劉曉琳，宋雪嬌，徐程程，孫 磊，田春蓮，張德顯，劉明春

（沈陽農(nóng)業(yè)大學(xué)畜牧獸醫(yī)學(xué)院，遼寧沈陽110866）

抗菌藥物是治療細(xì)菌性感染的重要方法，是通過限制細(xì)菌自身成分的合成和組裝來干擾細(xì)菌的生長，但是卻導(dǎo)致了靶細(xì)菌的耐藥性問題。近年來，研究人員將抗菌藥物的研發(fā)從傳統(tǒng)的以抑菌或殺菌能力為主要指標(biāo)的研究轉(zhuǎn)變到干預(yù)感染過程的模式。細(xì)菌的毒力因子是細(xì)菌引發(fā)疾病的主要因素，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的毒力因子包括內(nèi)毒素、溶血素、腸毒素、神經(jīng)氨酸酶以及與侵襲力相關(guān)的一些毒力因子，如莢膜、黏附素和蛋白酶等。細(xì)菌的毒力因子通常不是細(xì)菌生長所必須的，以細(xì)菌毒力為作用靶標(biāo)的抗菌藥物對細(xì)菌生長的選擇壓力比較小，進(jìn)而不易產(chǎn)生耐受性［1］。因此，抗毒力策略成為一種替代策略而受到廣泛的關(guān)注。

抗毒力因子藥物的研發(fā)依賴于具有抗毒力因子特性的天然化合物的發(fā)現(xiàn)，而藥用植物是人們尋找這種天然化合物的重要資源，國內(nèi)外學(xué)者對植物提取物在抑制毒力因子方面進(jìn)行了大量的研究，如在抗金黃色葡萄球菌毒力因子的研究中，綠茶提取物茶多酚和黃芩提取物黃芩苷能夠?qū)ζ涠玖σ蜃应粒苎禺a(chǎn)生抑制作用［2－3］；來源于多種植物中的多酚類化合物能夠?qū)魜y弧菌中霍亂腸毒素、變異鏈球菌的黏附性等致病菌的毒力因子產(chǎn)生抑制作用［4］。本文對國內(nèi)外研究人員在植物提取物抑制毒力因子方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為植物提取物作為新型的細(xì)菌性疾病治療藥物提供參考。

1 植物提取物對內(nèi)毒素的抑制作用

內(nèi)毒素作為細(xì)菌毒素是致病菌產(chǎn)生致病性的重要毒力因子。內(nèi)毒素主要是革蘭陰性菌細(xì)胞壁中脂多糖的成分，它的毒性程度弱，能夠介導(dǎo)多種炎癥反應(yīng)。而多數(shù)植物提取物可以通過抑制炎性細(xì)胞的活性或炎性介質(zhì)的釋放來抑制內(nèi)毒素的毒性作用［5］。

在內(nèi)毒素介導(dǎo)炎性因子釋放的過程中，小鼠分裂原活化蛋白激酶P38（MAPkp38）的激活是炎癥發(fā)生的重要環(huán)節(jié)，MAPkp38的激活可促使IL－6（白細(xì)胞介素6）和TNF－α（腫瘤壞死因子）等炎性因子基因的表達(dá)和產(chǎn)生，引起炎癥反應(yīng)。而板藍(lán)根提取物能夠抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的MAPkp38的激活，從而發(fā)揮抑制內(nèi)毒素的致炎作用［6］。板藍(lán)根的活性物丁香酸、苯甲酸和水楊酸等對大腸埃希菌的內(nèi)毒素也具有良好的抑制作用［7］，進(jìn)一步證實(shí)了板藍(lán)根具有抗細(xì)菌內(nèi)毒素的作用。Bae H 等［8］研究了五味子提取液對經(jīng)內(nèi)毒素灌注的小鼠組織的影響，結(jié)果顯示五味子提取液能夠抑制中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤，并降低炎性因子IL－8（白細(xì)胞介素8）和MCP－1（單核細(xì)胞趨化因子）的分泌，進(jìn)而發(fā)揮抗內(nèi)毒素作用。因此，部分植物提取物可調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞或者在一些藥物植物提取物的作用下增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)作用，通過這些途徑降低了細(xì)菌毒力對機(jī)體的損害作用。

2 植物提取物抗溶血素作用

溶血素是細(xì)胞溶素中的一部分，能夠使紅細(xì)胞溶解。很多革蘭陽性菌和陰性菌都能產(chǎn)生溶血素，作用于細(xì)胞膜，破壞其結(jié)構(gòu)和功能，使細(xì)胞內(nèi)大量成分泄露，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。溶血素是多種細(xì)菌致病過程中最為重要的毒力因子之一，已經(jīng)成為國際上抗細(xì)菌感染藥物開發(fā)的重要靶標(biāo)。金黃色葡萄球菌分泌的α－溶血素（Hla）是一個由hla基因編碼的33.2ku多肽，Hla以水溶性單體的形式分泌，然后形成一個232.4ku的膜內(nèi)嵌入七聚體。Hal通過七聚體的調(diào)節(jié)使水分、離子和小分子量分子泄漏到細(xì)胞外，并且能夠使細(xì)胞溶解［9］。有研究表明，黃芩中的黃芩苷能夠結(jié)合在Hal的結(jié)合位點(diǎn)Y148，P151和P153上，通過這些相互結(jié)合而抑制七聚體的形成，繼而對金黃色葡萄球菌的Hla產(chǎn)生抑制作用，阻斷了其對機(jī)體的損害作用［3］。邱家章等［10］的研究表明甘草中甘草查爾酮E能夠顯著降低金黃色葡萄球菌Hla的分泌，但其作用機(jī)制是甘草查爾酮E對agrA（hla基因受到agrA的正向調(diào)節(jié)而使Hla的分泌增加）的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生抑制性。

大蒜提取物大蒜素對多種革蘭陽性菌和革蘭陰性菌具有較強(qiáng)的抑制作用。大蒜素中的二硫化合物可以結(jié)合到肺炎鏈球菌溶血素的活性位點(diǎn)半胱氨酸殘基上，從而抑制了巰基酶的活性，而該半胱氨酸殘基是保護(hù)肺炎鏈球菌溶血素相關(guān)氨基酸序列的關(guān)鍵殘基，大蒜素通過此過程降低了肺炎鏈球菌溶血素的活性。而在大蒜素抑制副豬嗜血桿菌溶血素的研究中，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過8μg／mL和16μg／mL大蒜素處理的副豬嗜血桿菌，溶血素的表達(dá)基因hhdA受到顯著抑制，從而使溶血素的分泌降低，表明大蒜素能夠抑制副豬嗜血桿菌溶血素的分泌［11］。盡管上述幾種植物提取物對于不同細(xì)菌的溶血素的作用機(jī)制不同，但是它們都是從調(diào)節(jié)溶血素的表達(dá)基因和競爭活性位點(diǎn)兩個方面來達(dá)到抑制溶血素的效果。

3 植物提取物對腸毒素的抑制作用

腸毒素是一種由多種細(xì)菌產(chǎn)生的外毒素，可引起嘔吐、腹瀉等，金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、霍亂弧菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌等都能夠產(chǎn)生腸毒素。很多植物提取物都能夠?qū)魜y腸毒素產(chǎn)生抑制作用，但是它們的作用機(jī)制卻各不相同。生姜可通過將其提取物6－姜酚結(jié)合到霍亂腸毒素上，干擾霍亂腸毒素與腸上皮細(xì)胞表面的神經(jīng)節(jié)普脂GM1受體的結(jié)合，從而達(dá)到抑制霍亂腸毒素的效果［12］。而常見的紅辣椒的提取物辣椒素對霍亂腸毒素也有很好的抑制作用。通過對辣椒素的反轉(zhuǎn)錄實(shí)時定量PCR 分析發(fā)現(xiàn)，辣椒素能夠抑制ctxA、tcpA 和toxT這3種調(diào)節(jié)腸毒素產(chǎn)生的基因的轉(zhuǎn)錄，而對這3種基因轉(zhuǎn)錄有著負(fù)性調(diào)節(jié)的hns基因的轉(zhuǎn)錄卻顯著提高，由此可見辣椒素通過提高h(yuǎn)ns基因的轉(zhuǎn)錄來抑制霍亂腸毒素的產(chǎn)生［13］。因此，植物提取物對于霍亂腸毒素的作用機(jī)制因其植物種類和成分的不同而異，但主要是干擾腸毒素的致病過程或抑制基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。

4 植物提取物對神經(jīng)氨酸酶的抑制作用

神經(jīng)氨酸酶能夠水解唾液酸（N－乙酰－神經(jīng)氨酸）與糖蛋白之間的糖苷鍵。作為一種重要的致病菌毒力因子，能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞間的識別和黏附作用，同時還能夠利用宿主唾液殘基進(jìn)行偽裝，使細(xì)菌表面唾液酸化，進(jìn)而逃避宿主的先天和選擇性免疫。

有資料報道，金銀花、丹參、薄荷、桑葉、青蒿和蒲公英提取物的活性化合物可以作為H1N1病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑，其可能的作用機(jī)制是這些植物的活性化合物表面周圍的氧原子團(tuán)能夠與受體蛋白神經(jīng)氨酸酶活性位點(diǎn)Arg118、Arg292、Arg371和TYR406形成氫鍵，從而對神經(jīng)氨酸酶產(chǎn)生抑制作用［14］。此外，Xie Y等［15］研究了天然植物中化合物咖啡酸對流感病毒神經(jīng)氨酸酶的影響，表明咖啡酸衍生物對神經(jīng)氨酸酶具有抑制活性。對于咖啡酸神經(jīng)氨酸酶抑制劑的具體作用機(jī)制還不是很明確，有研究表明，將含有咖啡?；闹参镄运幬锱c流感病毒神經(jīng)氨酸酶進(jìn)行分子對接試驗后發(fā)現(xiàn)，咖啡?；⒉缓蜕窠?jīng)氨酸酶的活性位點(diǎn)結(jié)合，表明咖啡?；赡茉谄渌钚詤^(qū)域進(jìn)行作用而發(fā)揮神經(jīng)氨酸酶抑制作用［16］。目前，天然植物對細(xì)菌神經(jīng)氨酸酶抑制作用的機(jī)制研究較少。張波等［17］對96種中草藥對神經(jīng)氨酸酶的影響，研究結(jié)果表明，包括五倍子、蘇葉、柴胡、丁香等在內(nèi)的71種中草藥對神經(jīng)氨酸酶的活性均有抑制作用，而五倍子、蘇葉、檳榔等7種中草藥的抑制率在80%以上，但是作用機(jī)制尚不明確。

對于神經(jīng)氨酸酶的研究，在抗病毒方面研究比較廣泛而且對神經(jīng)氨酸酶抑制劑的作用機(jī)制研究也比較透徹。雖然神經(jīng)氨酸酶是重要的細(xì)菌毒力因子之一，但該方面的研究比較少，其具體作用方式和作用機(jī)制還有待深入的研究。

5 植物提取物對細(xì)菌群體感應(yīng)系統(tǒng)的抑制作用

細(xì)菌群體感應(yīng)系統(tǒng)（quorum system，QS）是致病菌自發(fā)產(chǎn)生或釋放一些特定的信號分子，當(dāng)信號分子濃度達(dá)到一定值時啟動某種基因表達(dá)，以調(diào)節(jié)微生物的群體行為。群體感應(yīng)系統(tǒng)能夠調(diào)節(jié)致病菌毒力因子的表達(dá)，例如在哈維弧菌中群體感應(yīng)系統(tǒng)能調(diào)控酪蛋白酶、白明膠酶、磷脂酶等毒力因子的產(chǎn)生。一些植物提取物由于化學(xué)結(jié)構(gòu)與群體感應(yīng)信號分子相似，所以可作為信號分子類似物與群體感應(yīng)的信號分子競爭受體蛋白而達(dá)到抑制群體感應(yīng)的效果。例如人心果、圣羅勒、豌豆等提取物都能通過此機(jī)制抑制紫色色素桿菌毒力因子紫色桿菌素的產(chǎn)生［18］。而穿心蓮提取物中的穿心蓮內(nèi)酯則能夠通過抑制銅綠假單胞菌的信號分子OdDHL和LasR的相互作用和降低群體感應(yīng)調(diào)控基因（lasR，lasI，rhlR 和rhlI）的表達(dá)而抑制群體感應(yīng)系統(tǒng)的調(diào)控［19］。Vandepute O M 等［20］研究證明，薔薇科植物中的柚皮素及松科植物中的紫杉葉素也能夠下調(diào)銅綠假單胞菌的群體感應(yīng)調(diào)控基因，顯著降低OdDHL和BHL（銅綠假單胞菌群體感應(yīng)的信號分子）的合成和分泌，表現(xiàn)出對群體感應(yīng)系統(tǒng)的抑制作用。此外，Zhang J M 等［21］研究了羅薩玫瑰茶提取物對大腸埃希菌K－12和銅綠假單胞菌的群體感應(yīng)系統(tǒng)的影響，表明羅薩玫瑰茶中的多酚類物質(zhì)對兩者的群體感應(yīng)系統(tǒng)存在顯著的抑制性。

綜上所述，多種植物提取物參與下調(diào)群體感應(yīng)調(diào)控基因的表達(dá)或與信號分子競爭受體蛋白，而抑制細(xì)菌的群體感應(yīng)系統(tǒng)對細(xì)菌毒力因子產(chǎn)生的調(diào)節(jié)，最終達(dá)到抑制致病菌感染的效果。

6 其他

除了以上毒力因子外，一些與侵襲力相關(guān)的毒力因子，如黏附素、莢膜和細(xì)菌蛋白酶等也是一些致病菌對機(jī)體產(chǎn)生致病性的重要毒力因子。細(xì)菌通過黏附宿主體表或呼吸道、消化道等的黏膜上，然后在局部生長繁殖，最后引起機(jī)體感染，具有黏附作用的細(xì)菌結(jié)構(gòu)稱為黏附素或黏附因子。研究表明，藥用植物蔓越莓和綠茶提取物多酚類化合物能夠有效降低變異鏈球菌的黏附性，其中蔓越莓對黏附性產(chǎn)生抑制作用的機(jī)制可能是由于提取物中的多酚類化合物能夠結(jié)合或者掩蓋口腔變異鏈球菌細(xì)胞表面的疏水性蛋白，降低疏水性，從而降低了黏附性［22］。除了通過降低疏水性來抑制黏附性外，很多報道均顯示出通過減弱致病菌的群集運(yùn)動也能夠達(dá)到抑制黏附性的效果。在由大腸埃希菌、銅綠假單胞菌PAO1、奇異桿菌和靈桿菌所致的尿路感染的研究中發(fā)現(xiàn)，姜黃中的姜黃素通過減弱尿路病原菌的群集運(yùn)動來降低其黏附性，從而達(dá)到預(yù)防由這幾種病原菌引起的尿路感染［23］。

細(xì)菌莢膜本身對機(jī)體無毒，但是卻能夠抵抗吞噬作用和體液中殺菌物質(zhì)的殺菌作用，使致病菌能在機(jī)體內(nèi)大量繁殖而引起病變。Lin T H 等［24］的研究表明烏梅提取物有機(jī)酸類化合物能夠顯著抑制肺炎克雷伯氏菌K1和K2兩種血清型的莢膜多糖的生物合成，繼而抑制肺炎克雷伯氏菌的致病性，其可能的作用機(jī)制是烏梅提取物有機(jī)酸在莢膜多糖的轉(zhuǎn)錄水平上下調(diào)了K1和K2的cps基因，使cps基因的表達(dá)受到抑制。

細(xì)菌蛋白酶能分解宿主蛋白質(zhì)，激活血管舒張素－激肽級聯(lián)系統(tǒng)，為致病菌提供生長所需的營養(yǎng)物質(zhì)并破壞補(bǔ)體和免疫球蛋白，進(jìn)而引起致病菌對機(jī)體的感染。銅綠假單胞菌的彈性蛋白酶被認(rèn)為是其引起致病性的關(guān)鍵毒力因子，它能夠廣泛地降解宿主的組織蛋白和重要的生物分子。近些年的相關(guān)研究表明，草本植物藍(lán)冠菊提取物倍半萜烯內(nèi)酯、收斂兩翼木提取物漆樹酸混合物和番石榴提取物總黃酮對銅綠假單胞菌的關(guān)鍵毒力因子彈性蛋白酶均能夠產(chǎn)生抑制作用［25－27］，其作用機(jī)制可能與群體感應(yīng)相關(guān)，但并不是絕對的，具體的作用機(jī)制還需要深入的探討。

綜上研究，一些植物提取物通過調(diào)節(jié)細(xì)菌毒力因子的結(jié)構(gòu)、運(yùn)動性、相關(guān)基因的表達(dá)等來抑制毒力因子的毒性作用，但有些植物提取物的抑制性機(jī)制還不是很明確，需要在相關(guān)研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行其他試驗來探索可能的作用機(jī)制。

7 結(jié)語

在現(xiàn)階段植物提取物抗毒力因子的研究中，抗毒力因子的作用機(jī)制取得了一些成果，并且在眾多研究中可發(fā)現(xiàn)不同的植物提取物對細(xì)菌毒力因子的作用機(jī)制各不相同，有些植物提取物通過直接調(diào)節(jié)毒力因子的相關(guān)基因的表達(dá)或相關(guān)結(jié)構(gòu)來發(fā)揮抑制作用，如植物提取物對內(nèi)毒素、腸毒素等的抑制性。而有些植物提取物則是間接通過抑制調(diào)控毒力因子產(chǎn)生的群體感應(yīng)系統(tǒng)進(jìn)而達(dá)到抑制毒力因子的效果。由于植物提取物對毒力因子的作用機(jī)制因植物種類的不同、提取物成分的不同、毒力因子的不同而具有差異性，因此，要完全掌握植物提取物抗毒力因子的作用機(jī)制還需進(jìn)行更多的相關(guān)研究，這對于新型植物抗菌劑的開發(fā)將起到重要作用。植物作為抗菌性藥物具有毒副作用小，不易產(chǎn)生耐藥性等特點(diǎn)，所以植物提取物或有效成分作為新型抗菌性藥物有著良好的發(fā)展前景。研究表明，多種植物提取物對不同細(xì)菌的多種毒力因子都有著較好的抑制效果，或者對毒力因子的產(chǎn)生有抑制作用。但是天然植物活性成分復(fù)雜，并兼有抗菌、抗病毒、抗炎的效果，那么提取物的有效成分在抗菌和抗病毒等過程中是否具有協(xié)調(diào)作用還有待進(jìn)一步研究。

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