邱嘯臣，張　博，李元新

(解放軍309醫(yī)院 普通外科，北京 100091)

慢性放射性腸炎的研究進(jìn)展

邱嘯臣，張博，李元新

(解放軍309醫(yī)院 普通外科，北京 100091)

慢性放射性腸炎(CRE)是盆腔、腹腔、腹膜后惡性腫瘤經(jīng)放射治療引起的腸道并發(fā)癥之一。CRE主要是由于電離產(chǎn)生的自由基對(duì)腸黏膜細(xì)胞的損傷導(dǎo)致的，造成的損傷主要包括：腸上皮細(xì)胞增生受抑制，腸黏膜下小動(dòng)脈受損及腸壁組織慢性纖維化；CRE的臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的便血、腹瀉、腹痛，嚴(yán)重者出現(xiàn)腸梗阻、腸穿孔等，外科手術(shù)是CRE合并腸梗阻的最終治療手段，本文就CRE的流行病學(xué)，發(fā)病機(jī)制及臨床治療的最新研究進(jìn)展予以綜述。

慢性放射性腸炎；放療；腸損傷

[引用本文]邱嘯臣，張博，李元新. 慢性放射性腸炎的研究進(jìn)展[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015,37(3)：306-310.

慢性放射性腸炎(chronic radiation enteritis，CRE)是盆腔、腹腔、腹膜后惡性腫瘤經(jīng)放射治療引起的腸道并發(fā)癥之一，可累及小腸、結(jié)腸及直腸；常發(fā)生于放療結(jié)束后數(shù)月乃至數(shù)年。病理表現(xiàn)為血管硬化及進(jìn)行性的腸壁纖維化。臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的便血、腹瀉、腹痛，嚴(yán)重者出現(xiàn)腸梗阻、腸穿孔等。本文就CRE的流行病學(xué)，發(fā)病機(jī)制及臨床治療等綜述如下。

1　流行病學(xué)

Shadad AK等[1]的統(tǒng)計(jì)表明，放射治療在腫瘤的治療中發(fā)揮著關(guān)鍵性的作用，約70%的腫瘤病人接受過放射治療，隨著放射治療在惡性腫瘤中應(yīng)用的普及，放射性腸炎的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增加的趨勢(shì)[2]。國(guó)內(nèi)的有關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，CRE的發(fā)病率約為8%。有研究證實(shí)，根據(jù)腫瘤及放療的方式不同，CRE的發(fā)病率約在8%～13%；英國(guó)科學(xué)家Kalaiselvan R等[3]的最新臨床統(tǒng)計(jì)表明，接受過盆腔腫瘤放療的病人，其放射性腸炎的發(fā)生率可高達(dá)20%。CRE多發(fā)生在放射治療的后期、結(jié)束、結(jié)束幾個(gè)月后，多數(shù)的結(jié)論認(rèn)為，CRE的發(fā)病期應(yīng)在放療發(fā)生后的6～24個(gè)月[4]。引起腸道放射性損傷的最低照射量差異很大，主要與下列因素有關(guān)：(1)照射的強(qiáng)度、時(shí)間：以腹盆腔區(qū)放療為例，如果在4～6周內(nèi)給予45 Gy以下的總的放射劑量時(shí)，CRE的發(fā)病率不高，而一旦劑量增加至50 Gy以上，其發(fā)病率就顯著增加，可達(dá)8%，放射性腸炎的發(fā)病率與放射的總劑量呈現(xiàn)正相關(guān)；(2)不同部位的腸道對(duì)放射的敏感性不同：其敏感性的強(qiáng)弱排序?yàn)椋褐蹦c、乙狀結(jié)腸、橫結(jié)腸、回腸、空腸、十二指腸。主要原因：①距離放射源的遠(yuǎn)近不同：因婦科宮頸的腫瘤及膀胱的腫瘤常進(jìn)行放療，且直腸緊貼宮頸和膀胱，故放射性直腸炎的發(fā)生率較高。②腸管的活動(dòng)度不同：末端回腸及遠(yuǎn)端結(jié)腸離盆底較近，故其發(fā)生輻照損傷的概率也較高。當(dāng)腹腔內(nèi)有炎癥或者有腹腔手術(shù)史時(shí)，其部分小腸常粘連于盆底，故這部分腸管發(fā)生放射性損傷的概率也較大。(3)不同個(gè)體的敏感性不同：有血管病變的患者，其發(fā)生放射性腸炎的概率要高于沒有血管病變的患者。女性、體弱者及老年患者，其放射性腸炎的發(fā)生率明顯要高。

2　發(fā)病機(jī)制

CRE主要是由于電離產(chǎn)生的自由基對(duì)腸黏膜細(xì)胞的損傷導(dǎo)致的，造成的損傷主要包括：腸上皮細(xì)胞增生受抑制，腸黏膜下小動(dòng)脈受損及腸壁組織慢性纖維化；根據(jù)其發(fā)生的時(shí)間先后順序，CRE的病理生理過程可大致分為起始階段、放大階段及修復(fù)階段3個(gè)過程。

2.1起始階段

輻射對(duì)細(xì)胞的損傷可以是直接的，如直接引起DNA鏈斷裂，或間接通過作用于細(xì)胞水分子，產(chǎn)生大量的自由基(free radical),主要包括活性氧(ROS)及羥自由基(OH)等。自由基的大量產(chǎn)生不但可以作用于細(xì)胞膜，導(dǎo)致細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層崩解，還可損傷線粒體，造成線粒體內(nèi)呼吸鏈斷裂，釋放更多的自由基，導(dǎo)致細(xì)胞損傷，甚至DNA損傷。此時(shí)，細(xì)胞內(nèi)存在的抗氧化物質(zhì)如氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)、谷胱甘肽還原酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽(GSH)和維生素C等被激活，開始發(fā)揮其抗氧化效應(yīng)[5]。輻照早期，生物體內(nèi)的抗氧化物質(zhì)被大量消耗，而此時(shí)通過補(bǔ)充外源性的抗氧化物質(zhì)被認(rèn)為是防治輻照損傷的有效手段。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，輻照6 h后，小腸黏膜上內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的Mn-SOD表達(dá)增高，而4 天后其表達(dá)逐步減弱[6]?？寡趸磻?yīng)元件(ARE)是順式作用增強(qiáng)序列，位于抗氧化和解毒相關(guān)基因的調(diào)節(jié)區(qū)域。氧化應(yīng)激狀態(tài)下，ARE與轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2(Nrf2)結(jié)合，調(diào)節(jié)多條抗氧化細(xì)胞保護(hù)途徑。電離輻射照射4天后，當(dāng)Mn-SOD表達(dá)減弱時(shí)，Nrf2延遲表達(dá)，以對(duì)抗延長(zhǎng)的氧化應(yīng)激，并促進(jìn)組織修復(fù)[7]。然而在基礎(chǔ)狀態(tài)下，Nri2與還原氧化敏感的連接蛋白結(jié)合，被迅速泛素化并降解[8]。

2.2信號(hào)產(chǎn)生與放大階段

在這一階段，因輻照導(dǎo)致炎癥細(xì)胞、促炎因子及炎癥信號(hào)等產(chǎn)生，各分子間不斷相互作用，形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)放大，產(chǎn)生“瀑布樣效應(yīng)”。

電離輻射本身、ROS和DNA鏈斷裂均可引起信號(hào)傳導(dǎo)，多種信號(hào)通路參與電離輻射后的信號(hào)傳導(dǎo)， NF-κB被認(rèn)為是核心，是黏膜炎產(chǎn)生的“開關(guān)”[9]。輻照發(fā)生后，NF-κB從胞漿移入胞核，調(diào)控促炎細(xì)胞因子、促血管生成的細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、趨化因子、免疫球蛋白、凋亡和早期反應(yīng)相關(guān)細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄，而這些基因的轉(zhuǎn)錄參與輻照后腸黏膜的損傷修復(fù)作用。NF-κB受到多種轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)，例如Toll樣受體 (TLR)、過氧化物酶體增生物激活受體(PPARs)、信號(hào)傳導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄激活物(STAT3)、p53和β-鏈蛋白等。

信號(hào)起始后，馬上有超過200個(gè)黏膜炎相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄被上調(diào)，體現(xiàn)了放射性黏膜損傷的炎癥本質(zhì)，而炎癥細(xì)胞不斷被募集，并釋放ROS等，誘導(dǎo)環(huán)氧化酶2(COX2)和基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMP)，還釋放趨化因子和促炎因子等，炎癥信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞間不斷被放大。其中NF-κB調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子，又可以激活包括NF-κB在內(nèi)的許多信號(hào)傳遞通路，例如缺氧誘導(dǎo)因子-1 (HIF-1α)、激活物蛋白-1(AP-1)、STAT3和Nrf2，形成一個(gè)正反饋的環(huán)路，不斷放大損傷信號(hào)。

2.3損傷修復(fù)階段

這是放射性損傷的最后階段，多種生長(zhǎng)因子，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)，胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)及角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子(KGF)與包括成纖維細(xì)胞、表皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞相互作用，促進(jìn)細(xì)胞增殖、血管生成、纖維化和再上皮化，限制損傷擴(kuò)展，促進(jìn)組織修復(fù)。這一過程通常是有益的，腸纖維化是放射性腸炎損傷修復(fù)后的最常見結(jié)果。

TGF-β是引起放射性纖維化的主要細(xì)胞因子[2]。在生理狀況下，無活性的TGF-β1儲(chǔ)存于細(xì)胞外基質(zhì)中，而腸道受輻射后，大量ROS產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致TGF-β活化并促進(jìn)其釋放[10]。TGF-β依賴于rho/ROCK通路，活化肌纖維母細(xì)胞前體細(xì)胞，產(chǎn)生肌纖維母細(xì)胞，表達(dá)結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)。同時(shí)，CTGF還可以通過自分泌的方式增強(qiáng)腸道肌纖維母細(xì)胞的活化，引起輻射劑量依賴的膠原合成增加[10]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，通過抑制rho/ROCK通路的活化，可抑制腸纖維化[11]。同時(shí)還有許多其他生長(zhǎng)因子可以促進(jìn)腸黏膜修復(fù)，胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)及其主要受體IGF結(jié)合蛋白(IGFBP-3)可促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化，有助于維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，減輕過氧化氫損傷后的腸道上皮細(xì)胞凋亡。肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)對(duì)腸上皮細(xì)胞有促進(jìn)增殖或者抑制凋亡的作用，機(jī)制因腸道損傷類型而異，具有與EGF/EGFR類似的致瘤風(fēng)險(xiǎn)。肝素結(jié)合的EGF樣生長(zhǎng)因子(HB-EGF)是EGF家族成員，內(nèi)源性HB-EGF的表達(dá)在氧化應(yīng)激和組織損傷修復(fù)時(shí)顯著增加，可以避免腸上皮細(xì)胞出現(xiàn)促炎細(xì)胞因子誘導(dǎo)的凋亡[1]。表皮生長(zhǎng)因子(EGF)及其受體(EGFR)具有促進(jìn)腸黏膜增生和愈合的作用，可以增加血流、減輕炎癥和強(qiáng)化黏膜屏障[1]。角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子(KGF)是成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (FGFs)家族成員，可以促進(jìn)胃腸道、肺和腎的表皮細(xì)胞生長(zhǎng)和分化，發(fā)揮輻射保護(hù)作用[7]。KGF受體在腸上皮特異性表達(dá)，以旁分泌的方式刺激腸上皮修復(fù)，炎癥時(shí)KGF受體過表達(dá)。在放射性腸炎動(dòng)物模型中，預(yù)防性給予KGF可以促進(jìn)腸道干細(xì)胞存活，減輕放射性胃腸道損傷，減少相關(guān)死亡[4]。

3　臨床治療

放射性腸炎是腹腔及盆腔腫瘤放射治療的最嚴(yán)重也是最常見的并發(fā)癥之一，20%的放射性腸炎需要接受手術(shù)治療。CRE的臨床表現(xiàn)包括：吸收不良，腸梗阻，腸瘺，腸穿孔及出血等。腸梗阻是放射性腸炎慢性期的最常見形式之一。外科手術(shù)是CRE合并腸梗阻的最終治療手段。

3.1營(yíng)養(yǎng)支持策略

反復(fù)腸梗阻、多次放療和化療以及既往的腫瘤負(fù)擔(dān)造成的進(jìn)食下降和放射受損的腸道吸收功能減弱均對(duì)機(jī)體產(chǎn)生影響。蛋白質(zhì)-能量營(yíng)養(yǎng)不良在CRE合并腸梗阻患者中非常普遍。改善CRE患者的術(shù)前營(yíng)養(yǎng)狀況，是降低CRE手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的重要環(huán)節(jié)，圍手術(shù)期的營(yíng)養(yǎng)支持，對(duì)于減輕放射性腸炎術(shù)后的并發(fā)癥及提高手術(shù)的成功率起著極其重要的作用[12]。

3.2藥物治療方法

根據(jù)放射性腸炎的臨床癥狀及發(fā)病機(jī)制，其藥物治療主要包括以下幾類：腸黏膜保護(hù)劑、促進(jìn)腸黏膜代償藥物、抗炎藥物、細(xì)胞保護(hù)劑、腸道益生菌及生長(zhǎng)抑素。(1)腸黏膜保護(hù)劑：硫糖鋁作為常用的腸黏膜保護(hù)劑，其相關(guān)的臨床研究很多，早在1992年，科學(xué)家就證實(shí)硫糖鋁可減少放療引起的腹瀉及改善大便的性狀[13-14]。Kochhar R等[15]在放射性腸炎的臨床研究中證實(shí)，硫糖鋁可減輕放療導(dǎo)致的腸道炎癥及出血，但是Hovdenak N等[16]的研究卻提供了一個(gè)相反的結(jié)論。雖然關(guān)于硫糖鋁進(jìn)行了大量的臨床研究，但其臨床研究結(jié)果并不都支持其對(duì)放射性損傷存在保護(hù)效應(yīng)，故其并未被列入臨床應(yīng)用指南[1]。(2)促進(jìn)腸黏膜代償增生藥物：谷氨酰胺是胃腸道黏膜細(xì)胞的重要呼吸能源，是胃腸道上皮細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化不可缺少的能源物質(zhì)，對(duì)維持其正常結(jié)構(gòu)和功能及黏膜損傷修復(fù)有重要作用。Vidal-Casariego A等[17]的研究認(rèn)為，谷氨酰胺可通過抑制炎癥反應(yīng)及阻止腸上皮細(xì)胞凋亡保護(hù)輻射導(dǎo)致的腸黏膜屏障功能損傷，谷氨酰胺可通過誘導(dǎo)Ⅰ型血紅素氧合酶(Heme oxygenase-1, HO-1)的產(chǎn)生，減輕輻照導(dǎo)致的腸黏膜的氧化應(yīng)激損傷[13]。(3)抗炎藥物：非甾體抗炎藥治療放射性腸炎的確切機(jī)制尚不清楚，主要是抑制前列腺素合成，清除氧自由基而減輕炎癥反應(yīng)，抑制免疫反應(yīng)等。5-氨基水楊酸被應(yīng)用于放射性腸炎的治療，而臨床研究表明，相對(duì)于安慰劑，其效果不明顯，且副作用更多[1，10]。Jahraus CD等[11]對(duì)27例CRE患者的治療結(jié)果表明巴柳氮可改善放射性腸炎患者的預(yù)后，而Li GH等[18]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究中證實(shí)，小檗堿可改善放射導(dǎo)致的腸道損傷。(4)抗氧化劑：其可通過減輕輻照引起的氧化應(yīng)激損傷，進(jìn)而保護(hù)腸黏膜。早在2001年，Kennedy M等[9]的研究就證實(shí)了維生素C和E可用于減輕放療引起的放射性腸損傷。阿米福汀是一種抗輻射細(xì)胞保護(hù)劑，其輻射防護(hù)機(jī)制是清除放射所致的自由基和提供修復(fù)DNA損傷所需的氫。多個(gè)研究證實(shí)其可減輕放射性腸損傷，2007年，阿米福汀被正式的列入臨床應(yīng)用指南，但其臨床指征被限定為靜脈給藥且局限于放療之前。(5)腸道益生菌：放射性腸炎時(shí)損傷了宿主的腸上皮細(xì)胞，使腸道有益菌不能穩(wěn)定于上皮細(xì)胞表面或粘蛋白層上。也使腸蠕動(dòng)減慢、淤滯、微絨毛受損，腸道清除能力降低、提供過路菌接觸、黏附、定植于腸黏膜的機(jī)會(huì)；放射線也直接殺滅、抑制、擾亂腸道正常菌群，從而導(dǎo)致了腸道菌群紊亂。益生菌可維持腸道菌群平衡，恢復(fù)腸道正常pH值，緩解腹瀉等癥狀。(6)生長(zhǎng)抑素：生長(zhǎng)抑素可通過減少放射性腸炎消化液的分泌和丟失，保持內(nèi)穩(wěn)態(tài)，亦減輕腸道的負(fù)荷，對(duì)放射性腸炎引起的腸瘺、腹瀉及腸梗阻有明顯的效果，在臨床上目前被廣泛應(yīng)用。

3.3外科干預(yù)措施

急性放射性腸炎大多數(shù)可通過非手術(shù)治療緩解，當(dāng)治療無效或出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥時(shí)，考慮手術(shù)治療。而對(duì)CRE，約1/3患者最終需要手術(shù)治療，小腸梗阻、內(nèi)科不能控制的消化道出血、腸穿孔、腹腔感染、腸瘺等均為外科手術(shù)指征。隨著外科手術(shù)及圍手術(shù)處理的進(jìn)步。手術(shù)已經(jīng)成為放射性腸炎的首選治療手段之一[12]。對(duì)放射性腸炎的外科手術(shù)目前尚存在爭(zhēng)議，有學(xué)者認(rèn)為要將病變的腸管全部切除，再行吻合手術(shù)，而有學(xué)者主張保留腸管的術(shù)式，包括短路吻合術(shù)，粘連松解術(shù)或造口術(shù)。盡管腸切除術(shù)要比保守的手術(shù)有更高的死亡率和發(fā)生腸瘺的風(fēng)險(xiǎn)，但是如果將病變的腸管留在腹腔內(nèi)，則更容易發(fā)生出血及粘連，從而增加再次手術(shù)的幾率[12]。Regimbeau JM, Iraha S等[19-20]的研究均支持將病變的腸管切除的手術(shù)方式。Lefevre JH 等[21]的研究也表明將病變的腸管切除是唯一有效避免放射性腸炎二次手術(shù)的手段。Li N等[12]通過對(duì)2001年—2011年158例慢性腸炎的回顧性分析得出，回腸或者回盲部的切除，對(duì)于治療慢性放射性損傷可取得較滿意的手術(shù)效果及較低的術(shù)后并發(fā)癥。有學(xué)者認(rèn)為在行腸吻合的過程中，要盡量避免將遭受輻照損傷的腸管進(jìn)行吻合。因橫結(jié)腸遠(yuǎn)離輻照源，故回腸與橫結(jié)腸間的吻合，被認(rèn)為是安全和低風(fēng)險(xiǎn)的。而末端回腸相對(duì)固定且靠近輻照源，其遭受放射性損傷的概率高，故大部分的梗阻均發(fā)生于末端回腸，而在手術(shù)中間，要尋找合適的回腸吻合位置，有國(guó)外的學(xué)者建議至少要切除50 cm的末端回腸[20]。同時(shí)，要關(guān)注放射性腸炎的患者有無遠(yuǎn)端腸管狹窄，研究表明，20%的放射性腸炎患者合并直腸和乙狀結(jié)腸的狹窄[21]。當(dāng)有遠(yuǎn)端的腸管狹窄時(shí)，其吻合口瘺的風(fēng)險(xiǎn)極大。因此，在行放射性腸炎的手術(shù)前，必須要評(píng)估有無遠(yuǎn)端腸管的狹窄，可行鋇灌腸，必要時(shí)行腸鏡檢查。

4　小　結(jié)

CRE作為放療的最常見并發(fā)癥之一，隨著放療技術(shù)的進(jìn)步及應(yīng)用，其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升態(tài)勢(shì)。CRE的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸，受到許多分子和細(xì)胞生物學(xué)過程的調(diào)節(jié)，各條信號(hào)通路又相互交錯(cuò)，對(duì)于其深層次發(fā)病機(jī)制的明確還需要更進(jìn)一步的研究。CRE的臨床治療主要是以外科手術(shù)為主，輔助藥物治療和營(yíng)養(yǎng)支持。尋找更有效的藥物干預(yù)靶點(diǎn)，提高放療后損傷腸管的再生和增殖能力，是治療放射性腸炎的關(guān)鍵措施，也是未來科學(xué)研究的熱點(diǎn)。

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Research progress in chronic radiation enteritis

QIU Xiao-chen, ZHANG Bo, LI Yuan-xin

(DepartmentofGeneralSurgery,the309thHospitalofChinesePLA,Beijing100091)

Chronic radiation enteritis (CRE) is a common serious complication in patients receiving abdominal or pelvic irradiation in the course of cancer treatment．CRE is mainly due to free radicals generated by ionization, which causes damage to the intestinal mucosal cells. In this process, intestinal epithelial cell proliferation is inhibited, sub-mucosal arterioles occlusion and intestinal fibrosis is induced. The main clinical manifestations of CRE are blood in stool, diarrhea and abdominal pain. In severe cases, intestinal obstruction and perforation may happen. Surgical treatment is the ultimate treatment for CRE induced-intestinal obstruction. In this paper, we review the epidemiology, pathology and treatment of CRE.

chronic radiation enteritis； radiotherapy; intestinal injury

綜述10.11724/jdmu.2015.03.25

首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項(xiàng)項(xiàng)目(首發(fā)2011-5007-05);全軍后勤科研重大項(xiàng)目子項(xiàng)(AWS14C014)

邱嘯臣(1987-)，男，河南寶豐人，醫(yī)師。E-mail：qiuxiaochen1987@163.com

李元新，博士。E-mail：liyuanxin1966@163.com

R818.74

A

1671-7295(2015)03-0306-05

2014-12-22；

2015-04-23)