閆曉霞，謝麗君，劉歡歡，高　洪，楊進(jìn)成，嚴(yán)玉霖＊（.云南農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科學(xué)技術(shù)學(xué)院，云南昆明6500；.云南省大理州南澗縣畜牧站，云南南澗675700）

PRRSV抑制Ⅰ型IFN信號通路研究進(jìn)展

閆曉霞1，謝麗君1，劉歡歡1，高洪1，楊進(jìn)成2，嚴(yán)玉霖1＊
（1.云南農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科學(xué)技術(shù)學(xué)院，云南昆明650201；2.云南省大理州南澗縣畜牧站，云南南澗675700）

摘 要：豬繁殖與呼吸綜合征（PRRS）是由豬繁殖與呼吸綜合征病毒（PRRSV）引起豬的一種病毒性傳染病，給全球的養(yǎng)豬業(yè)帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)損失。Ⅰ型干擾素（interferon，IFN）是主要的抗病毒細(xì)胞因子，被認(rèn)為是先天性免疫和適應(yīng)性免疫之間的橋梁。PRRSV可以通過其編碼蛋白來抑制干擾素的產(chǎn)生和阻礙干擾素激活的抗病毒信號通路，從而造成PRRSV在豬體內(nèi)持續(xù)性感染。論文主要對PRRSV基因組、干擾素產(chǎn)生的信號通路和PRRSV抑制干擾素產(chǎn)生的機(jī)理進(jìn)行綜述。通過了解PRRSV和機(jī)體天然免疫應(yīng)答之間的關(guān)系，以期為深入認(rèn)識PRRSV的致病機(jī)理，并為PRRSV的疫苗研制提供理論基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：PRRSV；干擾素；抑制機(jī)制

豬繁殖與呼吸綜合征（Porcine reproductive and respiratory syndrome，PRRS）是由豬繁殖與呼吸綜合征病毒（Porcine reproductive and respiratory syndrome virus，PRRSV）引起豬的一種病毒性傳染病。該病以懷孕母豬流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎等繁殖障礙，仔豬和育肥豬呼吸道癥狀，高病死率為主要特征［1-2］。該病于1987年最早發(fā)現(xiàn)于美國，隨后在各國蔓延。根據(jù)基因組及致病性的差異，PRRSV可分為2個型，即歐洲型（LV株為代表株）和美洲型（ATCC-VR2332株為代表株）。PRRSV可以通過抑制干擾素（interferon，IFN）的產(chǎn)生來逃避機(jī)體的天然免疫，使感染豬產(chǎn)生嚴(yán)重的免疫抑制，抵抗力降低并導(dǎo)致多種并發(fā)癥，給養(yǎng)豬業(yè)帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)損失。Ⅰ型IFN特別是IFN-α和IFN-β在機(jī)體抗病毒天然免疫中發(fā)揮著重要作用，其功能主要是抗病毒作用，控制病毒復(fù)制，保護(hù)細(xì)胞抵抗感染。

1　PRRSV的基因組特性

PRRSV的基因組為不分節(jié)段的單股正鏈RNA，全長約為15kb，至少具有10個開放閱讀框（open reading frame，ORF），即ORF1a、ORF1b、ORF2a、ORF2b、ORF3-7和2011年發(fā)現(xiàn)的ORF5a基因［3-4］，每兩個相鄰的讀碼框之間都有部分的核苷酸序列重疊。ORF1a和ORF1b位于基因組的5′端，約占基因組全長的3/4，編碼Nsp1α、Nsp1β、Nsp2、Nsp2TF和Nsp3-Nsp12共14個非結(jié)構(gòu)蛋白（non-structural proteins，Nsp）［5］。近年來研究表明Nsp1α、Nsp1β、Nsp2、Nsp4和Nsp11能以不同的強(qiáng)度抑制IFN-β啟動子，說明PRRSV Nsp能夠通過削弱Ⅰ型IFN反應(yīng)來破壞機(jī)體的天然免疫反應(yīng)［6］。Nsp9具有RNA依賴的RNA聚合酶活性，在病毒RNA合成方面具有重要作用［7］。Nsp10具有解旋酶活性，對病毒的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄具有調(diào)控作用［8-9］。然而Nsp6，Nsp8和Nspl2的功能目前還不是很清楚。

ORF2a、ORF2b、ORF3-4、ORF5、ORF5a和ORF6-7位于PRRSV基因組3'端，編碼8個病毒結(jié)構(gòu)蛋白，依次分別為糖蛋白2a（GP2a）、小包膜蛋白（E或GP2b）、GP3、GP4、GP5、GP5a，膜蛋白（membrane protein，M）和核衣殼蛋白（nucleocapsid protein，N）。GP5 和M蛋白是病毒的主要結(jié)構(gòu)蛋白，二者可以通過二硫鍵的作用形成二聚體，介導(dǎo)病毒和豬肺泡巨噬細(xì)胞（porcine alveolar macrophages，PAM）表面的肝素受體結(jié)合而感染細(xì)胞［10］。GP2a和GP4與PAM上的PRRSV受體CD163（cluster of differentiation 163）能夠相互作用［11］。在馬動脈炎病毒（Equine arteritis virus，EAV）研究中表明，E蛋白與病毒的感染性有關(guān)［12］。GP3具有很好的抗原性［13］。

2　Ⅰ型干擾素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

干擾素特別是Ⅰ型IFN是機(jī)體抵抗病毒感染的一種重要細(xì)胞因子，可以通過抑制病毒的復(fù)制和刺激先天性免疫和適應(yīng)性免疫來限制病毒感染鄰近未感染的細(xì)胞。宿主細(xì)胞通過模式識別受體（pattern recognition receptor，PRR）識別病毒進(jìn)化中保守的抗原分子——病原相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMP），激活的PRR將信號分子傳遞給其配體分子髓樣分化因子88 （myeloid differentiation primary response protein 88，MyD88）、誘導(dǎo)IFN-βTIR結(jié)域接合蛋白（TIR domain-containing adaptor inducing IFN-β，TRIF）、白介素-1受體相關(guān)激酶（interleukin-1receptor-associated kinase，IRAK）和干擾素啟動子刺激因子1 （IFN promoter stimulator 1，IPS-1），配體活化后作為信使激活信號途徑下游IкB激酶復(fù)合體α/β/γ （IκB kinaseα/β/γ，IKKα/β/γ），絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和TANK結(jié)合激酶1（TRAF family member-associated NF-кB activator（TANK）binding kinase 1，TBK1），進(jìn)而激活核轉(zhuǎn)錄因子кB（nuclear factorkappa B，NF-кB）、激活蛋白1（activator protein-1，AP-1）和干擾素調(diào)節(jié)因子3（Interferon regulation factor 3，IRF3）［14-15］?；罨霓D(zhuǎn)錄因子進(jìn)入細(xì)胞核誘導(dǎo)Ⅰ型IFN產(chǎn)生和炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，使鄰近未受感染的細(xì)胞處于抗病毒的狀態(tài)，同時作為關(guān)鍵的調(diào)節(jié)物引起機(jī)體的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。PRR中，Toll樣受體（Toll like receptor，TLR）和視黃酸誘導(dǎo)基因-Ⅰ樣受體（retinoic acid-induced geneⅠ-like receptors，RLRs）對Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生尤為重要。

干擾素的產(chǎn)生主要有4條信號傳導(dǎo)途徑［16］：TLR3依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，TLR4依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，TLR7、9依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，視黃酸誘導(dǎo)基因-Ⅰ（retinoic acid induced geneⅠ，RIG-Ⅰ）和黑色素瘤分化相關(guān)基因5（melanoma differentiation associated gene 5，MDA5）依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。第一階段IFN產(chǎn)生后，機(jī)體免疫反應(yīng)進(jìn)入第二階段，大量干擾素誘導(dǎo)的相關(guān)基因（IFN-stimulated genes，ISGs）的表達(dá)。IFN表達(dá)后，細(xì)胞以自分泌或旁分泌的方式將IFN分泌到細(xì)胞外并與膜上的IFN受體（IFN receptor，IFNR）結(jié)合，激活Janus激酶-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子（Janus kinase-signal transducers and activators of transcription，JAK-STAT）信號通路。受體結(jié)合激活JAK1和激酶Tyk2后招募STAT1和STAT2分子，并使其磷酸化形成STAT1-STAT2二聚體，隨后和IFNR分離，與IRF9結(jié)合形成被稱作干擾素刺激基因3（IFN-stimulated gene 3，ISGF3）的STAT1-STAT2-IRF9復(fù)合體，然后ISGF3入核與共有DNA序列結(jié)合啟動ISG表達(dá)，使細(xì)胞處于抗病毒狀態(tài)［17-18］。一旦ISGF3入核之后，STAT1/2去磷酸化，離開細(xì)胞核回到細(xì)胞質(zhì)中。

3　PRRSV抑制干擾素產(chǎn)生的機(jī)理

PRRSV感染豬以后導(dǎo)致中和抗體的延遲產(chǎn)生和微弱的細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，其原因是PRRSV抑制了干擾素介導(dǎo)的先天性免疫應(yīng)答。能夠抑制干擾素產(chǎn)生的PRRSV蛋白有Nsp1、Nsp2、Nsp11、N等蛋白，它們可以通過不同的途徑來抑制IFN的產(chǎn)生。Nsp1（Nsp1α和Nsp1β）通過抑制IRF3的磷酸化和核轉(zhuǎn)移，促使CBP的降解，下調(diào)IRF3和抑制IRF3的磷酸化；Nsp1β通過降解核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白α1 （karyopherin-alpha1，KPNA1）來阻斷STAT/ STAT2的核轉(zhuǎn)移；Nsp2通過阻斷IRF3的磷酸化和核轉(zhuǎn)移，干擾IκB的磷酸化并阻止它的降解，抑制ISG15的產(chǎn)生；Nsp11主要抑制IRF3的磷酸化和核轉(zhuǎn)移以及抑制IPS-1的活性；N通過阻斷IRF3的磷酸化和核轉(zhuǎn)移，阻斷STAT1/STAT2的核轉(zhuǎn)移；GP5主要抑制IRF3的磷酸化。

3.1抑制IPS-1活性

IPS-1也稱為病毒誘導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白（virus-induced signaling adapter，VISA）或線粒體抗病毒信號（mitochondrial antiviral signaling，MAVS）是RLR信號通路中的一個重要接頭蛋白［19］。RIG-1和MDA-5識別病毒雙鏈RNA后通過其細(xì)胞調(diào)亡蛋白招募結(jié)構(gòu)域樣基序（caspase recruitment domain，CARD）結(jié)構(gòu)域與接頭蛋白IPS-1的CARD結(jié)合。RIG-1和IPS-1之間的CARD-CARD相互作用對于雙鏈RNA誘導(dǎo)的NF-κB、IRF3和IRF7的激活是必不可少的。激活的IPS-1通過腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子（TNF-receptor-associated factor，TRAF）結(jié)合位點(diǎn)與TRAF2和TRAF6結(jié)合，激活I(lǐng)KKα/β/γ復(fù)合體，進(jìn)而激活NF-κB信號通路。同時，活化的IPS-1還可以與TRAF-3結(jié)合，招募并激活TBK-1和誘導(dǎo)IκB激酶（inducible IκB kinase，IKKε），激活的TBK-1和IKKε使IRF-3和IRF7發(fā)生磷酸化并活化，然后IRF-3/IRF-7以二聚體的形式進(jìn)入細(xì)胞核，誘導(dǎo)IFN-α/β的表達(dá)［20］。PRRSV的Nsp11含有一個NendoU結(jié)構(gòu)域，用一系列的NendoU突變體來研究IPS-1的降解與NendoU活性之間的關(guān)系，結(jié)果表明Nsp11的內(nèi)切酶活性與IPS-1mRNA的降解有關(guān)［21］。Nsp11抑制了IPS-1的活性，阻礙了下游信號傳導(dǎo)，進(jìn)而抑制了IRF-3和NF-

κB的活性，阻礙了IFN-β的產(chǎn)生。熒光素酶報告基因的試驗(yàn)結(jié)果表明NSP1α和NSP1β也能夠抑制IPS-1的活性。

3.2調(diào)節(jié)IRF3活性

TLR3識別病毒后通過一系列的級聯(lián)信號傳導(dǎo)激活了IRF3。IRF3是誘導(dǎo)干擾素產(chǎn)生的一個關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子。通常IRF3以未激活的狀態(tài)存在于細(xì)胞質(zhì)中，當(dāng)受到刺激后IRF3發(fā)生磷酸化并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，招募CREB結(jié)合蛋白（CREB-binding protein，CBP）/p300形成增強(qiáng)子啟動IFN-β基因表達(dá)。因此，許多病毒通過調(diào)節(jié)CBP來抑制干擾素的產(chǎn)生，逃避機(jī)體的天然免疫。PRRSV感染初期能促進(jìn)IRF3磷酸化而激活I(lǐng)FN-β啟動子，但隨著感染繼續(xù)，IFN-β啟動子的活性很快被抑制，顯著阻止IFN-β的合成。PRRSV Nsp1可以促進(jìn)核內(nèi)CBP的降解，進(jìn)而抑制IRF3活性，阻止IFN-β的生成。Nsp2是個膜錨定蛋白，含有半胱氨酸蛋白酶（CP）活力和一種解離活力，CP活力可以抑制IRF3磷酸化和核移位從而抑制IFN-β的表達(dá)。結(jié)構(gòu)蛋白N和Nsp11也可以抑制IRF3的磷酸化和核轉(zhuǎn)移［22］。研究發(fā)現(xiàn)GP5蛋白可以抑制IRF-3的磷酸化［23］。

3.3調(diào)節(jié)NF-κB活性

NF-кB信號通路是機(jī)體對抗病毒做出的保護(hù)性應(yīng)答，NF-кB在先天性抗病毒應(yīng)答中有著重要的作用，所以病毒往往通過阻止NF-кB的激活來逃避宿主免疫。研究發(fā)現(xiàn)在PRRSV感染后36h～48hNF-кB會上調(diào)。PRRSV N蛋白能顯著激活NF-кB［24］。相反Nsp1α能夠抑制IкB的磷酸化，使其不能脫離NF-кB，阻礙NF-кB進(jìn)入細(xì)胞核［25］，此外NF-кB活化抑制還與IFN-β生成量少相關(guān)。Nsp2可能通過它的卵巢腫瘤（ovarian tumor，OUT）區(qū)干擾IκB多聚泛素化，從而阻止IкB降解，抑制NF-кB激活。但是也有研究表明，在MARC-145細(xì)胞和Hela細(xì)胞中Nsp2能夠誘導(dǎo)的降解以及NF-кB的p65亞基發(fā)生磷酸化和轉(zhuǎn)核，且呈劑量依賴性［26］。

3.4抑制JAK-STAT和ISG

PRRSV抑制Ⅰ型IFN的信號不僅在IFN的產(chǎn)生期，還可以抑制IFN激活的信號通路。在Mark-145 和PAM細(xì)胞上，PRRSV可以抑制干擾素激活的JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和ISG的表達(dá)。PRRSV感染的細(xì)胞中，IFN誘導(dǎo)的STAT 1和STAT 2磷酸化及其異源二聚體的形成都未受影響，但大部分的ISGF3仍存在于PRRSV感染細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，這表明是三聚體ISGF3的核移位受到了阻礙［12］，進(jìn)而阻礙了干擾素的產(chǎn)生。抑制IFN激活的信號通路的PRRSV蛋白有Nsp1β、Nsp7、Nsp12、GP3和N［27］。Nsp1β的N端含有降解KPNA1的泛素樣蛋白酶［28］，而KPNA1的作用是和ISGF3結(jié)合使其從細(xì)胞質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)不同的PRRSV分離株對KPNA1的表達(dá)存在差異，其原因是19位點(diǎn)的氨基酸不同。N蛋白可以通過抑制STAT 1的核轉(zhuǎn)移來阻礙IFN的激活。ISG15是個泛素樣抗病毒蛋白，因?yàn)榉核鼗瘏⑴c了先天性免疫的信號通路，所以由ISG15介導(dǎo)的ISG化被認(rèn)為有調(diào)節(jié)干擾素的功能。PRRSV Nsp2可以通過OTU結(jié)構(gòu)域的去泛素樣活力來抑制ISG15的干擾素調(diào)節(jié)功能［29-30］。

4　小結(jié)

PRRSV可以通過多種途徑來抑制機(jī)體的先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答。干擾素在免疫應(yīng)答中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用。PRRSV可以通過多種調(diào)節(jié)機(jī)制來抑制干擾素的產(chǎn)生，如抑制IRF3的激活，促使CBP的降解，通過阻斷ISGF3的核轉(zhuǎn)移來抑制ISGs的表達(dá)。盡管對PRRSV調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答機(jī)制的研究取得了巨大的進(jìn)步，但是不同的PRRSV分離株對IFN-α的敏感性是不同的，并且同一PRRSV株感染不同細(xì)胞后對IFN信號的干擾也存在差異，這給豬病的預(yù)防、診斷和控制造成更大困擾。因此，使用突變的PRRSV感染性克隆來消除PRRSV引起的免疫抑制，或者利用遺傳育種技術(shù)通過改變宿主機(jī)體對PRRSV的敏感性可能是有效預(yù)防和控制PRRS的途徑之一。

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Progress on Inhibition of Type I Interferon Signaling Pathway by PRRSV

YAN Xiao-xia1，XIE Li-jun1，LIU Huan-huan1，GAO Hong1，YANG Jing-cheng2，YAN Yu-lin1
（1.College of Animal Science and Technology，Yunnan Agricultural University，Kunming，Yunnan，650201，China；（2.Nanjian Animal Husbandry Station，Dali State Yunnan Province，Nanjian，Yunnan，675700，China）

Abstract：Porcine reproductive and respiratory syndrome（PRRS）is a viral disease caused by PRRSV，bringing great economic losses to swine herds worldwide.TypeⅠinterferon is principal antiviral cytokine，which is regarded as a bridge between the innate and adaptive immunity.PRRSV encodes proteins that can antagonize interferon production and impede IFN-activated antiviral signaling pathway，resulting in persistent infection in pigs.This paper summarized the genome of PRRSV，the signaling pathway of IFN production and the mechanisms in suppression of IFN by PRRSV.Thorough understanding the interaction between PRRSV and host innate immune response will help us know the pathogenesis of PRRSV and provide a theoretical basis for development of vaccine.

Key words：PRRSV；interferon；suppression mechanism

通訊作者

作者簡介：閆曉霞（1990-），女，山西五臺人，碩士研究生，主要從事畜禽傳染病病理研究。＊

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（31160496，31360599）；云南省高校動物性食品安全與人獸共患病科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目

收稿日期：2015-03-26

中圖分類號：S852.659.6

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1007-5038（2015）09-0093-04