林琇

[摘要] 本文將近十年有關(guān)腦出血及腦出血后腦水腫的文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，分析腦出血后周?chē)M織繼發(fā)腦水腫病理機(jī)制。證實(shí)腦出血后周?chē)M織繼發(fā)腦水腫與炎癥因子等多種物質(zhì)有關(guān)，主要病理過(guò)程為細(xì)胞毒性反應(yīng)和血管性腦水腫。

[關(guān)鍵詞] 腦出血;腦水腫;病理機(jī)制;研究進(jìn)展

[中圖分類(lèi)號(hào)] R743.34 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2015）02-33-03

Research progress in the study of pathological mechanism of brain edema after intracerebral hemorrhage

LIN Xiu

Department of Internal Medicine，People's Hospital of Dandong City，Dandong 118000，China

[Abstract] The literature of recent ten years was summarized and on the surrounding tissue of brain edema and intracerebral hemorrhage was analyzed.Brain edema was associated with inflammatory factor and other factor.The main pathological process was a cytotoxic reaction and vascular brain edema.

[Key words] Intracerebral hemorrhage;Brain edema;Pathological mechanism;Research progress

腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是嚴(yán)重危害人體健康和生活質(zhì)量的致死率和致殘率均較高的臨床常見(jiàn)病、多發(fā)病[1]?；颊甙l(fā)病后，除出血灶本身的損傷外，還會(huì)出現(xiàn)一系列繼發(fā)性損傷，并導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能的缺損。這些繼發(fā)的腦組織損傷可能與炎癥反應(yīng)、血紅蛋白裂解產(chǎn)生的毒性物質(zhì)、細(xì)胞壞死和凋亡、凝血素導(dǎo)致的凝血連鎖反應(yīng)等病理生理機(jī)制有關(guān)，這些病理過(guò)程會(huì)引起腦水腫、腦實(shí)質(zhì)內(nèi)神經(jīng)血管單位及血腦屏障的破壞，從而形成不可逆性腦組織損害[2]。為了減輕ICH后二次損傷對(duì)患者預(yù)后的影響，關(guān)于ICH后腦組織損傷病理生理學(xué)機(jī)制及對(duì)其治療手段的研究成為了人們關(guān)注的熱點(diǎn)，現(xiàn)就腦出血后周?chē)M織繼發(fā)腦水腫病理機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 腦出血后周?chē)M織繼發(fā)腦水腫與炎癥因子

近年來(lái)，關(guān)于炎癥因子與腦出血后周?chē)M織繼發(fā)腦水腫發(fā)生的病理機(jī)制的研究越來(lái)越多。炎性因子是機(jī)體內(nèi)存在的一組具有多種生物學(xué)活性的可調(diào)節(jié)細(xì)胞反應(yīng)的小分子蛋白質(zhì)，可由體內(nèi)多種細(xì)胞分泌，細(xì)胞間信號(hào)傳遞分子有很大一部分為炎癥因子[3]。腦出血后，炎性因子可明顯增加血腦屏障（BBB）的通透性，使腦實(shí)質(zhì)內(nèi)水分異常聚集，引起繼發(fā)性腦水腫的發(fā)生。

相關(guān)炎癥因子主要有：

（1）基質(zhì)金屬蛋白酶類(lèi)。目前有研究表明ICH后繼發(fā)性腦水腫的發(fā)生與MMP有關(guān)。MMP中的MMP-2和MMP-9與血管壁受損相關(guān)，血管壁受損導(dǎo)致血腦屏障（blood brain barrier， BBB）通透性增加，引起繼發(fā)性腦水腫的發(fā)生[4-5]。研究表明：MMP-9的高表達(dá)與ICH后繼發(fā)性腦水腫形成直接相關(guān)。其可能的原因是腦出血后以酶原-抑制劑復(fù)合物的形式存在的MMP-9、TIMP-1隨之解離，TIMP-1隨MMP-9的表達(dá)升高而升高，TIMP-1表達(dá)的程度顯著低于MMP-9，二者之間的平衡被破壞，從而導(dǎo)致MMP-9的不斷降解，進(jìn)而B(niǎo)BB被破壞，引起血管源性腦水腫[6-7]。

（2）細(xì)胞間黏附分子-1，是細(xì)胞黏附因子中免疫球蛋白超家族成員，主要表達(dá)部位在血管內(nèi)皮細(xì)胞。ICH后，出血灶周?chē)?xì)胞包括神經(jīng)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，大量的細(xì)胞間黏附分子-1表達(dá)，細(xì)胞間黏附分子-1與CD18結(jié)合后，白細(xì)胞中的中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞就會(huì)黏附在血管內(nèi)皮上，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，血腦屏障通透性增加，出現(xiàn)繼發(fā)性腦水腫[8-9]。

（3）腫瘤壞死因子-α，血腫及其周?chē)难軆?nèi)皮細(xì)胞直接受腫瘤壞死因子-α的影響，腫瘤壞死因子-α可以破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接，使血腦屏障的通透性增加，誘發(fā)繼發(fā)性腦水腫發(fā)生;還可通過(guò)激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管收縮，影響B(tài)BB通透性，誘發(fā)繼發(fā)性腦水腫發(fā)生;并能上調(diào)細(xì)胞間黏附分子的表達(dá)，血管內(nèi)皮細(xì)胞表面與炎癥因子的黏附增強(qiáng)，導(dǎo)致繼發(fā)性腦水腫發(fā)生[10]。

（4）IL-1，在ICH后，IL-1可激活血管內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞，引起大量細(xì)胞因子釋放入血，炎性反應(yīng)增強(qiáng)，腦水腫加重，同時(shí)還可促進(jìn)細(xì)胞表面黏附分子的表達(dá)上調(diào)，減慢白細(xì)胞移動(dòng)，使其黏附增強(qiáng);谷氨酸興奮性毒性發(fā)生，血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO，改變BBB通透性，導(dǎo)致繼發(fā)性腦水腫的發(fā)生[11]。

綜上可知，眾多炎性因子參與介導(dǎo)腦水腫，并且這些因子不是獨(dú)立發(fā)揮作用，還可相互刺激、相互協(xié)同，最終導(dǎo)致BBB通透性，誘發(fā)繼發(fā)性腦水腫發(fā)生。

2 腦出血后周?chē)M織繼發(fā)腦水腫與信號(hào)通路

目前，信號(hào)通路在腦水腫病理過(guò)程中的作用機(jī)制的研究越來(lái)越深入，如絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路等多個(gè)因含有多個(gè)炎性因子的結(jié)合位點(diǎn)，在繼發(fā)性腦水腫中發(fā)揮著重要作用。

（1）絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路。該信號(hào)通路一方面對(duì)炎癥因子作用，而使血腦屏障通透性增加，影響繼發(fā)性腦水腫;另一方面，還與其他信號(hào)通路一起，導(dǎo)致細(xì)胞毒性作用增加，在繼發(fā)性腦水腫病程中起到巨大作用[12]。腦出血后，血腫周?chē)磉_(dá)大量炎性因子，發(fā)生較明顯的炎性反應(yīng)，上文中提到的炎癥因子均可以激活絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路，絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路還可以反過(guò)來(lái)影響血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1、CD18炎性因子的合成和釋放，該信號(hào)通路通過(guò)介導(dǎo)炎癥因子的表達(dá)間接參與血管源性水腫的形成;該信號(hào)通路通過(guò)過(guò)氧化氫誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放氧自由基引起細(xì)胞腫脹;該信號(hào)通路還參與細(xì)胞間的離子交換，包括鈉鉀氯協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)等從而影響腦水腫的進(jìn)程[13]。endprint

（2）Nrf2信號(hào)通路。Nrf2信號(hào)通路在腦保護(hù)過(guò)程及抗氧化中發(fā)揮關(guān)鍵作用，Nrf2過(guò)表達(dá)可明顯減輕腦水腫，Nrf2信號(hào)通路可以抑制腦出血后的氧化應(yīng)激反應(yīng)，達(dá)到間接緩解腦水腫的作用[14]。

3 腦出血后周?chē)M織繼發(fā)腦水腫與其他物質(zhì)

除了炎癥因子和信號(hào)通路外，還有很多物質(zhì)與腦出血后周?chē)M織繼發(fā)腦水腫相關(guān)。凝血酶是一種絲氨酸蛋白酶，腦出血后，凝血酶受體被激活，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞受影響，細(xì)胞間緊密連接開(kāi)放，細(xì)胞間隙增大以及BBB通透性增加可誘發(fā)腦水腫;凝血酶還有神經(jīng)細(xì)胞的直接毒性作用，引起腦出血后周?chē)M織繼發(fā)腦水腫[15]。血紅色是過(guò)氧化劑和自由基重要來(lái)源，血紅蛋白在腦出血后被分解，釋放出鐵離子和血紅素，大量的自由基隨之產(chǎn)生，自由基對(duì)細(xì)胞有特定氧化毒性，這與繼發(fā)性腦水腫發(fā)生有關(guān)[16]。

腦出血后出血灶周?chē)?xì)胞間隙增加，血漿蛋白沉積在組織中，腦出血后水腫組織的細(xì)胞間隙中血漿蛋白的沉積量越多，水的含量會(huì)越高，組織間隙滲透壓隨之升高，水份進(jìn)入腦組織而產(chǎn)生水腫[17]。腦出血后，細(xì)胞內(nèi)外水和電解質(zhì)平衡被打破，細(xì)胞內(nèi)外滲透壓隨之改變，激活位于細(xì)胞膜上的AQP4，細(xì)胞外的水和電解質(zhì)可通過(guò)AQP4大量進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致腦細(xì)胞水腫，進(jìn)一步導(dǎo)致繼發(fā)性腦水腫[18]。腦出血后補(bǔ)體主要通過(guò)以下方式介導(dǎo)腦組織的損害，血腦屏障直接受到破壞，引起繼發(fā)性腦水腫的發(fā)生;補(bǔ)體促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子釋放增加，促進(jìn)凝血酶的產(chǎn)生，對(duì)血腦屏障產(chǎn)生影響，引起繼發(fā)性腦水腫;補(bǔ)體還可攻擊細(xì)胞膜使紅細(xì)胞溶解、神經(jīng)元壞死，使腦組織受損[19]。

血小板也活化參與了腦水腫形成。還有內(nèi)皮素除可以產(chǎn)生細(xì)胞毒性外，還可對(duì)血腦屏障通透性有影響，引起繼發(fā)性腦水腫發(fā)生[20]。綜上所述，各種毒性物質(zhì)的緩慢釋放，產(chǎn)生細(xì)胞毒性，影響腦血流量、出血周?chē)M織壓力和顱內(nèi)壓等，導(dǎo)致繼發(fā)性腦水腫形成。還有研究表明，出血周?chē)M織水腫、缺血，使隔膜泵的功能發(fā)生改變，這種改變的缺血效應(yīng)是短暫性，同時(shí)也具有自限性，但可導(dǎo)致腦組織生化和結(jié)構(gòu)持續(xù)的改變，進(jìn)而破壞BBB，形成繼發(fā)性腦水腫。腦出血后周?chē)M織繼發(fā)腦水腫形成的原因有：（1）腦出血后腦血腫形成，產(chǎn)生占位效應(yīng)而引起腦組織水腫;（2）血-腦屏障通透性增加，導(dǎo)致腦水腫的發(fā)生，這是ICH后繼發(fā)性腦水腫形成的關(guān)鍵性因素。有研究表明，ICH早期（24h內(nèi)）腦水腫為細(xì)胞能量代謝障礙導(dǎo)致的細(xì)胞毒性腦水腫，而后期（24h后）則是BBB破壞所致的血管源性腦水腫。腦出血后周?chē)M織繼發(fā)腦水腫的出現(xiàn)是由于各種物質(zhì)影響腦血管，所產(chǎn)生的復(fù)雜病理過(guò)程，目前，腦出血后周?chē)M織繼發(fā)腦水腫的研究熱點(diǎn)主要包括炎癥因子、信號(hào)通路等，關(guān)于腦出血后周?chē)M織繼發(fā)腦水腫治療的研究多集中在使用炎癥因子抑制劑、降低炎癥因子水平等。但關(guān)于腦出血后周?chē)M織繼發(fā)腦水腫具體病理生理機(jī)制還不十分明確，具體治療還需進(jìn)一步研究。

因此，在腦出血的治療中，24h內(nèi)減少占位效應(yīng)、減少炎癥因子等各種物質(zhì)對(duì)腦細(xì)胞的毒性反應(yīng)是主要治療思想。24h后，減少各種物質(zhì)對(duì)血腦屏障的損傷，減少血管源性腦水腫的不良反應(yīng)為主要治療方向。對(duì)腦出血后周?chē)M織繼發(fā)腦水腫病理機(jī)制的研究應(yīng)圍繞這些因素更一步。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Keep RF，Hua Y，Xi G.Intracerebral hemorrhage：mechanisms of injury and therapeutic targets[J].Lancet ?Neural，2012，11（8）：720-731.

[2] Laurite M，Dreier JP，F(xiàn)abricus M，et al.Clinical relevance of cortical spreading depression in ?neurological disorders：migraine，malignant stroke，subarachnoid and intracranial hemorrhage，and traumatic brain injury[J].J Cereb Blood Flow M etab，2011，31（1）：17-35.

[3] Shi BZ，Meng XF，Yang JX，et al.Effect of erythrocytes on brain water content and haem oxygenase-1 ?expression in rats with traumatic intracerebral haemorrhage[J].Acta ?Neurochir （Wien），2012，154（6）：1081-1086.

[4] 張明偉.腦出血急性期MMP-9、IL-6、TNF-α的臨床動(dòng)態(tài)觀察與相關(guān)性研究[J].四川醫(yī)學(xué)，2010，31（11）：1606-1608.

[5] 趙輝，李傳玲，王慶廣，等.實(shí)驗(yàn)性腦出血血腫周?chē)X組織基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑-1的表達(dá)及其與腦水腫的關(guān)系[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2008，21（6）：431-433.

[6] Akila P，Prashant V，Suma MN，et al.CD163 and its expanding functional repertoire[J].Clin Chim Acta，2012，413（7-8）：669-674.

[7] Yao C，Wei G，Lu X C，et al.Selective brain cooling in rats ameliorates intracerebral hemorrhage and edema caused by penetrating brain injury：possible ?involvement of heme oxygenase-1 expression[J].J Neurotrauma，2011，28（7）：1237-1245.endprint

[8] Zhao X，Aronowski J.Nrf2 to pre-condition the brain against injury caused by products of hemolysis after ICH[J].Transl Stroke Res，2013，4（1）：71-75.

[9] Miao X，Liu X，Yue Q，et al.Deferoxamine suppresses microglia activation and protects against secondary neural injury after intracerebral hemorrhage in rats[J].Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao，2012，32（7）：970-975.

[10] Li N，Liu YF，Ma L，et al.Association of molecular markers with perihematomal edema and clinical outcome in intracerebral hemorrhage[J].Stroke，2013，44（3）：658-663.

[11] Ohnishi M，Monda A，Takemoto R，et al.Sesamin suppresses activation of microglia and p44/42 MAPK pathway，which confers neuroprotection in rat intracerebral hemorrhage[J].Neuroscience，2012，232C：45-52.

[12] Jing CH，Wang L，Liu PP，et al.Autophagy activation is associated with neuroprotection against apoptosis via a mitochondrial pathway in a rat model of subarachnoid hemorrhage[J].Neuroscience，2012，213：144-153.

[13] Zuwala-Jagiello J.Haemoglobin scavenger receptor：function in relation to disease[J].Acta Biochim Pol，2006，53（2）：257-268.

[14] Wang J，Dore S.Heme oxygenase 2 deficiency increases brain swelling and inflammation after intracerebral ?hemorrhage[J].Neuroscience，2008，155（4）：1133-1141.

[15] Maderna P，Godson C.Phagocytosis of apoptotic cells and the resolution of inflammation[J].Biochim ?Biophys Acta，2003，1639（3）：141-151.

[16] Nakamura T，Keep RF，Hua Y，et al.Oxidative DNA injury after experimental intracerebral hemorrhage[J].Brain Res，2005，1039（1-2）：30-36.

[17] Wang J，Dore S.Inflammation after intracerebral hemorrhage[J].J Cereb Blood Flow Metab，2007，27（5）：894-908.

[18] 石向群，楊寶升，張志琳，等.水通道蛋白4基因干預(yù)對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷后血腦屏障形態(tài)及功能的影響[J].中國(guó)臨床康復(fù)，2004，8（31）：6928-6930.

[19] 吳家冪，馬領(lǐng)松，周向陽(yáng)，等.補(bǔ)體在腦出血后腦組織損傷機(jī)制中的作用[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2006，5（2）：152-154.

[20] Selim M，Yeatts S，Goldstein JN，et al.Safety and tolerability of deferoxamine mesylate in patients with acute intracerebral hemorrhage[J].Stroke，2011，42（11）：3067-3074.

（收稿日期：2014-11-11）endprint