張彩華 綜述，賈玉杰 審校

(大連醫(yī)科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 病理生理學(xué)教研室，遼寧 大連 116044)

Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與肝纖維化關(guān)系的研究進(jìn)展

張彩華 綜述，賈玉杰 審校

(大連醫(yī)科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 病理生理學(xué)教研室，遼寧 大連 116044)

肝纖維化是十分復(fù)雜的病理過(guò)程，其本質(zhì)是肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cells,HSCs)的活化和細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)的過(guò)度沉積。目前認(rèn)為HSCs的活化與多種信號(hào)通路的激活相關(guān)。相關(guān)研究證實(shí)Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在調(diào)控肝臟病理生理的過(guò)程中起到重要作用，阻斷該通路可以抑制HSCs的增殖及誘導(dǎo)其凋亡。本文就Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與肝纖維化關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路； 肝星狀細(xì)胞； 肝纖維化

[引用本文]張彩華，賈玉杰. Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與肝纖維化關(guān)系的研究進(jìn)展[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015,37(3)：297-300,310.

肝纖維化是機(jī)體對(duì)慢性肝損傷修復(fù)過(guò)程中的一種代償反應(yīng)，其特征性的改變是細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)的過(guò)度沉積[1]。目前的研究普遍認(rèn)為肝纖維化發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)在于肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cells, HSCs)的激活與增生[2]。HSCs又稱肝貯脂細(xì)胞(lipocyte fat storing cells,FSCs),當(dāng)肝臟受到病毒、化學(xué)物質(zhì)、生物等多種因素?fù)p傷后，一些生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、氧化活性應(yīng)激產(chǎn)物等可以通過(guò)不同或相同的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑介導(dǎo)HSCs的激活并使其轉(zhuǎn)化成為肌成纖維細(xì)胞(myofibroblastic cell, MFB)[3]；HSCs一旦活化后，其功能會(huì)發(fā)生諸多變化，導(dǎo)致以膠原為主的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)分泌增多，降解減少，最終形成肝纖維化。因此，通過(guò)了解HSCs活化過(guò)程中的一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑從而找到有效的抗肝纖維化措施已成為一大研究熱點(diǎn)[4]。目前研究較多的信號(hào)途徑主要有: MAPK通路、PI3K通路、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)/Smad通路、NF-κB通路、JAK/STAT通路、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPARγ)通路等。近年研究表明，Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與多種器官纖維化的發(fā)生有關(guān)[5-6]。目前越來(lái)越多的研究證明Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與了HSCs的活化和肝纖維化的形成過(guò)程，因此深入探討Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控肝纖維化的機(jī)制，將為臨床提供有價(jià)值的診療策略。

1　Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在調(diào)控細(xì)胞的黏附、遷移、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、生長(zhǎng)、分化、凋亡等過(guò)程,以及在胚胎發(fā)育、器官發(fā)生和維持組織器官內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中均具有重要作用[7-8]。目前已發(fā)現(xiàn)的Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路包括經(jīng)典通路和非經(jīng)典通路。

經(jīng)典的Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,也稱Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，是目前研究最多的一條通路。在缺乏Wnt的時(shí)候，胞漿中的 β-catenin通常通過(guò)Axin復(fù)合體被降解，這個(gè)復(fù)合體包括支架蛋白Axin,腫瘤抑制因子結(jié)腸息肉基因產(chǎn)物(adenomatous polyposis coli，APC)，酪蛋白激酶1(casein kinase 1，CK1)，糖原合成激酶3(glycogen synthase kinase 3,GSK3)。CK1和GSK3序貫磷酸化β-catenin氨基末端區(qū)域，導(dǎo)致β-catenin被β-Trcp和E3泛素連接酶亞單位所識(shí)別，隨后β-catenin被泛素化降解[9-10]。β-catenin這樣的持續(xù)消除阻止了β-catenin入核，T細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)因子(T cell factor/lymphoid enhancer factor,TCF)蛋白家族與DNA綁定，從而抑制Wnt靶基因的轉(zhuǎn)錄。當(dāng)Wnt配體與一個(gè)7次跨膜的Frizzled(Fz)受體及其輔助受體—低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白6(low-density lipoprotein receptor related protein 6，LRP6)或與之相近的LRP5綁定時(shí)，Wnt/β-catenin信號(hào)通路被激活[11]，進(jìn)而激活胞內(nèi)的散亂蛋白Dsh/Dvl,導(dǎo)致GSK-3β活性受到抑制使其從Axin上脫落,阻止β-catenin降解復(fù)合體(主要由APC、Axin、GSK-3β構(gòu)成)的形成,因此β-catenin也就不會(huì)被泛素識(shí)別并降解。當(dāng)胞內(nèi)β-catenin積累達(dá)到一定的水平時(shí),形成游離的β-catenin發(fā)生核轉(zhuǎn)移,與轉(zhuǎn)錄因子TCF /LEF結(jié)合,形成轉(zhuǎn)錄激活復(fù)合體,最終實(shí)現(xiàn)某些特定基因表達(dá)的增強(qiáng)或者減弱。目前已知的下游靶基因有c-myc、周期素D1 (cyclin D1)、MMP7、CD44、survivin、PPARγ、生長(zhǎng)因子等,并且不斷有新的靶基因被發(fā)現(xiàn)[12-13]。

非經(jīng)典的Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要有3條：(1)Wnt/Ca2 +通路：由Wnt配體激活后, 可以引起細(xì)胞內(nèi)Ca2 +濃度增加,從而依次通過(guò)激活蛋白激酶C(PKC)、磷脂酶C(PLC)和轉(zhuǎn)錄因子(NFAT)來(lái)發(fā)揮作用。(2)平面的細(xì)胞極性通路 (planar cell polarity pathway, PCP)，又稱JNK/AP-1通路:涉及到細(xì)胞骨架重排和RhoA 和c-Jun氨基端激酶(c-Jun N-terminal Kinase,JNK)，通過(guò)Dsh激活JNK，并遷移入核，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子c-jun、ATF2、Elkl、DPC4、P53等的活性,其主要作用是在細(xì)胞胚胎發(fā)育過(guò)程中進(jìn)行階段性調(diào)控[14]；(3) 調(diào)節(jié)紡錘體定向和不對(duì)稱細(xì)胞分裂的通路，該通路能夠調(diào)節(jié)某些生物細(xì)胞分裂過(guò)程中紡錘體方向和非對(duì)稱分裂，從而影響胚胎的發(fā)育。

2　Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與器官纖維化

有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)正常機(jī)體腎臟中Wnt信號(hào)是“靜止”的，胞質(zhì)中僅有少量游離態(tài)的β-catenin，對(duì)維持同型細(xì)胞的黏附，防止細(xì)胞的遷移發(fā)揮作用。而在腎臟纖維化動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)多種Wnt信號(hào)通路相關(guān)蛋白及靶基因的表達(dá)均有不同程度的升高，進(jìn)一步使用不同的抑制劑阻斷Wnt/β-catenin信號(hào)后，可以有效阻止β-catenin的穩(wěn)定性和積聚，緩解蛋白尿和腎纖維化[15-16]。此外，阿霉素誘導(dǎo)足細(xì)胞損傷中Wnt1過(guò)度表達(dá)，并激活下游β-catenin的活性，促使腎小球足細(xì)胞損傷，蛋白尿加重[17]。以上提示W(wǎng)nt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可能在腎臟纖維化中發(fā)揮重要作用。

K?nigshoff等[18]證實(shí)Wnt信號(hào)通路參與特發(fā)性肺纖維化(isiopathic pulmonary fibrosis, IPF)的發(fā)生，且體外研究證實(shí)，Wnt配體參與誘導(dǎo)肺上皮細(xì)胞增殖、肌成纖維細(xì)胞活化以及膠原合成。Kim等[19]發(fā)現(xiàn)通過(guò)小片段RNA干擾β-catenin以阻斷Wnt信號(hào)通路，可以緩解博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化，從而進(jìn)一步證實(shí)了Wnt信號(hào)通路在肺纖維化中的重要作用。

研究表明，缺血性心肌損傷至心肌梗死后，Wnt誘導(dǎo)的分泌型蛋白-1( Wnt-induced-secreted- protein- 1, WISP- 1)的表達(dá)增加，WISP-1是一個(gè)促進(jìn)增生及纖維化的生長(zhǎng)分子，導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大、心肌纖維母細(xì)胞增生、纖維化形成，從而促進(jìn)心臟修復(fù)[20]。

Wnt信號(hào)通路不但與肺、心、腎、等器官纖維化的發(fā)生密切相關(guān)，Brack等[21]還發(fā)現(xiàn)骨骼肌再生潛力的衰減伴隨著肌干細(xì)胞纖維化的增強(qiáng)，而這種變化與老化的肌源性前體細(xì)胞中經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的激活相關(guān)，并且可以被Wnt抑制劑所抑制。而B(niǎo)ayle等[22]發(fā)現(xiàn)在Tight-skin(Tsk)小鼠的動(dòng)物模型中，Wnt2, Wnt9a, Wnt10b和SFRP4等基因的表達(dá)升高，說(shuō)明Wnt信號(hào)通路與皮膚膠原沉積和硬化有關(guān)。Sato等[23]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β( TGF-β)可以激活人皮膚肥厚性瘢痕和瘢痕瘤組織中的Wnt/β-catenin通路，說(shuō)明Wnt信號(hào)通路與瘢痕組織的發(fā)生相關(guān)。以上研究表明Wnt信號(hào)通路在各種組織和器官纖維化的發(fā)生、發(fā)展及抑制方面有著不同的作用。

3　Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與肝纖維化

Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是一個(gè)復(fù)雜的調(diào)控過(guò)程，它與組織細(xì)胞的黏附、遷移、成長(zhǎng)、分化、凋亡，內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定以及器官形成等息息相關(guān)。研究表明，Wnt信號(hào)通路與肺纖維化、腎纖維化及皮膚瘢痕形成有關(guān)，同時(shí)，越來(lái)越多的證據(jù)也表明Wnt信號(hào)通路可能也參與到了肝纖維化的形成過(guò)程中。

3.1Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與HSCs的活化

肝星狀細(xì)胞(HSCs)是肝纖維化發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，能夠促使細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的過(guò)度沉積，產(chǎn)生大量的膠原纖維，最終導(dǎo)致肝纖維化。因此，抑制HSCs的活化，促進(jìn)其凋亡成了大多數(shù)肝纖維化治療的靶點(diǎn)。目前Wnt信號(hào)被證實(shí)與HSCs的增殖和分化也存在著密切聯(lián)系。

Jiang F等[24]利用基因芯片技術(shù)比較了大鼠靜止和活化狀態(tài)下HSCs中31100種基因的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)900種基因上調(diào)了4～6倍，500種基因下調(diào)了5～7倍，其中Wnt通路的相關(guān)基因Wnt4、Wnt5、Frizzled2受體及下游靶基因如Wisp1、Sox9、fibronectin 、Fgf18 、Wisp2 、Msx1 Pitx2、Folistatin 等均有不同程度的上調(diào)；采用RT-PCR技術(shù)驗(yàn)證基因芯片的結(jié)果，與檢測(cè)結(jié)果一致；此外，膽道結(jié)扎和用CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化動(dòng)物模型中，亦顯示W(wǎng)nt信號(hào)通路的相關(guān)基因上調(diào)。同時(shí)Jiang F等[24]還研究了β-catenin的核易位與磷酸化與HSCs活化的關(guān)系，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示靜止和活化狀態(tài)的HSCs細(xì)胞中β-catenin的表達(dá)無(wú)明顯差異。這說(shuō)明β-catenin可能不參與HSCs的激活，故只有非經(jīng)典的Wnt信號(hào)通路與HSCs的活化相關(guān)。Claus K等[25]也對(duì)比了新分離和活化的HSCs細(xì)胞中Wnt信號(hào)通路的相關(guān)基因，發(fā)現(xiàn)經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的基因主要存在于新分離的HSCs細(xì)胞中，而非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的基因主要在活化的HSCs中表達(dá)。雖然上述研究表明了經(jīng)典Wnt信號(hào)通路并不參與HSCs細(xì)胞的活化，但近幾年越來(lái)越多研究結(jié)果顯示經(jīng)典Wnt信號(hào)通路參與了HSCs活化、增殖等的過(guò)程。

Myunga SJ等[26]發(fā)現(xiàn)正常人肝組織中分離的HSCs細(xì)胞可以表達(dá)Fz2、Fz7和Fz10,用Wnt3a處理后，HSCs中TCF/LEF轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng),上調(diào)膠原蛋白Iα和α-SMA的表達(dá),這說(shuō)明經(jīng)典的Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可以促進(jìn)HSCs的激活。同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)用sFRP1/GFP表達(dá)載體轉(zhuǎn)染人類HSCs細(xì)胞系(LX-2細(xì)胞)，過(guò)表達(dá)的sFRP1 ( Secreted frizzled related proteins 1)可以拮抗Wnt3a對(duì)HSCs的激活作用, 從而增強(qiáng)TRAIL( tumor necrosis factor related apoptosis inducing ligand)對(duì)HSCs的凋亡誘導(dǎo)作用。這些發(fā)現(xiàn)提示經(jīng)典的Wnt信號(hào)通路通過(guò)調(diào)節(jié)凋亡抑制蛋白(XIAP)和caspase 9之間的復(fù)合物來(lái)拮抗HSCs細(xì)胞的凋亡，增強(qiáng)HSCs的存活，促進(jìn)肝纖維化的形成。Ge WS等[27]使用RNA干擾(RNAi)的方法抑制HSC-T6細(xì)胞中β-catenin的表達(dá)后，發(fā)現(xiàn)可以明顯抑制HSC-T6細(xì)胞的增殖，促進(jìn)其凋亡，同時(shí)膠原沉積也受到了抑制，說(shuō)明經(jīng)典的Wnt信號(hào)通路也參與了HSCs的活化。目前關(guān)于HSCs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的機(jī)制研究還不是非常清楚，涉及到多種信號(hào)通路，而且各個(gè)通路之間還有著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系，其與Wnt信號(hào)之間的相互作用還有待于進(jìn)一步的研究證實(shí)。

3.2Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與上皮間葉轉(zhuǎn)化(EMT)

上皮-間葉轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)是指上皮細(xì)胞失去其上皮表型特征而逐漸獲得間質(zhì)細(xì)胞表型特征的過(guò)程, 這個(gè)過(guò)程包括上皮細(xì)胞分子標(biāo)志的表達(dá)下降或喪失(如鈣黏蛋白、細(xì)胞角蛋白)和一些間葉細(xì)胞標(biāo)志的新表達(dá)或表達(dá)上升(如基質(zhì)金屬蛋白酶、波形蛋白、α平滑肌肌動(dòng)蛋白等)。日益增多的證據(jù)表明,慢性肝損傷時(shí)，肝內(nèi)細(xì)胞可通過(guò)EMT轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維樣細(xì)胞(MFLC),誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)降解/合成失調(diào)。Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路通過(guò)對(duì)EMT的調(diào)節(jié)參與肝纖維化的進(jìn)程。經(jīng)典的Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路能上調(diào)下游靶基因Snail的表達(dá)，從而進(jìn)一步下調(diào)E-鈣黏蛋白的表達(dá)，加速肝內(nèi)細(xì)胞EMT以及肝纖維化的發(fā)展[28]。有研究顯示HSCs分泌的DLK1能激活肝細(xì)胞發(fā)生EMT，而且此過(guò)程還伴隨了Wnt-10b和β-catenin的改變[29]，這說(shuō)明Wnt介導(dǎo)的肝細(xì)胞EMT還受到HSCs的調(diào)控,但目前關(guān)于這方面的研究還很少，其機(jī)制有待于進(jìn)一步深入挖掘。

3.3Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路通過(guò)調(diào)控生長(zhǎng)因子的表達(dá)介導(dǎo)肝纖維化

肝纖維化過(guò)程中涉及多種生長(zhǎng)因子及其受體功能的調(diào)節(jié)紊亂，如TGF-β、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)及表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)等。研究發(fā)現(xiàn)Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可以調(diào)控PDGF的表達(dá)，從而促進(jìn)酒精性肝炎肝纖維化的發(fā)展[30]。Tan等[31]通過(guò)對(duì)轉(zhuǎn)染β-catenin基因小鼠的觀察，發(fā)現(xiàn)Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路通過(guò)增強(qiáng)EGFR的啟動(dòng)子而促進(jìn)EGFR的表達(dá)。相關(guān)的研究還表明Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路還參與了結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)的調(diào)節(jié)[32]，后者在肝纖維化的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。

4　展　望

Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在HSCs的活化及肝纖維化的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中具有重要作用。隨著對(duì)這條通路進(jìn)一步深入的研究，對(duì)其進(jìn)行有效的干預(yù)，調(diào)整基因的表達(dá)，必將成為治療肝纖維化的一個(gè)新的靶點(diǎn)。但Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的具體調(diào)控方式、與其他信號(hào)通路間的相互作用、參與Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的各分子的生理作用、各靶基因激活的后果和意義等均有待進(jìn)一步研究。因此，該項(xiàng)研究仍需更深入的進(jìn)行以及長(zhǎng)期的實(shí)驗(yàn)觀察。雖然它的臨床科研價(jià)值還有待長(zhǎng)期的科研考證，仍希望能夠?yàn)榭垢卫w維化治療提供一些新的思路和幫助。

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Relationship between Wnt signaling pathway and liver fibrosis: recent research status

ZHANG Cai-hua, JIA Yu-jie

(DepartmentofPathophysiology,DalianMedicalUniversity,Dalian116044,China)

Liver fibrosis is a dynamic process involving increased deposition of extracellular matrix (ECM) and activation of hepatic stellate cells(HSCs). Activation of HSCs is related many signaling pathways.Wnt signaling pathway plays a key role in the pathogenesis of liver fibrosis, and blockage of this signaling pathway could inhibit the proliferation and induce the apoptosis of HSCs.This article will review the relationship between the Wnt signaling pathway and liver fibrosis in recent years.

Wnt signaling pathway; hepatic stellate cells; liver fibrosis

綜述10.11724/jdmu.2015.03.23

遼寧省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(201102055)

張彩華(1979-)，女，山西寧武人，講師，博士。

賈玉杰，教授，博士。E-mail:pathophy@163.com

R57512；Q7

A

1671-7295(2015)03-0297-04

2015-01-16；

2015-04-24)