈現(xiàn)劑量依賴性且對(duì)視網(wǎng)膜無(wú)毒副作用，因此，迷迭香酸有望成為治療血管增殖相關(guān)的視網(wǎng)膜疾病的新型藥物［26-27］。

6 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用

6．1 對(duì)帕金森病的治療作用

曲仂［28］研究發(fā)現(xiàn)迷迭香酸對(duì)帕金森病可能具有一定的治療作用，迷迭香酸能阻斷Fe2+處理后的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞SK-N-SH線粒體跨膜電位差的降低，還能拮抗鐵誘導(dǎo)的alpha-突觸核蛋白的聚集，用迷迭香酸單獨(dú)處理SK-N-SH細(xì)胞，可以上調(diào)血紅素加氧酶1(heme oxygenase 1，HO-1)mRNA及蛋白水平，這些都能說(shuō)明，迷迭香酸對(duì)帕金森病可能具有一定的治療作用。

6．2 對(duì)阿爾茨海默病的治療作用

近年來(lái)的研究表明，迷迭香酸可能對(duì)輕度至中度的阿爾茨海默病患者有一定的療效。在有β淀粉樣蛋白(β-amyloid protein，Aβ)的大鼠嗜鉻細(xì)胞瘤(pheochromocytoma，PC12)細(xì)胞培養(yǎng)皿中，24小時(shí)PC12細(xì)胞死亡，然而加入迷迭香酸后，細(xì)胞死亡的現(xiàn)象得到了緩解，迷迭香酸可能通過(guò)抑制Aβ蛋白誘導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化、caspase-3激活、DNA斷裂、tau蛋白過(guò)度磷酸化等機(jī)制，發(fā)揮上述作用［29］。

6．3 對(duì)血管性癡呆大鼠的影響

血管性癡呆是一種由于腦血管疾病導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙臨床綜合征，利用雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎(2-vessel occlusion，2-VO)法，制造血管性癡呆大鼠模型，在給大鼠吸嗅迷迭香提取物后，水迷宮實(shí)驗(yàn)中，吸嗅組大鼠逃避潛伏期較短;空間探索實(shí)驗(yàn)中，吸嗅組大鼠比模型組大鼠每分鐘穿越隱匿平臺(tái)位置次數(shù)多，探索次數(shù)也多于模型組。HE染色后，吸嗅組大鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞層次和排列較整齊、清晰，椎體細(xì)胞數(shù)量比模型組增多，說(shuō)明吸嗅迷迭香提取物能夠?qū)ρ苄园V呆有一定的治療作用［30］。

7 小結(jié)

迷迭香活性提取物具有抗氧化、抗癌、抗菌、抗病毒、抗炎、抗血栓、抗抑郁等作用，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)迷迭香活性提取物的研究不斷深入，對(duì)迷迭香的臨床應(yīng)用具有重要的指導(dǎo)意義。但關(guān)于迷迭香活性提取物仍有一些問(wèn)題有待進(jìn)一步探究或證明，例如迷迭香活性提取物的抗癌作用機(jī)制等問(wèn)題，相應(yīng)的藥物也還有待開(kāi)發(fā)，以發(fā)揮更大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。

［1］ 王琿．迷迭香化學(xué)成分與質(zhì)量評(píng)價(jià)研究［D］．沈陽(yáng):遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，2011．

［2］ 王琿，高慧媛，張振秋，等．中藥迷迭香化學(xué)成分的分離與鑒定［J］．中國(guó)現(xiàn)代中藥，2011，13(1):23-25．

［3］ 賈佳，許璟龍．迷迭香酸的研究現(xiàn)狀［J］．黑龍江醫(yī)藥，2014，27(2):258-260．

［4］ 李霞，楊陽(yáng)，黃豆豆．甘西鼠尾草藥材和提取物中迷迭香酸、丹酚酸B的含量測(cè)定［J］．中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2014，34(19):1635-1638．

［5］ 陳頔，張澤生，楊華．迷迭香提取物對(duì)D-半乳糖致衰老小鼠氧化損傷的保護(hù)作用［J］．食品工業(yè)科技，2012，14:357-359．

［6］ 安曉晶，李雅娟，張紅翠，等．迷迭香酸對(duì)X射線誘導(dǎo)微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的保護(hù)作用［J］．石河子大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，2012，30(4):482-487．

［7］ 趙云濤，陳紹紅，廖艷，等．迷迭香酸對(duì)羥自由基所致小鼠肝線粒體損傷的保護(hù)作用［J］．氨基酸和生物資源，2008，30(4):26-28．

［8］ 周建國(guó)．迷迭香酸增強(qiáng)5-FU抗肝癌作用研究［D］．衡陽(yáng):南華大學(xué)，2013．

［9］ 代海華，宋揚(yáng)，陳丹丹．刺參酸性黏多糖對(duì)5-FU治療小鼠肝癌的監(jiān)督增效作用［J］．中華腫瘤防治雜志，2015，22(1):23-27．

［10］ 楊立芳，雷彩霞，韋玉環(huán)，等．田基黃石油醚提取物與5-FU聯(lián)用對(duì)HepG2細(xì)胞增殖及凋亡的影響［J］．中成藥，2014，36(9):1798-1803．

［11］ Wust Z．Cytotoxicity of 5-fluorouracil:Effect on endothelial differentiation via cell cycle inhibition in mouse embryonic stem cells［J］．Toxicol In Vitro，2007，54(1):22-28．

［12］ Jeremy JJ．Carnosol:A promising anti-cancer and anti-inflammatory agent［J］．Cancer Lett，2011，305(1):1-7．

［13］ 劉英華，何寧，姜淑卿，等．雌激素及雌激素受體拮抗劑對(duì)人乳腺癌細(xì)胞MCF-7中雌激素相關(guān)受體表達(dá)的影響［J］．環(huán)境與健康雜志，2011，28(8):677-680．

［14］ 劉睿，趙靜，張志，等．雌激素受體亞型ER-α、ER-β 在乳腺癌中的表達(dá)［J］．中國(guó)老年學(xué)雜志，2012，32(16):3389-3390．

［15］ 王健，徐杰，安雪青，等．雌激素促進(jìn)ER陰性乳腺癌細(xì)胞中IL-6的表達(dá)［J］．南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，2015，35(3):309-314．

［16］ 趙丕文，David Yue-Wei LEE，Zhongze Ma，等．鼠尾草酚抗乳腺癌細(xì)胞增殖活性及其雌激素受體亞型介導(dǎo)和調(diào)節(jié)機(jī)制的研究［J］．中國(guó)中藥雜志，2014，39(17):3344-3348．

［17］ 孫峋，汪靖超，李洪濤，等．迷迭香酸的抗菌機(jī)理研究［J］．青島大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，2005，18(4):41-45．

［18］ 李文茹，施慶珊，莫翠云，等．幾種典型植物精油的化學(xué)成分與其抗菌活性［J］．微生物學(xué)通報(bào)，2013，40(11):2128-2137．

［19］ 柴夢(mèng)穎，焦鐳．15種中草藥提取液抑真菌活性的研究［J］．農(nóng)產(chǎn)品加工·學(xué)刊，2012，(5):61-64．

［20］ 姚旭穎，喬竹穩(wěn)，單喜臣，等．迷迭香抗植物病原菌活性研究［J］．齊齊哈爾大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，28(1):61-62．

［21］ Dubois M，Bailly F，Mbemba G，et al．Reaction of rosmarinic acid with nitrite ions in acidic conditions:discovery of nitro and dinitrorosmarinic acids as new anti-HIV-1 agents［J］．J Med Chem，2008，51(8):2575-2579．

［22］ 李林，黃松明，趙三龍．迷迭香酸對(duì)大鼠腎小球系膜細(xì)胞增殖中氧化應(yīng)激及炎癥介質(zhì)分泌的影響［J］．實(shí)用診斷與治療雜志，2007，21(12):888-890．

［23］ Won J，Hur YG，Hur EM，et al．Rosmarinic acid inhibits TCR-induced T cell activation and proliferation in an Lck-dependent manner［J］．Eur JImmunol，2003，(33):870-879．

［24］ Park SH，Oh HS，Kang MA，et al．The structure-activity re lationship of the seriesof non-peptide small antagonists for p56lck SH2 domain［J］．Bioorg Med Chem，2007，15(11):3938-3950．

［25］ 李雪麗，劉建勛，李澎，等．迷迭香酸對(duì)心肌細(xì)胞缺氧復(fù)氧損傷的保護(hù)作用研究［J］．中國(guó)中藥雜志，2014，39(10):1897-1901．

［26］ Huang SS，Zheng RL．Rosmarinic acid inhibits angiogenesis and its mechanism of action in vitro［J］．Cancer Lett，2006，239(2):271-280．

［27］ Kim JH，Lee BJ，Kim JH，et al．Rosmarinic acid suppresses retinal neovascularization via cell cycle arrest with increase of P21(WAF1)expression［J］．Eur JPharmacology，2009，615(1-3):150-154．

［28］ 曲仂．迷迭香酸對(duì)鐵處理的SK-N-SH細(xì)胞的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制研究［D］．青島:青島大學(xué)，2014．

［29］ Iuvone T，Defilippis D，Esposito G，et al．The spice sage and its active ingredient reamarinic acid protect PC12 cells from amyloidβ peptide-induced neumtoxicity［J］．J Pharmacol Exp Ther，2006，317(3):1143-1149．

［30］ 竇云龍．迷迭香吸嗅對(duì)血管性癡呆大鼠學(xué)習(xí)記憶及海馬內(nèi)5-HT和GABA含量的影響［D］．合肥:安徽醫(yī)科大學(xué)，2013．