高曉云 馬天樂 江石湖

代謝綜合征（MS）是以糖尿病或糖耐量異常、高血壓、血脂異常（主要表現(xiàn)為高三酰甘油血癥和低高密度脂蛋白膽固醇血癥）、肥胖為主要表現(xiàn)，以胰島素抵抗為共同病理生理基礎(chǔ)，多種代謝性疾病綜合出現(xiàn)的一組臨床癥候群［1］。結(jié)直腸癌（CRC）是消化道常見的惡性腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計2014年全球新發(fā)CRC病例數(shù)近137萬，居惡性腫瘤發(fā)病率的第三位［2］。中國腫瘤登記資料顯示，2009年全國CRC發(fā)病例數(shù)占惡性腫瘤的10.30%，發(fā)病率位居第三；死亡例數(shù)占惡性腫瘤死亡的7.88%，病死率位居第五，男性發(fā)病率和病死率均高于女性［3-4］。目前一般認(rèn)為CRC是由環(huán)境、飲食、生活方式與遺傳因素協(xié)同作用的結(jié)果。世界衛(wèi)生組織（WHO）明確指出，高脂飲食、攝入過多動物蛋白（特別是紅肉）是CRC致病的主要危險因素。隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展以及生活水平的提高，人們在飲食結(jié)構(gòu)及生活方式上有所改變，過多攝入高脂高蛋白飲食導(dǎo)致MS及CRC的發(fā)病率逐年升高。近期多項流行病學(xué)研究顯示，MS與多種惡性腫瘤相關(guān)，如CRC、胰腺癌、乳腺癌、宮頸癌、前列腺癌、肝細(xì)胞癌、胃癌和肺癌等。MS的相關(guān)組分如肥胖、血脂異常、糖尿病、非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）等均是CRC發(fā)病的獨立危險因素［5-7］。近年來各項研究顯示，MS對CRC的發(fā)病有著不容忽視的影響。本文就MS相關(guān)組分與CRC發(fā)病之間的研究進(jìn)展作一綜述。

1 影響MS與CRC發(fā)病的共同機(jī)制

MS與CRC發(fā)病相關(guān)的共同機(jī)制可能是某些內(nèi)分泌激素異常，如胰島素抵抗（IR）、瘦素等［8］。IR是MS的病理生理基礎(chǔ)，是其核心表現(xiàn)。IR是指胰島素作用的靶器官組織對胰島素生物學(xué)效應(yīng)的反應(yīng)性降低或喪失，而人體為保持正常代謝狀態(tài)，常代償性增加胰島素分泌，因此IR多伴有高胰島素血癥。胰島素具有促進(jìn)腫瘤生長的作用，超過生理劑量的胰島素作為一種促進(jìn)生長的因素，可以促進(jìn)細(xì)胞增殖和突變，尤其對有缺陷的腺體和細(xì)胞，其促進(jìn)增殖的作用可導(dǎo)致惡變。胰島素水平升高可引起胰島素樣生長因子（IGF）活性增強(qiáng)，體內(nèi)IGF-Ⅰ過多表達(dá)可刺激腫瘤形成，包括盲腸癌、CRC、前列腺癌及乳腺癌［9-10］。體內(nèi)外研究顯示，IGF-Ⅰ在腫瘤發(fā)展過程中具有促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡的作用［11-14］。IGF-Ⅰ與其受體（IGF-ⅠR）結(jié)合，活化酪氨酸激酶受體，通過PI3K／Akt途徑及MAKP／Ras途徑這兩條級聯(lián)反應(yīng)信號通路參與細(xì)胞增殖及分化，從而發(fā)揮致癌作用［15］。IGF-ⅠR在正常的非轉(zhuǎn)化結(jié)腸黏膜和CRC患者的結(jié)腸黏膜上均有表達(dá)，敲除或使IGF-ⅠR表達(dá)沉默可以抑制細(xì)胞增殖并增強(qiáng)人類CRC細(xì)胞對化學(xué)治療的敏感性［16］。一項meta分析研究了IGF-Ⅰ與CRC的患病風(fēng)險（RR＝1.07），可見IFG-Ⅰ是CRC發(fā)病的危險因素［17］。瘦素是一種由脂肪細(xì)胞合成及分泌的蛋白質(zhì)類激素，是肥胖基因的一種產(chǎn)物，被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生發(fā)展的一個關(guān)鍵的中介因素。離體實驗結(jié)果顯示，瘦素對不同的腫瘤細(xì)胞系可以作為一種促有絲分裂、抗凋亡和致使腫瘤生成的因子［18］。有研究發(fā)現(xiàn)，在人類結(jié)腸癌細(xì)胞HT-29中，瘦素具有促進(jìn)細(xì)胞增殖并抑制細(xì)胞凋亡的作用［19］。瘦素可以通過PI3K／Akt／mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞 HCT116的增殖，并抑制其凋亡［20］。Stattin等［21］的大樣本對照研究檢測了235例結(jié)腸癌患者、143例直腸癌患者及378名對照者的血清瘦素水平，發(fā)現(xiàn)瘦素水平升高可使CRC的發(fā)病率升高3倍。有研究指出，瘦素可以作為CRC的促生長因素［22］?？傊?，雖然流行病學(xué)研究結(jié)果并不完全一致，但是仍可以確定，高水平的血清瘦素與CRC的發(fā)病是有關(guān)聯(lián)的。此外，實驗數(shù)據(jù)顯示瘦素對腫瘤生長的影響大于其對腫瘤起源的影響［23］。

2 MS組分與CRC發(fā)病的關(guān)系

大量研究發(fā)現(xiàn)，CRC的發(fā)生發(fā)展與MS的多個環(huán)節(jié)密切相關(guān)，包括肥胖和糖尿病等。而目前有關(guān)血脂異常及高血壓與CRC發(fā)病之間關(guān)系的國內(nèi)外文獻(xiàn)甚少，有待進(jìn)一步深入研究。

2.1 肥胖與CRC

超重和肥胖是導(dǎo)致各類疾病死亡的第五位主要危險因素，每年全球因此而死亡的成年人至少約280萬［23］。相較于皮下脂肪，內(nèi)臟脂肪或腹型肥胖與腫瘤的發(fā)生關(guān)系更密切。WHO關(guān)于人群超重的定義是體質(zhì)量指數(shù)（BMI）≥25，肥胖者BMI≥30。此外，有研究顯示BMI與CRC之間有劑量反應(yīng)關(guān)系，BMI每增加2則CRC發(fā)病的風(fēng)險就增加7%，腰圍每增加2 cm則CRC的患病風(fēng)險就增加4%［24］。一些回顧性研究顯示，肥胖人群相較于正常體型人群，罹患CRC的風(fēng)險會增加7%～60%［25-28］。Moghaddam等［24］研 究 顯 示，肥 胖 與CRC是有直接關(guān)聯(lián)的，是其獨立危險因素；與正常體重者（BMI＜25）相比較，肥胖者（BMI≥30）罹患CRC的風(fēng)險（RR＝1.19，95%CI：1.11～1.29）高于正常體重者；中心性肥胖水平最高者的患病風(fēng)險（RR＝1.45，95%CI：1.31～1.61）高于最低者；可見，超重或肥胖程度與CRC患病風(fēng)險呈正相關(guān)；該研究還指出，不同性別肥胖者的CRC患病風(fēng)險有差異，肥胖男性患CRC的風(fēng)險要比肥胖女性高30%。另一些研究也發(fā)現(xiàn)，肥胖男性的CRC發(fā)病率高于肥胖女性：肥胖男性患結(jié)腸癌、直腸癌、CRC的RR均較正常體型者高（1.71比1.24，1.75比1.09，1.95比1.37）；而肥胖女性患結(jié)腸癌、CRC的RR分別為1.12、1.15［24，27，29-30］。肥胖女性較肥胖男性更少罹患CRC的可能原因是由于雌激素的保護(hù)作用［31］。肥胖引起CRC的機(jī)制目前尚不明確，推測肥胖是長期飲食攝取與體育鍛煉不均衡所積累效應(yīng)的替代指標(biāo)［24］。飲食組成對肥胖與CRC的發(fā)生有一定的影響［32］。一項包括15組隊列研究的meta分析顯示，攝取紅肉及加工過的肉制品可使CRC發(fā)病率升高21%～28%［33］。同樣，一項大型前瞻性調(diào)查顯示，存在劑量反應(yīng)關(guān)系的證據(jù)下（P＝0.03），大量攝入紅肉或加工過的肉制品（＞160 g／d與＜20 g／d相比）使CRC的發(fā)病率升高35%。嚴(yán)格限制熱量攝入對一些特定部位的腫瘤（包括結(jié)腸癌）有著防護(hù)作用。由此可見，肥胖對于CRC發(fā)病的影響不容忽視。體育鍛煉可以明顯降低CRC的患病風(fēng)險（OR＝0.76），鍛煉是CRC的一個保護(hù)因素［34］。因此，限制熱量的攝入、減少紅肉及肉制品的攝取和增加纖維素類的攝入、多進(jìn)行體育鍛煉，對肥胖體型的改善和降低CRC的患病風(fēng)險都是有益的。此外，對于既往有減肥外科手術(shù)史的患者，目前有關(guān)其術(shù)后CRC發(fā)病率及死亡率的評價研究較少。一些研究顯示，經(jīng)減肥外科手術(shù)治療并成功減重的患者，因癌癥導(dǎo)致的死亡率降低了39%～60%［35-36］，但對于降低CRC的發(fā)病率卻無統(tǒng)計學(xué)意義［37-38］。

2.2 糖尿病與CRC

以往研究表明，CRC的發(fā)病與遺傳因素，食物中脂肪、肉類及纖維素以及體力活動等關(guān)系密切，是多種因素協(xié)同作用的結(jié)果。但近年來CRC的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，其發(fā)病還與糖尿病密切相關(guān)［6］。多項研究顯示，糖尿病患者的CRC患病風(fēng)險明顯增加［39-42］。曾春平等［43］對486例 CRC患者和533名對照者進(jìn)行病例對照研究，結(jié)果顯示糖尿病患者罹患CRC的風(fēng)險是非糖尿病患者的1.886倍，提示糖尿病是CRC發(fā)生的獨立危險因素；該研究還發(fā)現(xiàn)，有糖尿病家族史亦可增加CRC的患病風(fēng)險，糖尿病家族史與CRC的發(fā)生呈正相關(guān)。而胡水清等［44］和Sandhu等［45］的研究顯示，CRC家族史也可使糖尿病患者的CRC患病率升高。目前關(guān)于糖尿病病程長短與CRC發(fā)病關(guān)系的看法較不一致：La Vecchia等［46］選取1 225例CRC患者和454例非腫瘤患者進(jìn)行病例對照研究，發(fā)現(xiàn)病程10年以上的糖尿病患者患CRC的風(fēng)險顯著高于病史10年以內(nèi)者；Hu等［47］的研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病病程在11～15年者患CRC的危險性明顯增加，但對病史15年以上者，則兩者無明顯相關(guān)性；而曾春平等［43］的研究結(jié)果顯示，糖尿病病程在5年以內(nèi)者的CRC發(fā)生風(fēng)險并未顯著增加，病程在5年至20年者的風(fēng)險顯著上升，但20年以上者發(fā)生CRC的風(fēng)險反而下降，與非糖尿病者之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與隨著糖尿病的長期進(jìn)展，血胰島素過少，無法發(fā)揮其促有絲分裂和分子水平突變有關(guān)［48］。因此，有關(guān)糖尿病病程長短與CRC發(fā)病之間的關(guān)系值得進(jìn)一步研究。糖尿病增加CRC風(fēng)險的機(jī)制目前尚未明確，一般認(rèn)為可能主要與胰島素抵抗、高胰島素血癥及高血糖有關(guān)［43］。葡萄糖是腫瘤細(xì)胞唯一的能量來源，長期高血糖狀態(tài)下可以導(dǎo)致毛細(xì)血管基底膜增厚，通透性降低，細(xì)胞線粒體上呼吸酶受損，無氧酵解增加，細(xì)胞通過糖酵解產(chǎn)生能量以維持其代謝和生長，其所產(chǎn)生的ATP量比有氧代謝時少得多；糖酵解能力較弱的細(xì)胞被淘汰、死亡，糖酵解能力較強(qiáng)的細(xì)胞就存活下來，而腫瘤細(xì)胞是糖酵解能力最強(qiáng)的細(xì)胞，故得以生長繁殖［49］。糖尿病患者常常合并糖尿病性胃腸動力障礙癥，表現(xiàn)為迷走神經(jīng)結(jié)構(gòu)異常，導(dǎo)致腸道消化吸收和排泄功能異常，常表現(xiàn)為腹脹和便秘。長期便秘，腸道排出代謝終產(chǎn)物的時間延長，在某些致癌物質(zhì)的長期作用下，結(jié)直腸黏膜細(xì)胞易發(fā)生惡變，最終導(dǎo)致CRC［50］。一些研究表明，具有胰島素抵抗的2型糖尿病患者及接受胰島素、胰島素類似物或促胰島素分泌類藥物治療的糖尿病患者發(fā)生CRC的危險性更高［51-54］，且其危險度與胰島素應(yīng)用的時間長短有關(guān)［55］。因此，建議有CRC家族史的糖尿病患者，糖尿病發(fā)病已有一段時期及接受胰島素治療的糖尿病患者應(yīng)警惕CRC，可定期行糞便隱血試驗、血液腫瘤指標(biāo)檢測和結(jié)腸鏡檢查等，以便及早發(fā)現(xiàn)和治療。

3 結(jié)語

CRC在全球惡性腫瘤中有很高的發(fā)病率和死亡率，及早發(fā)現(xiàn)并采取相應(yīng)治療措施對提高患者生活質(zhì)量及預(yù)后極其重要。近年來，MS與CRC的發(fā)病率均逐年升高，肥胖、糖尿病等造成CRC發(fā)病率升高已被許多研究證實。MS增加CRC發(fā)病風(fēng)險的機(jī)制尚未完全明確，這些研究結(jié)果為腫瘤的早期篩查及防治提供了思路。關(guān)于血脂異常及高血壓等對CRC發(fā)病的影響仍有待進(jìn)一步深入研究。

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