由鳳鳴 胡 榮 肖 沖 侯天將 楊 露

(1 成都中醫(yī)藥大學臨床醫(yī)學院，成都，610075； 2 成都中醫(yī)藥大學藥學院，成都，610075)

麻黃附子細辛湯聯(lián)合抗生素的體外抗肺炎鏈球菌作用研究

由鳳鳴1胡 榮2肖 沖1侯天將1楊 露2

(1 成都中醫(yī)藥大學臨床醫(yī)學院，成都，610075； 2 成都中醫(yī)藥大學藥學院，成都，610075)

目的：研究麻黃附子細辛湯與抗生素聯(lián)合應用對抗生素的增效作用，為研究中藥對抗生素增效的作用機制和篩選活性成分奠定實驗基礎。方法：將麻黃附子細辛湯復方、中藥復方加頭孢唑林、頭孢唑林分別加入培養(yǎng)基中，同時制作未加藥物的空白培養(yǎng)基作為空白組和陰性組，以及單純加入替加環(huán)素的培養(yǎng)基作為陽性組，分別接種肺炎鏈球菌后37 ℃培養(yǎng)過夜，空白組不接種細菌，每12 h取出計數(shù)，計算活菌數(shù)；同時使用連續(xù)稀釋法檢測其各自最小抑菌濃度(MIC)及最低殺菌濃度(MBC)；并且用紙片法檢測抑菌圈。結果：1)中藥復方組12 h時發(fā)現(xiàn)細菌逐漸生長，直至培養(yǎng)120 h后細菌濃度才逐漸下降，直至培養(yǎng)180 h時細菌濃度保持不變,頭孢唑林組培養(yǎng)12 h時細菌數(shù)逐漸減少，到60 h時細菌減少的趨勢停止,中藥復方聯(lián)合頭孢唑林組培養(yǎng)12 h時細菌數(shù)逐漸減少，并在培養(yǎng)144 h時各組細菌均無生長跡象,替加環(huán)素藥物干預后細菌數(shù)急劇下降，但是直到觀察結束仍有部分細菌存活,陰性組細菌隨著培養(yǎng)時間的逐漸延長呈現(xiàn)緩慢生長趨勢，空白組無細菌生長。2)麻黃附子細辛湯對肺炎鏈球菌(MIC=1.25 mg/mL,MBC=2.5 mg/mL)；頭孢唑林對肺炎鏈球菌(MIC=0.625 mg/mL,MBC=1.25 mg/mL)；中藥復方聯(lián)合頭孢唑林對肺炎鏈球菌(MIC=0.312 mg/mL,MBC=1.25 mg/m,)；替加環(huán)素對肺炎鏈球菌(MIC=0.156 mg/mL,MBC=1.25 mg/mL)。3)中藥復方聯(lián)合頭孢唑林抑菌環(huán)直徑和陽性對照組相近，其次是頭孢唑林組，中藥單獨使用的抑菌環(huán)直徑小于頭孢唑林組，麻黃附子細辛湯與頭孢唑林聯(lián)合用藥對肺炎鏈球菌的抗菌效應均增強，麻黃附子細辛湯與頭孢唑林聯(lián)合用藥的抗茵作用表現(xiàn)為協(xié)同作用(FIC=0.59)。結論：麻黃附子細辛湯聯(lián)合抗生素具有更明顯的抗菌效應，可能與它激活耐藥細菌生長有關。

麻黃附子細辛湯；抗生素；最小抑菌濃度；最低殺菌濃度；細菌生長

抗生素的廣泛使用甚至濫用導致細菌耐藥性問題日趨嚴峻，新的耐藥菌株的出現(xiàn)增加了臨床抗感染難度。美國疾病控制和預防中心(CDC)2006年發(fā)布一份研究顯示導致耐藥菌株出現(xiàn)潛在錯誤包括缺乏診斷及讓患者長時間、大劑量的使用抗生素[1]。雖然針對耐藥菌研發(fā)新型抗生素的工作從未停止，每年都有超過10種以上新的抗生素問世，但是抗生素資源是相對有限的，新型抗生素的開發(fā)速度遠不及細菌耐藥性出來的速度。中醫(yī)藥是臨床醫(yī)學重要組成部分，由于中藥的特殊性，細菌不易對中藥產(chǎn)生耐藥性，如果我們能從傳統(tǒng)中藥中找到對抗細菌耐藥性的藥物，增加耐藥菌對抗生素的敏感性，配合抗生素使用，降低抗生素的最低抑菌濃度(MIC)和最低殺菌濃度(MBC)，將極大的改善人類在與細菌這場較量中的不利地位。

通常認為耐藥菌是由于接觸抗生素等物質后耐藥機制激活，耐藥菌處于“休眠”狀態(tài)故而耐藥，近年來有文獻[2]指出“休眠”并非是細菌耐藥的唯一原因，緩慢生長的細菌耐藥性雖然稍低于“休眠”細菌，但由于其數(shù)量龐大，是造成抗生素失效以及感染和復發(fā)的主要原因。于是針對上述情況我們做一假設：如果某種干預措施能夠促進耐藥菌的生長，是否可以作為抗生素繼續(xù)發(fā)揮滅菌作用的前提基礎？

麻黃附子細辛湯是漢代張仲景的《傷寒論》的經(jīng)典方劑，由麻黃、附子、細辛三味藥組成[3]，本方具有助陽解表、溫里散寒之功效，組方嚴謹，臨床上已證實該方具有明顯的抗病毒、消炎作用，但其抗菌的機制尚未明確，于是我們猜想：麻黃附子細辛湯發(fā)揮抗菌效應是否與在一定程度上促進耐藥菌生長有關？為了在實驗室證實這一情況，為臨床用藥提供科學依據(jù)，我們做了研究，具體如下。

1 材料

1.1 藥品及菌種 麻黃(批號121001,內蒙古)、細辛(批號121102,遼寧)、附子(批號120801,四川)，經(jīng)鑒定均為正品。肺炎鏈球菌來源于中國藥品生物制品鑒定所，成都中醫(yī)藥大學微生物教研室鑒定、保存。

1.2 儀器 隔水式電熱細胞(霉菌)培養(yǎng)箱(常州華冠儀器制造有限公司)、凈化工作臺(蘇州蘇潔凈化設備有限公司)、電熱恒溫鼓風干燥箱(深圳市耐美特工業(yè)設備有限公司)、自動壓力蒸汽滅菌器(上海茸研儀器有限公司)、PL 203型電子天平(瑞士METTLER TOLEDO)、麥氏比濁管(廣東環(huán)凱微生物科技有限公司)。

1.3 培養(yǎng)基 M-H液體培養(yǎng)基(批號113627,杭州微生物試劑有限公司)；胎牛血清(批號03514,鄭州佰安生物工程有限公司)；營養(yǎng)瓊脂(批號：20120205,NA，規(guī)格：250 g，西亞試劑在生物制藥有限公司)、營養(yǎng)肉湯(貨號：YH00624,NB，規(guī)格：250 mL，上海恒遠生物科技有限公司)。所有培養(yǎng)基均按產(chǎn)品說明書配制。

1.4 抗生素 選用頭孢唑林(批準文號：國藥準字H20045015，生產(chǎn)企業(yè)：悅康藥業(yè)集團有限公司)；替加環(huán)素(批準文號：國藥準字H20041889，生產(chǎn)企業(yè)：天津百特醫(yī)療用品有限公司)。

2 方法

2.1 分組 分為麻黃附子細辛湯復方組，中藥復方加頭孢唑林組、頭孢唑林組，空白組(未加藥物未接種細菌的空白培養(yǎng)基)，陽性組(單純加入替加環(huán)素的培養(yǎng)基)，陰性組(未加藥物接種細菌的培養(yǎng)基)。

2.2 復方提取 將附子、麻黃、細辛分別粉碎成直徑小于18 μm的超微粉，精密稱取12 g，6 g，6 g，冷水浸泡后煎煮兩次，合并煎煮液，過濾，濃縮為50 mg(生藥)/mL。將0.9%Nacl溶液煮沸滅菌，置于4 ℃環(huán)境中備用，實驗時利用經(jīng)過滅菌的0.9%Nacl溶液將受試樣本溶液配制成不同濃度梯度液體。

2.3 細菌液的制備 將肺炎鏈球菌接種于營養(yǎng)肉湯中，并靜置于37 ℃條件的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24 h，隨后取出細菌液3 mL，利用營養(yǎng)肉湯將細菌液濃度稀釋成(0.5～1)×105個/mL密度備用。

2.4 活菌計數(shù) 將不同組別分別接種肺炎鏈球菌后混勻，冷卻、待凝固后，放入37 ℃培養(yǎng)過夜，每12 h取出計數(shù)，觀察對比耐藥菌的生長情況。

2.5 最低抑菌濃度(MIC) 用無菌0.9%Nacl溶液將營養(yǎng)肉湯配制好后分裝于40支試管中，每組10支試管，每管各2 mL。對各組試管按照1#-10#逐一編號，并將培養(yǎng)基試管置于115°C條件下滅菌20 min后備用。中藥復方組在1#試管中加入麻黃附子細辛湯復方溶液(已稀釋為20 mg/mL)2 mL，充分搖勻后吸取2 mL加入2#試管，依次等比稀釋為1∶2、1∶4、1∶8、1∶16、1∶32、1∶64、1∶128、1∶256，至8#摒棄2 mL液體，使8個試管藥物濃度分別為10、5、2.5、1.25、0.625、0.312、0.156、0.078 mg/mL，隨后在1#-8#試管內分別加入細菌液0.2 mL，在9#試管中加入0.2 mL營養(yǎng)肉湯作為空白組對照，在10#試管中加入0.2 mL細菌液作為陰性對照，其余各組照此操作。將所有試管充分搖勻并靜置于37 ℃條件的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24 h后觀察試管中液體的顏色質地，試管澄清的最低藥物濃度為該藥物MIC.按照上述方式分別檢測中藥復方、中藥復方加頭孢唑林組、頭孢唑林組，陽性組的MIC。

2.6 最低殺菌濃度(MBC) 取最低抑菌濃度實驗MIC以上各試管培養(yǎng)物0.1 mL，均勻涂于相應的NA平板上，靜置于37 ℃條件的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24 h，將平板上菌落形成單位(cfu)<5的藥物最低濃度視為MBC。按照上述方式分別檢測中藥復方、中藥復方加頭孢唑林組、頭孢唑林組，陽性組的MBC。

2.7 抑菌環(huán)試驗測定 1)抑菌片的制備：將無菌干燥濾紙裁剪為d=5 mm、厚度≤4 mm的圓形，于濾紙中分別滴注各組同濃度的藥物20 μL，然后將濾紙平鋪于無菌培養(yǎng)皿中，置于37 ℃條件的烘箱中烘干備用。2)陰性對照樣片制備：將濾紙裁剪為與抑菌片大小相同的樣片，于無菌干燥濾紙中滴注20 μL無菌蒸餾水，然后將濾紙平鋪于無菌培養(yǎng)皿中，置于37 ℃條件的烘箱中烘干備用。3)試驗菌的接種:將制備的細菌液分別均勻涂抹于營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基平板表面，連續(xù)涂抹3次，平板轉動60°蓋好平皿，置室溫干燥5 min。4)抑菌劑樣片貼放：每次操作放置一個染菌平板，平板包括4片抑菌片及1片對照片，使用無菌鑷子將5片制備完成的樣片緊貼于平板表面，每片樣片距離0.25 cm，并與平板邊緣保持0.15 cm以上的距離，蓋好平皿，置于37°C培養(yǎng)箱中18 h，再使用游標卡尺測量抑菌環(huán)直徑。重復3次，取平均值。選擇完全無菌生長且均勻的抑菌環(huán)進行測量，并以抑菌環(huán)的外緣為測量點。

3 結果

3.1 各組活菌數(shù)的比較 中藥復方組12 h時發(fā)現(xiàn)細菌逐漸生長，直至培養(yǎng)120 h后細菌濃度才逐漸下降，直至培養(yǎng)180 h時細菌濃度保持不變。頭孢唑林組培養(yǎng)12 h時細菌數(shù)逐漸減少，到60 h時細菌減少的趨勢停止。中藥復方聯(lián)合頭孢唑林組培養(yǎng)12 h時細菌數(shù)逐漸減少，并在培養(yǎng)144 h時各組細菌無生長跡象。替加環(huán)素藥物干預后細菌數(shù)急劇下降，但是直到觀察結束仍有部分細菌存活，陰性組細菌隨著培養(yǎng)時間的逐漸延長呈現(xiàn)緩慢生長趨勢，具體見圖1。

圖1 肺炎鏈球菌生長曲線

3.2 各組對肺炎鏈球菌的MIC和MBC中藥復方對對肺炎鏈球菌的抑制作用較頭孢唑林組弱，但是中藥復方聯(lián)合頭孢唑林的抑菌能力強于藥物單用。麻黃附子細辛湯對肺炎鏈球菌(MIC=1.25 mg/mL,MBC=2.5 mg/mL)；頭孢唑林對肺炎鏈球菌(MIC=0.625 mg/mL,MBC=1.25 mg/mL)；中藥復方聯(lián)合頭孢唑林對肺炎鏈球菌(MIC=0.312 mg/mL,MBC=1.25 mg/mL)。具體見表1。

表1 各給藥組對耐甲氧西林金葡菌的MIC、

3.3 各組抑菌環(huán)的測定結果 與陰性對照組相比，各組抑菌圈均大于陰性組(P<0.05)。中藥復方聯(lián)合頭孢唑林抑菌環(huán)直徑和陽性對照組相近，明顯大于頭孢唑林組，具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。中藥單獨使用的抑菌環(huán)直徑小于頭孢唑林組，與之相比沒有統(tǒng)計學意義。具體見表2。

表2 各組抑菌環(huán)直徑

注:與陰性對照組相比,*P<0.05;與頭孢唑林組相比,△P<0.05，“-”無抑菌作用。

4 討論

我國既是抗生素生產(chǎn)大國，也是抗生素使用大國。相關資料顯示，我國年產(chǎn)抗生素原料大約21萬噸，其中3萬噸用于出口，剩余近18萬噸完全由國內市場消化(包括醫(yī)療與農業(yè)使用)，人均年消費量達到驚人的138 g(美國僅13 g)，這直接導致我國每年的醫(yī)療費用多支出800億元，僅超前使用第三代頭孢菌素，全國1年就要多花費7億多元。由于人類濫用抗生素的結果，現(xiàn)在一代耐藥菌的產(chǎn)生只要2年時間，而醫(yī)藥工作者開發(fā)一種新的抗生素大約需要10年時間，抗生素的研制速度已經(jīng)遠遠跟不上耐藥菌的繁殖速度。耐藥菌感染給臨床工作帶來了極大挑戰(zhàn)[4-5]。《cell》[2]雜志曾報道：受到感染的機體組織中細菌對抗生素的敏感性不盡相同，部分生長緩慢的致病菌表現(xiàn)明顯的耐藥性，本研究使用的菌株屬于耐藥性菌株，在對空白組培養(yǎng)基進行細菌活菌計數(shù)時發(fā)現(xiàn)耐藥菌株生長緩慢的跡象，這與Basel大學的科學家們的發(fā)現(xiàn)具有一致性。所以我們認為生長緩慢的細菌亦可以抵抗抗生素的殺菌效應，這與既往研究者認為“細菌耐藥性來源于那些處于‘休眠’狀態(tài)的細菌”的觀點有所不同，“休眠”及生長緩慢的細菌均是細菌耐藥性的原因。所以我們認為一定程度上加快耐藥性細菌的生長速度可能是殺菌的關鍵環(huán)節(jié)。

中草藥在預防及治療細菌感染方面的作用日益受到重視，中藥制劑中具有抗菌作用的復方或單方制劑以及中西藥配伍制劑正不斷得到研究與證實。通過查閱大量的臨床資料我們發(fā)現(xiàn)麻黃附子細辛湯在臨床上具有明顯的抗感染效應，該方是出自漢代張仲景《傷寒論》的經(jīng)典方劑，由麻黃、附子、細辛三味藥組成，日本島根縣疑難病研究所的龜井勉主任在日本《醫(yī)學論壇報》上報告稱，在治療老年人耐藥菌感染時，用麻黃附子細辛湯可改善患者的發(fā)熱等癥狀。近年來國內也屢有報道用麻黃附子細辛湯治療經(jīng)抗生素治療后久不見逾的慢性肺炎、肺梗阻等疾病。如喻小凱[6]認為麻黃附子細辛湯加味可明顯改善老年哮喘患者的肺功能；楊西強[7]利用麻黃附子細辛湯逆轉了彌漫性肺間質纖維化患者病情。邱氏[8]報道用麻黃附子細辛湯治療陽虛感冒，諸多國內外報道[9-12]中患者均已經(jīng)使用(或單獨使用)抗生素進行抗感染治療，但療效不佳，再使用(或配合使用)麻黃附子細辛湯治療后取得較好療效。所報道的疾病均是臨床上常出現(xiàn)耐藥菌感染的疾病，對于麻黃附子細辛湯實驗室的抗菌譜目前研究尚少，于是我們設想：麻黃附子細辛湯發(fā)揮抗感染的作用是否與促進耐藥菌株的生長有關。

這一設想本研究通過不同組別藥物接種耐藥菌株并進行觀察，發(fā)現(xiàn)頭孢唑林組細菌自藥物干預后活菌數(shù)逐漸減少，但在培養(yǎng)60 h后細菌減少的趨勢停止，另一組替加環(huán)素藥物干預后細菌數(shù)急劇下降，但是直到觀察結束仍有部分細菌存活，這說明余下的細菌耐受了抗生素，導致抗生素不發(fā)揮作用；在對中藥復方組的細菌進行計數(shù)時我們發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)12 h時發(fā)現(xiàn)細菌逐漸生長，直至培養(yǎng)120 h后細菌濃度才逐漸下降，直至培養(yǎng)180 h時細菌濃度保持不變，這一現(xiàn)象說明中藥在干預初期引起了耐藥菌株的生長，說明部分原先處于“休眠”或者生長緩慢的菌株被激活。在中藥復方聯(lián)合抗生素的組別我們發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)12 h時細菌數(shù)逐漸減少，并在培養(yǎng)144 h時各組基本無細菌生存跡象，我們推測：聯(lián)合用藥時使原先部分因為“休眠”或者生長緩慢逃過抗生素扼殺的細菌重新激活，隨之再將它們滅殺。本研究還對藥物的抗菌活性進行觀察，中藥復方對耐甲氧西林金葡菌的抑制作用較頭孢唑林組弱，但是中藥復方聯(lián)合頭孢唑林的抑菌能力強于藥物單用，進一步說明了聯(lián)合用藥的優(yōu)勢。

總之，麻黃附子細辛湯聯(lián)合抗生素對臨床耐藥病菌表現(xiàn)出較為理想的抗菌活性，可能是中藥激活細菌生長后為抗生素的滅菌提供了更為有利的環(huán)境，然而中藥是通過何種途徑激活“休眠”或者生長緩慢的耐藥菌，本階段尚未進行研究，將作為下階段的主要課題。

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(2014-10-31收稿 責任編輯：洪志強)

Research on the Synergistic Effect of Mahuang Fuzi Xixin Decoction combined with Antibiotics on Streptococcus pneumoniae

You Fengming1，Hu Rong2，Xiao Chong1, Hou Tianjiang1,Yang Lu2

(1CollageofClinicalmedicine,ChengduUniversityofTraditionalChineseMedicine,Chengdu610075,China; 2CollageofPharmacy,ChengduUniversityofTraditionalChineseMedicine,Chengdu610075,China)

Objective: To study the synergistic effect of Mahuang Fuzi Xixin Decoction combined with antibiotics on single-used antibiotics, and thus to lay the experimental foundation to screen active ingredients. Methods: The ingredients of Mahuang Fuzi Xixin Decoction, the compound Chinese medicine combined cefazolin, and cefazolin were added into the tissue mediums respectively as experimental groups, a blank tissue medium was taken as a blank control group as well as the negative group, and a tissue medium added sorely with Tigecycline was taken as the positive group. Except for the blank group, inoculation of s. pneumoniae was given to each tissue medium and was cultured at 37 ℃ overnight. Every 12 hours, the mediums were taken out for recording viable counts, and minimal inhibitory concentration (MIC) and minimum bactericidal concentration (MBC) of the bacteria were detected by continuous dilution method, and inhibition zones were detected by paper slip method. Results: 1) It was found that bacteria grew gradually in the Traditional Chinese Medicine compound group at 12 h, and after cultured for 120 h, the bacteria concentration gradually decreased. Until cultured for 180 h, the bacteria concentration started to remain the same. In cefazolin group, bacteria count reduced gradually in the first 12 h, the downtrend of bacteria ended at 60 h. In Traditional Chinese Medicine compound combined cefazolin group, the bacteria count reduced gradually at the first 12 h, and after 144 h of culture, all groups of bacteria showed no sign of growth at the same time, with Tigecycline intervation bacterial count fell sharply. However, some bacteria still survive to the end of the observation. The negative group's bacteria grew slowly along culture and the bacteria of blank control group showed no sign of bacteria. 2) The Mhuang Fuzi Xixin Decoction vs. s. pneumoniae (MIC=1.25 mg/ml, MBC=2.5mg/ml); Cefazolin vs. s. pneumoniae (MIC=0.625 mg/ml, MBC=1.25mg/ml); Traditional Chinese medicine compound combined cefazolin vs. s. pneumoniae (MIC=0.312 mg/ml, MBC=1.25mg/ml); Tigecycline vs. s. pneumoniae (MIC=0.156 mg/ml, MBC=1.25mg/ml). 3) Traditional Chinese Medicine compound combined cefazolin group had close Bacteriostasis Circle diameter with the positive control group, and the second was cefazolin group. Traditional Chinese Medicine used alone had shorter Bacteriostasis Circle diameter than cefazolin group. The Mahuang Fuzi Xixin Decoction compound with cefazolin combination had enhanced antibacterial effect on streptococcus pneumoniae, and it has synergy effect (FIC=0.59). Conclusion: The Mahuang Fuzi Xixin combined antibiotics have more obvious antibacterial effect, the reason for this might be it activates the growth of resistant bacteria.

Mahuang Fuzi Xixin Decoction; S. pneumoniae antibiotics; Minimal inhibitory concentration; Minimum bactericidal concentration; Bacterial growth

四川省中醫(yī)管理局項目(編號：2012-E042)；國家自然科學基金面上項目(編號：81473669)

由鳳鳴(1969—)，男，博士，副教授，碩士研究生導師,E—mail:yfmdoc@163.com

楊露(1975—)，女，碩士，研究方向：中藥藥理,E-mail：4667676@qq.com

R285.5

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.06.023