蘇冠男，王冬亮，王武亮，朱前勇

宮頸癌的發(fā)病率在世界女性生殖道腫瘤中高居首位[1]，我國(guó)宮頸癌的發(fā)病有明顯上升及年輕化的趨勢(shì)，發(fā)病率以每年2%～3%的速度增長(zhǎng)[2]。目前，我國(guó)臨床上宮頸癌診斷和治療最迫切的問(wèn)題在于缺乏監(jiān)測(cè)疾病復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、判斷預(yù)后以及指導(dǎo)個(gè)體化治療的可靠指標(biāo)。宮頸癌的發(fā)病是一個(gè)多因素、多步驟的復(fù)雜過(guò)程，基因異常調(diào)控在其中發(fā)揮著重要作用。因此，尋找理想的腫瘤分子標(biāo)記物，對(duì)于提高惡性腫瘤診治水平意義重大?；蚪M中大量轉(zhuǎn)錄的長(zhǎng)鏈非編碼 RNA（long non-coding RNAs，lncRNAs）在致癌與抑癌途徑中發(fā)揮潛在作用，其在宮頸癌中的分子作用機(jī)制有待進(jìn)一步探究。就lncRNA在宮頸癌中的研究進(jìn)展綜述如下。

1 lncRNA概述

基因組研究計(jì)劃的成果表明，在人類基因組序列中用于蛋白質(zhì)編碼的僅有1.5%的核酸序列，結(jié)合2012年發(fā)布的DNA元件百科全書計(jì)劃（Encyclopedia of DNA Elements，ENCODE）研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在占據(jù)人類基因組98.5%的非蛋白編碼序列中，絕大多數(shù)被轉(zhuǎn)錄成長(zhǎng)度大于200個(gè)堿基的lncRNA。這一概念是由日本學(xué)者Okazaki等于2002年首次提出的，他們對(duì)小鼠全長(zhǎng)互補(bǔ)DNA（cDNA）文庫(kù)進(jìn)行大規(guī)模測(cè)序發(fā)現(xiàn)了一類新的轉(zhuǎn)錄物，即lncRNA。lncRNA不具有開(kāi)放閱讀框，無(wú)蛋白翻譯功能，曾被認(rèn)為是“轉(zhuǎn)錄噪音”，但越來(lái)越多的研究表明，lncRNA從表觀遺傳學(xué)、轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后3個(gè)水平對(duì)基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，在多種生物學(xué)進(jìn)程、生理及病理過(guò)程中扮演著重要角色。異常的lncRNA表達(dá)與阿爾茨海默病、心血管疾病、腫瘤等眾多疾病有關(guān)[3-4]，特別是腫瘤。隨著深度測(cè)序和芯片技術(shù)的發(fā)展，在腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)許多表達(dá)異常的lncRNA，這些曾在胚胎發(fā)育過(guò)程中大量存在的lncRNA被再激活或失抑制，可能與細(xì)胞全能性及生長(zhǎng)不受控制有關(guān)，這說(shuō)明其在腫瘤發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵性作用。雖然具體的致癌機(jī)制尚不清楚，但進(jìn)一步探索lncRNA的作用機(jī)制及表達(dá)情況將有利于腫瘤的診斷和治療。

2 lncRNA與宮頸癌

目前流行病學(xué)研究已證實(shí)，生殖道人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染是宮頸癌發(fā)生的必要因素，而高危型HPV（HR-HPV）DNA整合入宿主細(xì)胞基因組是宮頸癌發(fā)生的起始因素，約90%的宮頸癌組織中可檢測(cè)到該整合的存在。HR-HPV DNA整合可以引起插入突變，造成某些重要基因的功能缺失或失控。德國(guó)學(xué)者Hoppe-Seyle等[5]推斷l(xiāng)ncRNA可能調(diào)控著HPV的致癌過(guò)程，通過(guò)某些尚未明確的機(jī)制，例如在轉(zhuǎn)錄水平，降低或增強(qiáng)致癌過(guò)程中靶基因、靶蛋白的表達(dá)，阻斷或促進(jìn)病變進(jìn)展。隨后，Gibb等[6]于2012年利用長(zhǎng)片段基因表達(dá)系列分析（serial analysis of gene expression，SAGE）技術(shù)檢測(cè)16例不同級(jí)別的宮頸上皮內(nèi)瘤樣變（CIN）組織標(biāo)本，分析了宮頸SAGE文庫(kù)并識(shí)別了人類宮頸組織中表達(dá)的1056種lncRNAs，首次描繪了來(lái)自非瘤宮頸組織的lncRNA表達(dá)譜，確定了在CIN中存在差異表達(dá)的lncRNA，其可能導(dǎo)致了宮頸癌前病變的發(fā)生及發(fā)展，有望作為標(biāo)記物用于腫瘤的早期診斷及預(yù)后評(píng)估。近年發(fā)現(xiàn)的與宮頸癌有關(guān)的lncRNAs逐漸增多，初步顯示lncRNA在宮頸癌發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

2.1 H19 H19基因是被鑒定的最早的印跡基因之一，定位于人染色體11p15.5，共有5個(gè)外顯子及4個(gè)內(nèi)含子，其編碼的非編碼RNA分子，命名為H19，是第1個(gè)被發(fā)現(xiàn)與腫瘤相關(guān)的lncRNA。H19和胰島素樣生長(zhǎng)因子 2（insulin-like growth factor 2，IGF2）印跡基因隸屬于一個(gè)基因印跡群，H19基因?yàn)槟冈葱杂≯E基因，而IGF2基因?yàn)楦冈葱杂≯E基因，兩者相距90 kb，均受控于H19基因上游4 kb處差異甲基化區(qū)（differentially methylated region，DMR）或印跡調(diào)控區(qū)（imprinting control region，ICR）。H19在進(jìn)化上具有高度的保守性，在胚胎組織中高表達(dá)，在成年組織中一般不表達(dá)，但在組織再生及腫瘤發(fā)生時(shí)被重新激活[7]。

目前已發(fā)現(xiàn)H19在諸多腫瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演著致癌與抑癌的雙重角色。為了探究H19與宮頸癌的關(guān)系，最早是由Douc-Rasy等收集29例不同臨床分期的宮頸鱗癌患者資料，研究發(fā)現(xiàn)H19基因可以作為判斷宮頸癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的標(biāo)記物。之后，有研究從表觀遺傳學(xué)水平分析32例不同階段的宮頸腫瘤組織印跡調(diào)控缺失與腫瘤的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)IGF2和H19基因表達(dá)水平的改變可能與宮頸癌的進(jìn)展有關(guān)[8]。王文玲等[9]應(yīng)用限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性（RFLP）法進(jìn)一步檢測(cè)32例宮頸癌組織中H19的表達(dá)，結(jié)果表明，Ⅱ期、Ⅲ期宮頸癌H19的表達(dá)明顯高于CIN或原位癌，并提出H19基因高表達(dá)是宮頸癌晚期和惡性程度高的表現(xiàn)，其所導(dǎo)致的印跡丟失在宮頸鱗狀上皮的惡性轉(zhuǎn)化過(guò)程中起著重要作用。

2.2 肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄子1（metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）MALAT1基因，定位于11q13.1，全長(zhǎng)8.7 kb，正常人組織中廣泛表達(dá)，尤以神經(jīng)組織中表達(dá)量最高。2003年Ji等[10]通過(guò)測(cè)序和實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（realtime fluorescent quantitative PCR，RT-PCR）在早期非小細(xì)胞肺癌組織中首次發(fā)現(xiàn)。MALAT1基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物主要存在于細(xì)胞核內(nèi)，細(xì)胞質(zhì)中分布很少，這種特殊的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)定位決定了其在細(xì)胞內(nèi)功能的多樣性，主要涉及絲氨酸/精氨酸富集蛋白（serine/arginine rich protein，SR protein）的招募及磷酸化、基因的表達(dá)調(diào)控、mRNA前體的剪切和修飾以及神經(jīng)突觸的形成等重要生理過(guò)程。另外，MALAT1在乳腺、胰腺、結(jié)腸、前列腺和肝臟等腫瘤中過(guò)表達(dá)，證明MALAT1的異常調(diào)控在許多腫瘤的發(fā)展過(guò)程中起重要作用，尤其在腫瘤轉(zhuǎn)移中具有提示的價(jià)值。對(duì)于宮頸癌，Guo等[11]使用PCR及RNA干擾技術(shù)在宮頸癌CaSki細(xì)胞株的研究中，發(fā)現(xiàn)沉默MALAT1表達(dá)致使半胱天冬酶 3（caspase-3）、caspase-8、Bax 表達(dá)上調(diào)，而B(niǎo)cl-2、Bcl-xL則表達(dá)下調(diào)，阻遏了癌細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞周期進(jìn)展及入侵；進(jìn)一步研究證實(shí)MALAT1抑制后細(xì)胞周期在G0/G1期停滯，細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移能力明顯下降；在裸鼠成瘤體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中MALAT1表達(dá)下調(diào)降低了宮頸癌細(xì)胞在體內(nèi)的致瘤性。Jiang等[12]在證實(shí)了MALAT1在宮頸癌細(xì)胞系較宮頸正常鱗狀細(xì)胞系中明顯表達(dá)上調(diào)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步研究了MALAT1與HPV的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)MALAT1表達(dá)的下調(diào)與HPV16 E6/E7的敲低有關(guān)，而且在臨床樣本中也揭示了MALAT1在HPV陽(yáng)性的宮頸鱗狀上皮細(xì)胞表達(dá)，但在HPV陰性的正常宮頸鱗狀上皮細(xì)胞不表達(dá)。

2.3 HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA（HOX transcript antisense RNA，HOTAIR） HOTAIR基因定位于12q13.13，HOTAIR是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)具有反式轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用的lncRNA，作為組蛋白修飾復(fù)合體的骨架分子調(diào)控組蛋白甲基化和脫甲基化。其5′端可結(jié)合多梳抑制復(fù)合體 2（polycomb repressive complex 2，PRC2），介導(dǎo)染色體組蛋白H3K27甲基化，3′端結(jié)合賴氨酸特異性組蛋白去甲基化酶1（lysine specific demethylase 1，LSD1），介導(dǎo)染色體組蛋白 H3K4Me2的去甲基化。HOTAIR介導(dǎo)這2種復(fù)合體結(jié)合到特異性的基因組位點(diǎn)，如位于2（HOXD）號(hào)染色體的是PRC2的一個(gè)靶點(diǎn)，與HOXD結(jié)合后轉(zhuǎn)錄沉默該位點(diǎn)上一段40 kb的區(qū)域，抑制基因表達(dá)。HOTAIR高表達(dá)能抑制相關(guān)腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移和惡變；而下調(diào)HOTAIR的表達(dá)則能降低腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移侵襲能力[13]。臨床研究表明，在乳腺癌、結(jié)腸癌和肝癌等腫瘤組織中，HOTAIR的表達(dá)水平與腫瘤的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及預(yù)后關(guān)系緊密[14]，而其與宮頸癌的研究較少。為了研究HOTAIR是否能作為一個(gè)新型生物標(biāo)記物預(yù)測(cè)宮頸癌的預(yù)后，Huang等[15]研究發(fā)現(xiàn)HOTAIR在宮頸癌組織中的表達(dá)較癌旁正常組織上調(diào)，且其表達(dá)的上調(diào)與患者年齡、臨床分期、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤大小緊密相關(guān)。HOTAIR高表達(dá)組的無(wú)轉(zhuǎn)移生存率和總生存率均明顯低于低表達(dá)組；多因素分析結(jié)果進(jìn)一步說(shuō)明HOTAIR高表達(dá)是宮頸癌轉(zhuǎn)移和預(yù)后差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.4 母系印跡基因3（maternal imprinted genes 3，MEG3） MEG3是在2000年由Miyoshi等首次發(fā)現(xiàn)的一種只在母源等位基因上表達(dá)的印跡基因，定位于染色體14q32，其編碼一長(zhǎng)約1.6 kb的MEG3 lncRNA，缺乏完整的開(kāi)放閱讀框，在多種正常組織中均有表達(dá)，在腦膜瘤、結(jié)腸癌、鼻咽癌以及白血病等多種腫瘤中其表達(dá)水平降低或出現(xiàn)缺失，說(shuō)明其具有抑癌基因特性。MEG3通過(guò)與環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP），P53，鼠雙微基因 2（murine double mimute 2，MDM2）和生長(zhǎng)分化因子 15（growth differentiation factor 15，GDF15）相互作用，減少P53降解，同時(shí)增加P53與GDF15啟動(dòng)子的結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞增殖抑制劑GDF15的轉(zhuǎn)錄和翻譯，從而抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[16]。此外，MEG3表達(dá)受表觀遺傳學(xué)的控制，在多種類型的腫瘤中MEG3存在異常CpG島甲基化，導(dǎo)致MEG3表達(dá)丟失，這為MEG3的失活機(jī)制提供了依據(jù)[17]。

為了研究MEG3在宮頸癌發(fā)展中的作用，Qin等[18]利用實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組正常宮頸組織比較，MEG3在宮頸癌組織中表達(dá)明顯偏低；通過(guò)宮頸癌細(xì)胞株HeLa及C-33A的體外試驗(yàn)證實(shí)，恢復(fù)MEG3的表達(dá)抑制了人類宮頸癌細(xì)胞的增殖，敲低MEG3促進(jìn)高分化的宮頸癌HCC94細(xì)胞的生長(zhǎng)。為了探究MEG3影響宮頸癌細(xì)胞生長(zhǎng)的機(jī)制，該研究還發(fā)現(xiàn)，MEG3的過(guò)表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞周期捕獲于G2期，阻止細(xì)胞周期從G2進(jìn)入M期，從而抑制細(xì)胞生長(zhǎng)并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。這些結(jié)果提示，MEG3低表達(dá)在宮頸癌的分子病因?qū)W中扮演著重要角色，并提示MEG3在宮頸癌治療中可能存在潛在應(yīng)用。

2.5 LincRNA-p21 研究發(fā)現(xiàn)，許多LincRNA是P53依賴的轉(zhuǎn)錄通路中的關(guān)鍵組成部分，LincRNA-p21是其中之一，在DNA損傷時(shí)直接受P53轉(zhuǎn)錄調(diào)控，并參與DNA損傷下P53誘導(dǎo)的凋亡反應(yīng)。LincRNA-p21作為P53轉(zhuǎn)錄反應(yīng)中的一個(gè)抑制因子，通過(guò)與異質(zhì)核糖核蛋白K（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K，hnRNP-K） 相互作用以調(diào)控hnRNP-K與絕大部分抑制基因啟動(dòng)子區(qū)域定位結(jié)合，當(dāng)LincRNA-p21受干擾后，失去了與抑制基因啟動(dòng)子結(jié)合的定位能力，推測(cè)LincRNA-p21的功能喪失是導(dǎo)致癌癥發(fā)生的一個(gè)重要因素[19]。

Yoon等[20]研究發(fā)現(xiàn)，在宮頸癌HeLa細(xì)胞株中RNA結(jié)合蛋白人抗原R（human antigen R，HuR）可以召集let-7或Ago2與LincRNA-p21結(jié)合，降低其穩(wěn)定性使其沉默，從而增加核糖體與JUNB和CTNNB1等致癌基因mRNA的結(jié)合，促進(jìn)后者的翻譯，導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展。故LincRNA-p21作為轉(zhuǎn)錄后的翻譯抑制劑，影響宮頸癌的轉(zhuǎn)移過(guò)程。楊帆等[21]通過(guò)對(duì)宮頸癌HeLa細(xì)胞的研究表明LincRNA-p21可能通過(guò)乏氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia inducible factor 1α，HIF-1α）蛋白調(diào)控乳酸脫氫酶A（lactate dehydrogenase A，LDHA）和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 1（glucose transporter-1，GLUT1）的表達(dá)水平，從而提高了低氧條件下腫瘤細(xì)胞的糖酵解。利用裸鼠宮頸癌HeLa細(xì)胞成瘤模型，發(fā)現(xiàn)敲低LincRNA-p21減少了腫瘤成瘤的大小和質(zhì)量，進(jìn)一步證明低氧條件下LincRNA-p21具有促進(jìn)HeLa細(xì)胞成瘤的能力，提示了LincRNA-p21可作為今后腫瘤治療中一個(gè)全新的治療靶點(diǎn)。

2.6 腦細(xì)胞質(zhì) 200（brain cytoplasmic 200，BC200）BC200也被稱為腦細(xì)胞質(zhì)RNA1（BCYRN1），是長(zhǎng)度為200 bp的非編碼RNA，有選擇性地表達(dá)在靈長(zhǎng)類動(dòng)物的神經(jīng)系統(tǒng)，在神經(jīng)細(xì)胞突觸蛋白的翻譯合成過(guò)程中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。BC200的表達(dá)具有組織特異性，僅在神經(jīng)細(xì)胞和干細(xì)胞中表達(dá)，在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和體細(xì)胞中不表達(dá)。Chen等[22]為了調(diào)查BC200 RNA是否也在人體非神經(jīng)組織的腫瘤發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮調(diào)控作用，收集了80例腫瘤標(biāo)本，代表19種不同的腫瘤類型，通過(guò)RNA印跡雜交實(shí)驗(yàn)（Northern hybridization）對(duì)組織RNA進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)BC200在肺癌、乳腺癌、腮腺癌等腫瘤組織中高表達(dá)，在宮頸、食道和卵巢腫瘤組織中低表達(dá)，在其相應(yīng)的正常組織中不表達(dá)，并指出BC200的這種異常表達(dá)在人類腫瘤細(xì)胞中具有特異性，并非RNA聚合酶的增加所致。BC200在宮頸癌中表達(dá)而在正常癌旁組織不表達(dá)，提示其可能與腫瘤的誘導(dǎo)及進(jìn)程有關(guān)，這一假設(shè)有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究。

2.7 XLOC_010588 Liao等[23]利用PCR技術(shù)對(duì)比218例宮頸癌組織和癌旁正常組織中l(wèi)ncRNA XLOC_010588的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)其在癌組織中低表達(dá)。臨床病理資料研究顯示腫瘤分期越晚，局部腫瘤直徑越大，表達(dá)下降越為明顯，且低表達(dá)比高表達(dá)的患者生存期更短，提示lncRNA XLOC_010588低表達(dá)的患者預(yù)后不良。多變量Cox回歸分析表明，XLOC_010588可作為宮頸癌總生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。分析其作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)XLOC_010588通過(guò)下調(diào)C-myc的表達(dá)抑制宮頸癌細(xì)胞的增殖。但目前XLOC_010588還未具體命名，其可能成為宮頸癌治療的新靶點(diǎn)。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

目前，lncRNA與宮頸癌的研究大多是通過(guò)檢測(cè)其表達(dá)水平上的差異，來(lái)判斷其與疾病的關(guān)聯(lián)，而對(duì)于lncRNA對(duì)宮頸癌調(diào)控機(jī)制的研究，主要是lncRNA對(duì)癌細(xì)胞株增殖與凋亡、遷移與侵襲能力的研究，少數(shù)lncRNA涉及了基因調(diào)控的研究，但具體機(jī)制還有待進(jìn)一步探索。上述針對(duì)lncRNA與宮頸癌的生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究為進(jìn)一步尋找新型腫瘤標(biāo)記物用于早期診斷、治療及預(yù)后評(píng)估奠定了理論基礎(chǔ)。在臨床診斷方面，肝癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、口腔鱗癌的研究中已發(fā)現(xiàn)了高度特異性表達(dá)的lncRNA，且可以出現(xiàn)在患者的血液、尿液和唾液中，用常規(guī)的RT-PCR技術(shù)即可方便地檢測(cè)到，因其非侵襲性、方便快捷，故在體液中與疾病相關(guān)的研究很受關(guān)注。Arita等[24]在血漿中檢測(cè)到了H19、HOTAIR、MALAT1，并證實(shí)H19的表達(dá)在胃癌患者治療前后的血漿中發(fā)生改變，探討其在宮頸癌患者的血漿中是否也存在類似的改變，將有助于宮頸癌的早期診斷以及術(shù)后復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)。但lncRNA相對(duì)于其他生物大分子而言，非常不穩(wěn)定，極易被降解，故體液中細(xì)胞外的lncRNA是否可以用作腫瘤的標(biāo)記分子，還有一些爭(zhēng)論，值得進(jìn)一步探討。在臨床治療方面，以lncRNA為靶點(diǎn)抗腫瘤的新藥研發(fā)已取得一些成果，小分子抑制劑（如甲基化抑制劑5-硫唑嘌呤-2′-脫氧胞苷）、核酸藥物小干擾RNA（siRNA）及相關(guān)調(diào)節(jié)劑以及基于表觀遺傳學(xué)的調(diào)節(jié)劑（如雌二醇）已有所發(fā)現(xiàn)，如siRNA藥物siG12DLODER治療前列腺癌晚期的研究已進(jìn)入Ⅱ期實(shí)驗(yàn)[25]。但對(duì)于治療宮頸癌的lncRNA抗腫瘤藥物的研發(fā)幾乎為零，在宮頸癌或癌前病變中過(guò)表達(dá)的lncRNA，可作為治療靶點(diǎn)，通過(guò)生物合成或高通量篩選技術(shù)從已有化合物中篩選出lncRNA的特異性小分子抑制劑，為今后宮頸癌的預(yù)防和治療開(kāi)辟新的途徑。

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