王如菊，許佩佩，歐陽(yáng)建

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009； 2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院 血液科，江蘇 南京 210009)

·綜 述·

生物藥物載體在腫瘤治療中的研究進(jìn)展

王如菊1，許佩佩2，歐陽(yáng)建2

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009； 2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院 血液科，江蘇 南京 210009)

惡性腫瘤是威脅人類健康和生命的嚴(yán)重疾病，目前其主要治療方式仍是化療，但是化療藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)對(duì)正常組織也產(chǎn)生較強(qiáng)的毒副作用。因此能將抗腫瘤藥物靶向性運(yùn)輸至腫瘤細(xì)胞內(nèi)部或周圍的藥物載體已成為國(guó)內(nèi)外研究熱點(diǎn)，其中生物載體憑借其諸多優(yōu)點(diǎn)引起了人們極大的興趣。本文中作者就其中的血小板、紅細(xì)胞及白蛋白作為新型藥物載體在腫瘤化學(xué)治療方面的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述，旨在說(shuō)明生物載藥系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)和發(fā)展前景，并為今后的進(jìn)一步研究提供參考。

生物藥物載體； 血小板； 紅細(xì)胞； 白蛋白； 腫瘤化學(xué)治療

腫瘤是一種嚴(yán)重威脅人類健康和生命的疾病，且發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)。目前治療方法主要包括化療、放療和手術(shù)治療等，其中化療仍是最主要的治療方法[1]。然而化療藥物的選擇性差，除了對(duì)腫瘤細(xì)胞具有毒性作用外，對(duì)正常組織細(xì)胞也存在殺傷作用，導(dǎo)致惡心嘔吐等消化道癥狀，骨髓抑制、免疫功能低下等副作用及不良反應(yīng)的出現(xiàn)[2]。因此，研究和開(kāi)發(fā)能將抗腫瘤藥物直接傳遞到腫瘤細(xì)胞內(nèi)部或周圍的載藥系統(tǒng)具有十分重要的意義。

目前對(duì)藥物載體已有了一定的研究，包括脂質(zhì)體載體、磁性納米藥物載體以及微粒(微囊)載體系統(tǒng)等，但是這些載藥系統(tǒng)存在許多不足，比如脂質(zhì)體載體有著穩(wěn)定性差[3]、成本高、載藥率不高、疏水性藥物釋放緩慢等缺點(diǎn)；納米材料的毒性以及不能分解的特點(diǎn)也限制了它們作為藥物載體的應(yīng)用[4]。生物載藥體系具有無(wú)毒、無(wú)免疫原性，載藥量高，生物相容性、靶向性好，可緩控釋藥等優(yōu)點(diǎn)，顯示了其作為藥物載體的巨大潛力。以下歸納總結(jié)了幾種比較有使用價(jià)值的生物載藥體系。

1 血小板作為藥物載體

1.1 血小板特性

血小板是一種具有生物活性的細(xì)胞碎片，由骨髓成熟的巨核細(xì)胞胞質(zhì)裂解脫落而來(lái)[5-7]，人體每天大約能產(chǎn)生1×108個(gè)巨核細(xì)胞[8-10]，而每個(gè)巨核細(xì)胞能產(chǎn)生200～7700個(gè)血小板[11]，可見(jiàn)每個(gè)人每天產(chǎn)生的血小板數(shù)量十分可觀，并且當(dāng)需要量提高時(shí)其產(chǎn)量也可相應(yīng)提高。血小板體積小，平均直徑2～3μm，無(wú)細(xì)胞核，壽命7～10d[12-13]，衰老的血小板大多在脾臟、肝臟中的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)被清除[14-15]。血小板這些特性為其作為良好的藥物載體提供了基本的理論基礎(chǔ)。

血小板參與了止血凝血、血栓形成、炎癥反應(yīng)等多種生理病理過(guò)程，并且近來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)血小板與腫瘤的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。腫瘤細(xì)胞可以誘導(dǎo)血小板活化，活化的血小板聚集在腫瘤細(xì)胞周圍形成血小板-腫瘤細(xì)胞復(fù)合物，這種現(xiàn)象稱為腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的血小板聚集(TCIPA)。血小板通過(guò)TCIPA、逃避免疫、增加腫瘤血管的新生和加快腫瘤細(xì)胞的黏附和生長(zhǎng)促進(jìn)了腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移[16-17]。

血小板可以攝取水溶性藥物以及小顆粒，但它的攝取不同于巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬作用，因?yàn)楸痪奘杉?xì)胞內(nèi)吞的物質(zhì)最終會(huì)被殺死和清除，而被血小板內(nèi)吞后的物質(zhì)仍具有活性[18]，正是這樣的特性保證了血小板載藥后仍能使藥物保持原有性質(zhì)，甚至可以增加其細(xì)胞毒作用。另外，包載藥物的血小板只有在二磷酸腺苷(ADP)的作用下才會(huì)將藥物釋放，我們已經(jīng)知道血小板可以通過(guò)TCIPA作用與腫瘤細(xì)胞結(jié)合成復(fù)合物，利用其不會(huì)自發(fā)釋藥的特性能靶向性將藥物釋放于腫瘤組織。因此,利用血小板作為載藥體系可起到更大殺傷作用，同時(shí)減少了對(duì)正常組織細(xì)胞的損害。

1.2 血小板載藥系統(tǒng)的生物學(xué)特性及應(yīng)用研究

1.2.1高度的生物相容性 血小板是機(jī)體自身的組成部分，向患者體內(nèi)輸注作為載體的血小板，一般情況下不會(huì)引起免疫排斥反應(yīng)，即具有高度的生物相容性。

1.2.2含量豐富、載藥率高 人體內(nèi)的血小板含量非常豐富，為(100～300)×109L-1。有研究表明，同樣單位體積下血小板裝載藥物時(shí)將包含5～7萬(wàn)的藥物分子[18-20]，盡管1×10-15L-1單位體積的納米載體最多可包含500個(gè)藥物分子的情況在理論中成立，但在實(shí)踐中納米載體能裝載的藥物分子數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于理論值[21]。

1.2.3靶向性良好、無(wú)突釋效應(yīng) 如前所述，血小板可以與腫瘤細(xì)胞相黏附，且只有在ADP的作用下才會(huì)將藥物釋放，即血小板藥物載體具有靶向性良好、無(wú)突釋效應(yīng)的特點(diǎn)，在循環(huán)及代謝過(guò)程中減少了對(duì)正常組織的殺傷作用，減輕了毒副作用。

1.2.4緩控釋藥、延長(zhǎng)半衰期 包載血小板的清除與生理血小板的清除方式相似，血小板的壽命為7～10d，因而可有效延長(zhǎng)藥物的半衰期，起到緩釋作用，同時(shí)由于衰老的血小板可被清除，抗腫瘤藥物即也被清除，不會(huì)在體內(nèi)蓄積。

1.2.5增加藥物作用 同樣的細(xì)胞毒藥物由血小板攜載后，可明顯增強(qiáng)其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。如柔紅霉素單獨(dú)及由血小板攜載后于相同條件下作用于腫瘤細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞在后者的條件下凋亡明顯增多[20]，說(shuō)明了血小板與細(xì)胞毒藥物具有協(xié)同作用，可以增加其殺傷作用，因此在達(dá)到相同的治療效果時(shí)可以使用較少劑量的藥物，進(jìn)一步減輕了毒副作用。

1.2.6應(yīng)用研究 Sarkar等[20]將血小板作為藥物載體攜載柔紅霉素，證明具有較高的載藥率和釋藥率，并通過(guò)體內(nèi)和體外分別作用于腫瘤腹腔轉(zhuǎn)移小鼠、肺癌細(xì)胞A549后，表明與裸藥相比在達(dá)到相同殺傷作用時(shí)藥物濃度明顯較低。Davies等[22]將金納米顆粒及水溶性的可發(fā)光的銪、低pH插入肽結(jié)合形成的復(fù)合體裝載進(jìn)血小板內(nèi)，以此作為圖像探針來(lái)顯示血小板在凝血止血過(guò)程中的分子機(jī)制。通過(guò)放射性核素111In和(或)51Cr標(biāo)記血小板，用來(lái)診斷血小板明顯減少的疾病已有數(shù)十年，比如對(duì)自身免疫性血小板減少癥等的診斷[23-25]。在許多出血性疾病及各種原因引起的大量失血導(dǎo)致血小板明顯低于正常值的情況下，輸血是有效的支持治療之一，因此評(píng)估使用不同方法制備的濃縮血小板的生存期具有十分重要的意義，用放射性核素標(biāo)記血小板即可以達(dá)到這樣的目的[26]，但是放射性核素標(biāo)記血小板在人體內(nèi)的研究卻不能被接受，因而Fürll等[27]研究將氧化鐵顆粒作為血小板非放射性標(biāo)記的新選擇，通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明其可作為一種對(duì)心血管疾病、出血性或血栓性疾病等均可行的診斷方法。基因治療是目前醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)展起來(lái)的一項(xiàng)新技術(shù)，可作為血友病A理想的治療方法，即將正常的凝血因子Ⅷ(FⅧ)基因?qū)氚屑?xì)胞內(nèi)，有人[28]提出并證明可將血小板作為載體，將基因轉(zhuǎn)導(dǎo)至血小板前體來(lái)治療血友病A。另外我們實(shí)驗(yàn)小組將柔紅霉素包載于血小板，發(fā)現(xiàn)有較高的載藥率及包載率，并且對(duì)淋巴瘤細(xì)胞的殺傷作用較單用血小板和單用柔紅霉素均明顯增加，說(shuō)明血小板與柔紅霉素具有協(xié)同作用，能增加其細(xì)胞毒作用。同時(shí)我們測(cè)試在不同pH值液體中藥物的釋放率，發(fā)現(xiàn)在相當(dāng)于正常組織的中性液體中藥物釋放很少，而在腫瘤組織的酸性環(huán)境中釋放率明顯提高，通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)證明了藥物的靶向釋放性。因此，血小板可以作為一種極具前途的藥物載體。

2 紅細(xì)胞作為藥物載體

2.1 紅細(xì)胞的特性和制備方法

紅細(xì)胞是血液中數(shù)量最多的一種血細(xì)胞，主要功能是將氧氣從肺臟攜帶至全身各組織。作為生物載體，具有與血小板載體相似的優(yōu)點(diǎn)，比如紅細(xì)胞體積約為90μm3，膜面積約為160μm2，為包載藥物提供了大量的空間[29]，并且體內(nèi)循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)、生物安全性好。紅細(xì)胞載藥體系的制備方法主要有：(1) 細(xì)胞內(nèi)包埋，有研究表明，在處于約1/2血漿滲透壓的輕度低滲環(huán)境中外界水分可進(jìn)入紅細(xì)胞內(nèi)使之膨脹成橢圓形，其膨脹率達(dá)到154%～174%，并且在達(dá)到溶血臨界點(diǎn)時(shí)紅細(xì)胞膜上一些空隙(直徑20～50nm)將短暫開(kāi)放，外界包括酶、多肽、蛋白質(zhì)、藥物等多種物質(zhì)通過(guò)孔道進(jìn)入紅細(xì)胞腔內(nèi)，由于其膨脹變形是可逆的，當(dāng)紅細(xì)胞周圍環(huán)境恢復(fù)等滲時(shí)其又恢復(fù)原形，膜上的孔道亦收縮，將藥物特定地包載于紅細(xì)胞中[30]。(2) 表面吸附及修飾：目前常用的結(jié)合方式有化學(xué)鍵結(jié)合、載體紅細(xì)胞表面修飾的受體與作為配體的藥物結(jié)合、通過(guò)在藥物上連接抗體結(jié)構(gòu)與存在于載體紅細(xì)胞表面的固有抗原結(jié)合。(3) 載微球紅細(xì)胞：為近年發(fā)展起來(lái)的具有諸多優(yōu)點(diǎn)的新型載藥體系。

2.2 紅細(xì)胞載藥系統(tǒng)的應(yīng)用研究

目前已有超過(guò)50種物質(zhì)能被載體紅細(xì)胞包載，其中載L-門(mén)冬酰胺酶紅細(xì)胞已經(jīng)應(yīng)用于臨床，作為急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)的治療方法[31]，另外比如細(xì)胞抑制劑、激素、抗生素、酶類、維生素和疫苗等也被包載于紅細(xì)胞[32-34]。

有研究人員總結(jié)了大量多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在成人及兒童的ALL治療中L-門(mén)冬酰胺酶經(jīng)紅細(xì)胞裝載后(GRASPA)較單用L-門(mén)冬酰胺酶效果更好，具有降低過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率，并且減輕其嚴(yán)重程度等的優(yōu)勢(shì)[35]。吳江等[36]的研究表明紅細(xì)胞可高效攜載長(zhǎng)春新堿(VCR)，且不影響其結(jié)構(gòu)、活性，可有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，誘導(dǎo)其凋亡。王宣的實(shí)驗(yàn)證明經(jīng)載體紅細(xì)胞包載的甲氨蝶呤+長(zhǎng)春新堿(MTX+VCR)，因循環(huán)時(shí)間延長(zhǎng)，作用時(shí)間也明顯延長(zhǎng)，增加了藥效[37]。袁盛華等[38]同樣將MTX包載于紅細(xì)胞內(nèi)，實(shí)驗(yàn)表明在產(chǎn)生與裸藥相似的抑瘤作用的同時(shí)荷瘤小鼠的8d存活率明顯提高。彭麗華[39]得出相似的結(jié)論，紅細(xì)胞包載MTX可對(duì)肝癌模型大鼠的肝腎功能起到保護(hù)作用。Lotero等[40]將依托泊苷包載于紅細(xì)胞，體內(nèi)試驗(yàn)證明經(jīng)紅細(xì)胞包載后的依托泊苷對(duì)巨噬細(xì)胞的毒性明顯增強(qiáng)。研究表明，線粒體神經(jīng)胃腸型腦肌病(mitochondrial neurogastrointestinal encephalopathy disease)是由于基因突變導(dǎo)致脫氧胸腺嘧啶核苷磷酸化酶(TP)活性降低而引起脫氧胸腺嘧啶核苷(dThd)和脫氧尿嘧啶核苷(dUrd)在體內(nèi)堆積從而出現(xiàn)一系列臨床表現(xiàn)的疾病，Moran等[41]的實(shí)驗(yàn)研究證明將紅細(xì)胞攜載TP可明顯降低患者體內(nèi)dThd及dUrd，起到治療效果。有人證明了紅細(xì)胞可作為普伐他汀的一種良好載藥系統(tǒng)[42]。有研究者的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明紅細(xì)胞載α干擾素和病毒唑可增加它們?cè)诟渭?xì)胞內(nèi)的濃度，提高對(duì)丙肝療效的同時(shí)減輕藥物副作用[43]。

因此，以患者自身的紅細(xì)胞作為藥物載體被認(rèn)為是一個(gè)極具前途的研究方向。

3 白蛋白作為藥物載體

3.1 白蛋白的特性

白蛋白在體內(nèi)分解為氨基酸后將養(yǎng)分提供給周圍組織，同時(shí)也是腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中能量和營(yíng)養(yǎng)的主要供給，因而體液白蛋白在腫瘤組織中具有明顯的聚集作用[44]?；谶@樣的特性，白蛋白可以作為良好的載藥系統(tǒng)。

3.2 白蛋白載藥體系的構(gòu)建及應(yīng)用研究

白蛋白的載藥方式主要有兩種:一是通過(guò)藥物和白蛋白形成分子鏈接，制成白蛋白化藥物，即化學(xué)偶聯(lián)的白蛋白載藥，二是依賴藥物與白蛋白的相互作用將其包埋于白蛋白納米顆粒中，即物理結(jié)合的白蛋白載藥?；瘜W(xué)偶聯(lián)白蛋白可改善藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，而后者可提高藥物的穩(wěn)定性及溶解性等，優(yōu)化藥物的體外特性[45]。

以白蛋白為載體的MTX共價(jià)化合物(MTX-HAS)是臨床上最早誕生的白蛋白化學(xué)偶聯(lián)物[46]，AIO(German Association for Medical Oncology)研究數(shù)據(jù)表明，MTX-HSA比MTX更有活性(P<0.01)，且由于白蛋白的引入明顯延長(zhǎng)了藥物的半衰期，增加了在腫瘤組織中的保留時(shí)間，增強(qiáng)了抗腫瘤作用[47]。郭莉媛的研究團(tuán)隊(duì)建立了白藜蘆醇白蛋白納米粒，通過(guò)這種方法明顯提高了白藜蘆醇的水溶性，且通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)證明了在抑制卵巢癌細(xì)胞SKOV3的活性并誘導(dǎo)其凋亡方面，中高濃度組的白藜蘆醇白蛋白納米粒較單藥效果明顯增加[48]。白蛋白載體系統(tǒng)臨床應(yīng)用成果的典型范例是Abraxane，即American Pharmaceutical Partners公司開(kāi)發(fā)的以人血清白蛋白為載體的紫杉醇產(chǎn)品，研究顯示其可以蓄積于快速生長(zhǎng)的腫瘤中[49]，并且由la Plant等將其與吉西他濱聯(lián)合使用，在治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中表明，紫杉醇-白蛋白納米粒與吉西他濱聯(lián)合使用具有良好的藥效，Teneriello的團(tuán)隊(duì)又將其用于治療復(fù)發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌和腹膜癌，通過(guò)Ⅱ期臨床試驗(yàn)不僅證明了治療的有效性，同時(shí)也證實(shí)了不良反應(yīng)可控，患者具有良好的耐受性[50]。將白蛋白表面改性，即與特定的基團(tuán)偶聯(lián)，可以制得更具靶向性的載藥體系，增加抗腫瘤作用。比如葉酸等一些受體在腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)，且活性也顯著增加，劉海等通過(guò)白蛋白納米粒與葉酸偶聯(lián)，使白蛋白納米粒載體靶向于小鼠體內(nèi)的肝癌細(xì)胞，增強(qiáng)了藥物的治療效果[51]。闞和平等將載多柔比星的人血清白蛋白納米球與人抗癌單克隆抗體Hab18偶聯(lián)，研究表明其體外殺傷肝癌細(xì)胞株的IC50值較裸藥明顯降低，且腫瘤抑制率明顯增加[52]。最近有研究將陽(yáng)離子化牛血清白蛋白(CBSA)作為一種siRNA傳遞系統(tǒng)來(lái)治療轉(zhuǎn)移型肺癌，取得了一定療效[53]。另外楊木華等將三氧化二砷制備成白蛋白納米球后與抗急性早幼粒細(xì)胞白血病單抗(CD33)連接，發(fā)現(xiàn)通過(guò)這種方法可以顯著降低三氧化二砷的毒副作用[54]。多肽類藥物在體內(nèi)穩(wěn)定性差，容易變性失活，很快從血液循環(huán)系統(tǒng)中清除，經(jīng)白蛋白包載后可有效保護(hù)藥物，提高療效[55]。正是這些研究成果極大地增加了人們對(duì)于白蛋白作為載藥系統(tǒng)的興趣，相信不久的將來(lái)我們會(huì)看到更多臨床應(yīng)用。

4 其 他

除了上述3種生物載藥系統(tǒng)外，還有許多生物載藥系統(tǒng)正在研究應(yīng)用中，Lovell等將通過(guò)親脂性膽固醇修飾的siRNA(CholsiRNA)包載入低密度脂蛋白(LDL)，形成LDL-Chol-siRNA納米粒，由于CholsiRNA可被高效導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)被明顯抑制[56]。Ghosh團(tuán)隊(duì)制備了重組高密度脂蛋白(rHDL)-姜黃素復(fù)合物，研究表明其可增加姜黃素對(duì)人肝癌HepG2細(xì)胞的殺傷作用[57]。以rHDL作為反式維甲酸的藥物載體，具有更強(qiáng)的誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用[58]。劉聰燕等制備了藤黃酸重組高密度脂蛋白納米粒，研究發(fā)現(xiàn)肝腫瘤細(xì)胞攝取藤黃酸的能力比正常肝細(xì)胞明顯增強(qiáng)[59]。膽酸也可以作為一種有效的載藥體系[60]，最近的研究報(bào)道肝素具有抗腫瘤活性[61]，但因很難在腸道內(nèi)被吸收，限制了其口服制劑的應(yīng)用。Lee等制備了一系列脫氧膽酸偶聯(lián)低分子肝素綴合物(LHD)，其口服利用度明顯提高，并且經(jīng)過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明LHD具有抑制黑色素瘤B16F10細(xì)胞及人肺癌A549細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用[62]。

利用載藥系統(tǒng)將抗腫瘤藥物定向輸送、逐步釋放將成為增加抗腫瘤作用并降低毒副作用的一個(gè)行之有效的重要方法，生物載藥體系具有許多其他載體無(wú)法比擬的優(yōu)勢(shì)，但是目前相關(guān)研究仍在起步階段，相信隨著研究的深入，這種新型載體系統(tǒng)將被挖掘出更大潛力，更廣泛應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)及臨床研究，更好地為我們服務(wù)。

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2015-01-16

2015-03-20

國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金資助項(xiàng)目(81400162)；江蘇省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(BK20140100)；中央高校苗圃項(xiàng)目(206220140702)

王如菊(1990-)，女，江蘇蘇州人，在讀碩士研究生。E-mail:490211569@qq.com

歐陽(yáng)建 E-mail:ouyangj211@163.com

王如菊,許佩佩,歐陽(yáng)建.生物藥物載體在腫瘤治療中的研究進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2015,34(4):623-628.

R730.5； R730.53

A

1671-6264(2015)04-0623-06

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.04．028