趙蘭蘭 張 玉

藥物性肝損傷（DILI）是指在藥物使用過程中，由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損傷或肝臟對藥物及代謝產(chǎn)物的過敏反應(yīng)所致的疾病，也稱為藥物性肝炎［1］。DILI可引起大部分已知類型的肝病，并且沒有可作為確診依據(jù)的特異性表現(xiàn)，這給臨床診斷和治療帶來了很大困難。大多數(shù)情況下除停藥以及給予一般支持治療外，并無其他有效的治療方法，探究確診或可疑DILI的病因?qū)W是避免DILI較有效的方法［2］。發(fā)現(xiàn)易感人群或DILI后預(yù)后較差的人群，并且盡量避免在該類人群中使用容易導(dǎo)致肝損傷的藥物，尋找DILI早期標(biāo)志物以確定是否停藥及停藥時(shí)期對DILI的防治均有較大意義。

1 DILI的流行病學(xué)特點(diǎn)

1.1 DILI的病因?qū)W及其構(gòu)成比

DILI患者約占總住院人數(shù)的5%，且50%的急性肝衰竭是由DILI所引起。一項(xiàng)綜合了24 112例患者的279項(xiàng)臨床研究的分析表明，DILI在中國具有不同于歐美的流行病學(xué)特點(diǎn)，DILI的病因?qū)W統(tǒng)計(jì)顯示可引起DILI前三位的藥物分別為抗結(jié)核藥（31.3%）、補(bǔ) 充 和 替 代 藥 物 （18.6%）、抗 生 素（9.7%），多數(shù) DILI患者為中老年人（77.9%），且其中男性較多（54.1%）［2］。手術(shù)期間采用的揮發(fā)性麻醉藥可引起DILI，并且其中約1／4患者可以進(jìn)展為嚴(yán)重的肝損傷［3］。靜脈用藥引起的肝損傷相對少見，其中較常見的藥物為抗微生物藥及抗腫瘤藥［4］。臨床醫(yī)師需要了解易引起DILI的各種藥物，并在使用這些藥物之前評估應(yīng)用的必要性及收益風(fēng)險(xiǎn)比，同時(shí)在使用該類藥物的過程中警惕藥物肝毒性并注意監(jiān)測肝功能，慎用易導(dǎo)致嚴(yán)重肝損傷的藥物。因此，DILI病因?qū)W的構(gòu)成比有助于用藥風(fēng)險(xiǎn)的評估，并在探究降低DILI的發(fā)生率和嚴(yán)重程度的策略方面有較大的參考價(jià)值。

1.2 DILI的臨床分型與預(yù)后

DILI在臨床上可分為膽汁淤積型、混合型和肝細(xì)胞型，前兩種DILI更易進(jìn)展成為慢性損傷，而后者所致的肝損傷程度更嚴(yán)重［5］，大部分患者表現(xiàn)為肝細(xì)胞型損傷，此類損傷預(yù)后較好［6］。年齡和性別因素均可影響DILI的臨床特征。DILI預(yù)后的情況也是用藥風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)表現(xiàn)，DILI的臨床分型與預(yù)后的相關(guān)性表明了對DILI臨床分型的判斷同樣有助于用藥風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測。

因此，DILI的流行病學(xué)特點(diǎn)可用于藥物可能引起或已引起的肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)評估。

2 DILI的診斷及風(fēng)險(xiǎn)評估

2.1 DILI的診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前中國采用的DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)主要是日本DDW－J標(biāo)準(zhǔn)［7］，具體如下：（1）用藥后1～4周內(nèi)出現(xiàn)肝損傷（腎上腺皮質(zhì)激素、睪酮類等除外）；（2）初發(fā)癥狀可有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏征象；（3）有肝細(xì)胞損傷或肝內(nèi)淤膽的病理改變和臨床表現(xiàn)；（4）末梢血嗜酸性粒細(xì)胞超過0.06；（5）藥物淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)或巨噬細(xì)胞移動抑制試驗(yàn)陽性；（6）病毒性肝炎血清標(biāo)志物均為陰性；（7）有DILI史，再次應(yīng)用相同的藥物可誘發(fā)（有危害，不可用）。凡具備上述第1條再加上第2～7中任意兩條即可考慮DILI。此外還需要排除其他能夠解釋肝損傷的病因。

再激發(fā)試驗(yàn)可在一定程度上證實(shí)藥物與肝損傷的因果關(guān)系［8］，因此對于可耐受相同劑量和療程藥物的再次暴露的肝損傷患者，可予再激發(fā)試驗(yàn)以尋找病因。但由于人的適應(yīng)性和耐受性等原因，一些可能導(dǎo)致嚴(yán)重肝損傷藥物的再激發(fā)試驗(yàn)呈陰性也并不代表該藥物不會導(dǎo)致肝損傷。同時(shí)需要注意，通常不能對轉(zhuǎn)氨酶升高＞5倍正常上限的患者行再激發(fā)試驗(yàn)，因?yàn)楫?dāng)此類患者再次暴露于致病藥物時(shí)，可能會引起嚴(yán)重肝損傷甚至死亡。

2.2 藥物導(dǎo)致肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測

足夠多的肝細(xì)胞損傷影響膽紅素排泄的預(yù)見原則，被稱為 Hy′s法則（Hy′s Law），由以下3部分組成：（1）藥物引起肝細(xì)胞損傷，通常表現(xiàn)為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）或天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）≥3倍正常上限；（2）在轉(zhuǎn)氨酶升高＞3倍正常上限的患者中，有少數(shù)會出現(xiàn)血清膽紅素＞2倍正常上限的情況，這些患者無膽汁淤積的證據(jù)，即無血清堿性磷酸酶（ALP）的升高；（3）無其他可以解釋轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素同時(shí)升高的原因，如病毒性肝炎、急慢性肝病或服用其他可導(dǎo)致肝損傷的藥物。臨床試驗(yàn)中若發(fā)現(xiàn)有2例Hy′s Law病例就提示該藥物在大范圍人群中使用時(shí)可能會引起嚴(yán)重的DILI，是嚴(yán)重肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的強(qiáng)烈預(yù)測信號。

2.3 特殊人群中藥物所致肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測

肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的鐵負(fù)荷過多可加劇氧化應(yīng)激反應(yīng)，并且觸發(fā)過早的纖維化基因的表達(dá)，從而促進(jìn)疾病的產(chǎn)生和肝纖維化的急劇進(jìn)展［9］，因此當(dāng)可引起肝毒性的藥物應(yīng)用于肝細(xì)胞鐵負(fù)荷過重的人群（如遺傳性血色病或鐵調(diào)素調(diào)節(jié)蛋白基因缺失患者等）時(shí)，與鐵代謝正常的人相比可能會在使用早期即發(fā)生嚴(yán)重的肝損傷。

另外，老年人在接受可能引起肝臟氧化應(yīng)激的藥物治療時(shí)更易引起DILI，且損傷程度更嚴(yán)重。因?yàn)殡S著年齡增長，肝細(xì)胞DNA損傷累積增多而修復(fù)能力減弱，導(dǎo)致老年人對毒性物質(zhì)的敏感性更高，而對應(yīng)激的耐受性更差［10］，所以老年人應(yīng)該慎用可疑肝損傷藥物，注意劑量和療程，盡量在用藥過程中予以肝功能監(jiān)測。

2.4 基因標(biāo)志物與發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

基因標(biāo)志物可以鑒別出患DILI的高危人群，從而避免在該類人群中使用此類藥物，有助于更安全、有效地用藥。一項(xiàng)涉及全基因組的病例對照研究顯示，主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ類分子（MHC－Ⅱ）區(qū)域的7種單核苷酸多態(tài)性（SNP）與氯美昔布所引起的肝酶升高有關(guān)，并識別出與氯美昔布所致DILI相關(guān)的人類白細(xì)胞抗原（HLA）的4組等位基因，其中rs3129900是最主要的SNP，HLADRB1＊1501是最主要的DILI相關(guān)等位基因［7］。攜帶一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等位基因即可認(rèn)為有DILI的風(fēng)險(xiǎn)，而HLA－DQA1＊0102基因在人群中對DILI基因的檢查有較高的靈敏度和陰性預(yù)測值，可作為排除性診斷基因（即攜帶此基因者盡量避免用該類藥物）。雖然這樣會排除部分可用藥者，但可以降低用藥者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［11］。

2.5 代謝基因位點(diǎn)多態(tài)性與發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

肝臟毒性物質(zhì)的代謝和清除依賴于酶，如N－乙?；D(zhuǎn)移酶2（NAT2）、細(xì)胞色素P450氧化酶（CYP2E1）、谷胱甘肽－S－轉(zhuǎn)移酶（GST M1），這些酶的代謝位點(diǎn)基因在人群中的多態(tài)性導(dǎo)致了藥物的肝細(xì)胞毒性在人群中分布的差異。代謝位點(diǎn)基因?yàn)镹AT2突變型NAT＊5、＊6和s＊7的慢乙?；摺⒂蠧YP2E1＊1 A等位基因者、GST M1純合子缺失的患者使用經(jīng)肝代謝的藥物時(shí)產(chǎn)生肝細(xì)胞毒性的風(fēng)險(xiǎn)更高［12］。另外藥物通過CYP2E1代謝可產(chǎn)生活性氧物質(zhì)，而錳超氧化物歧化酶（Mn－SOD）可減少這些有害物質(zhì)的累積，C等位基因的變異使肝細(xì)胞線粒體內(nèi)的Mn－SOD攜帶變異氨基酸而失去功能，導(dǎo)致肝臟內(nèi)過氧化物增多，最終引起肝損傷，因此C等位基因變異者發(fā)生DILI的風(fēng)險(xiǎn)增加［13］?？菇Y(jié)核藥物異煙肼、利福平和吡嗪酰胺均有一定的肝毒性，聯(lián)合用藥則肝毒性增強(qiáng)。谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（GST）是重要的Ⅱ相代謝酶，GST可以催化谷胱甘肽與藥物的毒性代謝產(chǎn)物結(jié)合，消除細(xì)胞內(nèi)自由基，減輕藥物的肝細(xì)胞毒性。GST存在多種組織特異性表達(dá)同工酶，其中GST M1和GST T1基因位點(diǎn)具有多態(tài)性，當(dāng)發(fā)生基因純合子缺失突變時(shí)，可使GST活性喪失，使藥物誘導(dǎo)的肝細(xì)胞毒性易感性發(fā)生變化，增加抗結(jié)核藥所致肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)［14］。研究結(jié)果表明，GST M1和GST T1基因位點(diǎn)多態(tài)性與多種DILI密切相關(guān)，GST M1基因缺失型可能是抗結(jié)核治療患者發(fā)生肝損傷的易感基因型［15－16］。在用藥前了解藥物代謝相關(guān)基因的多態(tài)性可降低DILI的風(fēng)險(xiǎn)。

3 DILI診斷的生物學(xué)標(biāo)志物

藥物誘導(dǎo)的肝纖維化的診斷金標(biāo)準(zhǔn)為肝活檢，但因?yàn)閯?chuàng)傷大而不能作為常規(guī)監(jiān)測方法。近年來發(fā)現(xiàn)的相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物包括血清和尿液內(nèi)的生物標(biāo)志物，血清生物學(xué)標(biāo)志物包括Ⅲ型前膠原氨肽酶［17］、組織抑制劑金屬蛋白酶－1（TIMP－1）、層黏連蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶－2（MMP－2）［18］和結(jié)合珠蛋白，尿液生物學(xué)標(biāo)志物包括尿系列蛋白、鋅α－2－糖蛋、血清鐵傳遞蛋白、間α胰蛋白酶抑制劑重鏈H4、結(jié)合珠蛋白、鈣黏蛋白前蛋白原、N－鈣黏蛋白等［17］。這些新近發(fā)現(xiàn)的血清及尿液的生物學(xué)標(biāo)志物可以為DILI的診斷提供線索，但這些標(biāo)志物的缺點(diǎn)是可靠性不足，需要進(jìn)一步的前瞻性研究來評估其潛在價(jià)值。

一項(xiàng)對自身免疫性肝炎患者的大型研究表明，藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎（DIAI H）占總自身免疫性肝炎的9.2%，并且臨床表現(xiàn)和組織學(xué)特點(diǎn)與普通自身免疫型肝炎相似［18］，其中較常見的致病藥物為呋喃妥因和米諾環(huán)素。DIAI H患者出現(xiàn)明顯的肝功能異常，主要表現(xiàn)為AST和ALT水平升高，通常是正常值的5～20倍，也可出現(xiàn)ALP、γ－谷胺酰轉(zhuǎn)移酶等反映膽汁淤積的生物化學(xué)指標(biāo)異常。大多數(shù)DIAI H患者中免疫球蛋白G（Ig G）水平升高。此外，與藥物誘導(dǎo)的其他形式肝損傷所不同的是，DIAI H患者血清中可檢出多種自身抗體，特異性的有ANA、SMA、LK M1，但并非所有DIAIH患者中都存在上述自身抗體。研究還發(fā)現(xiàn)，替尼酸所致DIAI H患者的血清中可伴有抗肝腎微粒體抗體－2和P4502C9抗體，雙肼苯達(dá)嗪致DIAI H可伴有P4501 A2抗體，其原因可能為藥物誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗非肝細(xì)胞靶位的抗體。

大部分DILI都是特異性的，雖然DILI的機(jī)制至今尚不完全清楚，但根據(jù)其發(fā)病特點(diǎn)推斷特異性DILI是免疫相關(guān)的［19］。Kobayashi等［20］研究發(fā)現(xiàn)，在氟烷誘導(dǎo)的肝損傷中白細(xì)胞介素17（IL－17）明顯增加，中和IL－17減輕了氟烷的肝毒性，給予重組的IL－17可致轉(zhuǎn)氨酶明顯上升，因此認(rèn)為IL－17促進(jìn)了肝損傷中炎性反應(yīng)的發(fā)生。同時(shí)Wondi mu等［21］發(fā)現(xiàn) NKT細(xì)胞可分泌IL－17，并提示IL－17有不同的免疫調(diào)節(jié)作用。Bajt等［22］發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α（TNF－α）、IL－1和CXC細(xì)胞因子是觸發(fā)中性粒細(xì)胞聚集至肝竇的潛在激活因子，一旦中性粒細(xì)胞入侵到肝實(shí)質(zhì)，它們可以通過淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原與肝細(xì)胞間的黏附因子結(jié)合進(jìn)而發(fā)揮作用，引起長時(shí)間的氧化應(yīng)激和蛋白酶釋放，造成肝損傷。因此，細(xì)胞因子的相互作用是DILI發(fā)病機(jī)制的重要部分。在DILI初始階段即發(fā)揮作用的細(xì)胞因子在肝酶升高前，其表達(dá)水平已經(jīng)明顯升高，包括IL－1β、IL－10和 TNF－α。這為 DILI的早期識別提供了一條新思路，即發(fā)病早期出現(xiàn)的細(xì)胞因子或其他相關(guān)的分子物質(zhì)除了作為致病途徑導(dǎo)致DILI的發(fā)生和進(jìn)展之外，同時(shí)可作為DILI早期診斷的生物學(xué)標(biāo)志物。

4 DILI的治療

4.1 DILI的治療

大多數(shù)DILI無特異的藥物，及時(shí)停止肝毒性藥物是唯一的治療手段，但存在以下情況：（1）血ALT或AST常出現(xiàn)一過性升高；（2）雖然有輕微肝損傷指征，但由于肝臟適應(yīng)性及耐受性而不需要停藥；（3）有時(shí)雖然藥物不良反應(yīng)較多，但患者主要疾病并沒有可替代藥品；（4）人群中進(jìn)展至嚴(yán)重肝損傷或急性肝衰竭者并不常見等。因此，需綜合臨床經(jīng)驗(yàn)、患者發(fā)病情況和其他多種因素把握停藥指征。需考慮停藥的指征有：（1）ALT或AST＞8倍正常上限；（2）ALT或AST＞5倍正常上限持續(xù)2周以上；（3）ALT或AST＞3倍正常上限并且總膽紅素（TBL）＞2倍正常上限或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）＞1.5；（4）ALT或 AST＞3倍正常上限并伴隨逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和（或）嗜酸粒細(xì)胞增多（＞5%）。

4.2 DILI治療的進(jìn)展

一項(xiàng)與年齡相關(guān)的肝臟改變的研究顯示，肝臟再生能力的減弱對肝臟具有顯著影響［23］。老化肝臟再生能力的降低與表觀遺傳沉默有關(guān)，它是由染色體結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致的細(xì)胞周期基因的表觀沉默，是年齡變化相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路改變的結(jié)果。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的改變可導(dǎo)致C／EBPa－HDAC1－Br m復(fù)合物形成，其具有年齡特異性，包括 C／EBPa、Rb、E2F4、Br m 蛋 白、HDAC1 和 HP1a，研 究 表 明C／EBPa－Br m復(fù)合物的組分在其形成和發(fā)揮功能的階段呈動態(tài)變化，它可以抑制c－myc、Fox M1B、Cdc2和DHFR啟動子［23］，最終導(dǎo)致細(xì)胞增殖功能丟失。細(xì)胞周期蛋白D3－細(xì)胞周期蛋白依賴性蛋白激酶4／6（D3－CDK4／6）和 CUG 結(jié)合蛋白1（CUG－BP1）可增加 C／EBPa－Br m 復(fù) 合 物 的 形 成［24－25］。 有 研 究 推測，肝細(xì)胞增殖表觀遺傳抑制途徑的消除可以恢復(fù)老年人肝臟的再生能力，從而提高老年人DILI后的肝臟修復(fù)能力，減少嚴(yán)重DILI的發(fā)生率、肝移植率或病死率，同時(shí)可以此為基礎(chǔ)，進(jìn)一步探究提高肝臟再生能力的治療方法。

目前DILI的機(jī)制仍不十分清楚，缺乏強(qiáng)有力的關(guān)于藥物毒性的臨床前期和體外試驗(yàn)，缺少可靠的診斷性生物學(xué)標(biāo)志物，給DILI的臨床診斷和治療帶來了困難。因此，了解并探究藥物的肝毒性，發(fā)現(xiàn)肝損易感人群及肝毒性發(fā)生的生物學(xué)標(biāo)志物，作好風(fēng)險(xiǎn)評估監(jiān)測，對預(yù)防DILI及減輕由此帶來的健康損害及經(jīng)濟(jì)損失都有重大意義。

1 Grünhage F，F(xiàn)ischer HP，Sauer br uch T，et al.Dr ug－and toxin－induced hepatotoxicity. Z Gastr oenterol，2003，41：565－578.

2 Zhou Y，Yang L，Liao Z，et al.Epidemiology of dr ug－induced liver injur y in China：a syste matic analysis of t he Chinese literature including 21，789 patients.Eur J Gastroenterol Hepatol，2013，25：825－829.

3 Lin J，Moore D，Hockey B，et al.Dr ug－induced hepatotoxicity：incidence of abnor mal liver f unction tests consistent wit h volatile anaest hetic hepatitis in trau ma patients.Liver Int，2014，34：576－582.

4 Ghabril M，F(xiàn)ontana R，Rockey D，et al.Dr ug－induced liver injur y caused by intravenously ad ministered medications t he drug－induced liver injury net wor k experience. J Clin Gastroenterol，2013，47：553－558.

5 Andrade RJ，Lucena MI，Kaplowitz N，et al.Outco me of acute idiosyncratic dr ug－induced liver injur y：Long－ter m f ollow－up in a hepat ot oxicity registr y.Hepatology，2006，44：1581－1588.

6 Bj?r nsson E，Olsson R.Outco me and pr ognostic mar kers in severe dr ug－induced liver disease. Hepat ology，2005，42：481－489.

7 張盛，熊枝繁.藥物性肝病的研究進(jìn)展.中國民康醫(yī)學(xué)，2013，25：87－92.

8 Papay JI，Clines D，Rafi R，et al.Dr ug－induced liver injury f ollo wing positive dr ug rechallenge.Regul Toxicol Phar macol，2009，54：84－90.

9 Sebastiani G，Gkouvatsos K，Maffettone C，et al.Accelerated CCl4－induced liver fibrosis in Hjv－／－mice，associated with an oxidative burst and precocious profibrogenic gene expression.PLoS One，2011，6：e25138.

10 López－Diazguerrero NE，Luna－López A，Gutiérrez－Ruiz MC，et al.Susceptibility of DNA t o oxidative stressors in young and aging mice.Life Sci，2005，77：2840－2854.

11 Singer JB，Lewitzky S，Leroy E，et al.A geno me－wide study identifies HLA alleles associated wit h l u miracoxib－related liver injury.Nat Genet，2010，42：711－714.

12 Roy PD，Maju mder M，Roy B.Phar macogenomics of anti－TB drugs－related hepat otoxicity.Phar macogeno mics，2008，9：311－321.

13 Huang YS，Su WJ，Huang YH，et al.Genetic poly mor phis ms of manganese superoxide dismutase，NAD（P）H：quinone oxidoreductase，glutat hione S－transferase M1 and T1，and t he susceptibility to drug－induced liver injury.J Hepatol，2007，47：128－134.

14 Roy B，Chowdhury A，Kundu S，et al.Increased risk of antituberculosis dr ug－induced hepatot oxicity in individuals wit h glutat hione S－transferase M1 “null”mutation.J Gastr oenterol Hepatol，2001，16：1033－1037.

15 Sun F，Chen Y，Xiang Y，et al.Drug－metabolising enzy me poly morphisms and predisposition to anti－tuberculosis druginduced liver injur y：a meta－analysis.Int J Tuberc Lung Dis，2008，12：994－1002.

16 郭梅，孫永紅，李世明，等.谷胱甘肽S－轉(zhuǎn)移酶M 1及T1基因突變對抗結(jié)核藥致肝損傷的影響.中華結(jié)核和呼吸雜志，2009，2：266－269.

17 van Swel m RP，Laarakkers CM，Kooij mans－Otero M，et al.Biomar kers f or methotrexate－induced liver injury： Urinary protein profiling of psoriasis patients.Toxicol Lett，2013，221：219－224.

18 Bar ker J，Hor n EJ，Leb wohl M，et al.Assess ment and management of met hotrexate hepatot oxicity in psoriasis patients：report fr o m a consensus conference to evaluate current practice and identif y key questions t owar d opti mizing methotrexate use in the clinic.J Eur Acad Der matol Venereol，2011，25：758－764.

19 Ostapowicz G，F(xiàn)ontana RJ，Schi?dt FV，et al.Results of a prospective st udy of acute liver failure at 17 tertiary care centers in t he United States.Ann Inter n Med，2002，137：947－954.

20 Kobayashi E，Kobayashi M，Tsuneyama K，et al.Halot haneinduced liver injury is mediated by interteukin－17 in mice.Toxicol Sci，2009，111：302－310.

21 Wondi mu Z，Santodo mingo－Garzon T，Le T，et al.Protective role of interteukin－17 in murine NKT cell－driven acute experi mental hepatitis.Am J Pat hol，2010，177：2334－2346.

22 Bajt ML，F(xiàn)ar hood A，Jaeschke H.Effects of CXC chemokines on neutrophil activation and sequestration in hepatic vasculature.Am J Physiol Gastr ointest Liver Physiol，2001，281：G1188－G1195.

23 T i m c henk o N A.A ging and liver r egener ation.T r ends Endocrinol Metab，2009，20：171－176.

24 Wang GL，Shi X，Salisbury E，et al.Cyclin D3 maintains gr owt h－inhibitory activity of C／EBPal pha by stabilizing C／EBPalpha－cdk2 and C／EBPal pha－Br m co mplexes. Mol Cell Biol，2006，26：2570－2582.

25 Wang GL，Salisbury E，Shi X，et al.HDAC1 cooperates wit h C／EBPal pha in the inhibition of liver proliferation in old mice.J Biol Chem，2008，283：26169－26178.