陳吉牟，狄文

惡性腫瘤患者多處于高凝狀態(tài)，因此靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）是惡性腫瘤患者常見(jiàn)的并發(fā)癥。VTE包括深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT） 和 肺 栓 塞（pulmonary embolism），是腫瘤患者的第二大死亡原因。婦科腫瘤被公認(rèn)為可導(dǎo)致患者處于高凝狀態(tài)。發(fā)生VTE的腫瘤患者往往預(yù)后較差，甚者VTE可直接導(dǎo)致腫瘤患者死亡。目前認(rèn)為，低分子肝素具有一定的抗腫瘤活性。有研究認(rèn)為長(zhǎng)期使用低分子肝素能延長(zhǎng)腫瘤患者的生存期。因此，抗凝治療在臨床中具有重要意義。綜述婦科惡性腫瘤患者預(yù)防性抗凝治療的研究進(jìn)展。

1 惡性腫瘤患者高凝狀態(tài)的病理生理機(jī)制

手術(shù)、化療、留置導(dǎo)管等均能引起患者高凝狀態(tài)，但惡性腫瘤本身被認(rèn)為是高凝狀態(tài)最重要的原因。腫瘤細(xì)胞能夠生成多種促凝物質(zhì)。腫瘤促凝物質(zhì)（cancer procoagulation，CP）是分子質(zhì)量為68 ku的半胱氨酸酶，約85%的惡性腫瘤患者存在血清CP異常升高。CP能夠增加血小板活性，在缺乏凝血因子Ⅶ的情況下，CP能夠直接激活凝血因子Ⅹ，從而激活凝血系統(tǒng)[1]。在多種腫瘤細(xì)胞可檢測(cè)到組織因子（tissue factor，TF）高表達(dá)。TF是一種跨膜蛋白，能與凝血因子Ⅶ形成大分子復(fù)合物，從而啟動(dòng)外源性凝血途徑[2]。腫瘤細(xì)胞還能通過(guò)釋放微粒體（microparticles，MPs）與TF共同作用促進(jìn)微血栓形成[3]。此外，腫瘤細(xì)胞分泌的炎癥因子、黏附分子等都能使血液形成高凝狀態(tài)[4]。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，高凝狀態(tài)與腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。腫瘤細(xì)胞能表達(dá)一系列的纖溶系統(tǒng)成份，包括組織型纖溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator，t-PA）和纖溶酶原激活物抑制物 1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）等[4]。纖溶成分不僅激發(fā)高凝狀態(tài)，還幫助降解內(nèi)皮細(xì)胞多種成分，利于腫瘤細(xì)胞穿越結(jié)締組織屏障發(fā)生轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞周圍的纖維蛋白沉積不僅幫助腫瘤細(xì)胞免于免疫系統(tǒng)的攻擊，還能形成支持腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的間質(zhì)，促進(jìn)新生血管生成[5]。

大多數(shù)惡性腫瘤患者存在血小板增多現(xiàn)象，且在晚期腫瘤患者中更為普遍。某些腫瘤細(xì)胞依賴于環(huán)氧化酶與脂氧化酶途徑的共同作用誘發(fā)血小板聚集，形成血小板－腫瘤聚合物，進(jìn)而募集纖維蛋白和白細(xì)胞形成微血栓。這種微血栓幫助腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，也有利于腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[6]。

2 圍手術(shù)期的預(yù)防性抗凝治療

據(jù)統(tǒng)計(jì)，婦科腫瘤手術(shù)后，發(fā)生VTE的概率高達(dá)40%，因肺栓塞導(dǎo)致死亡者達(dá)0.9%[7]。臨床上常用的預(yù)防性抗凝措施包括下肢靜脈加壓襪、間歇式靜脈加壓裝置和肝素類藥物。這些預(yù)防性抗凝措施均能有效減少VTE的發(fā)生。

2.1 手術(shù)住院患者 目前惡性腫瘤住院手術(shù)患者的預(yù)防性抗凝治療在國(guó)際上已達(dá)成共識(shí)，所有指南均明確推薦對(duì)住院患者進(jìn)行預(yù)防性治療。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）中建議，所有診斷為惡性腫瘤（或懷疑惡性腫瘤）的住院患者若無(wú)抗凝治療禁忌證，均應(yīng)接受預(yù)防性抗凝治療。主要方案有：①低分子肝素類（LMWH），達(dá)肝素（Dalteparin）5000 U/d或伊諾肝素（Enoxaparin）40 mg/d。②璜達(dá)肝癸鈉（Fondaparinux）2.5 mg/d。③肝素，每8～12 h使用5000 U。④華法林，根據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）調(diào)整華法林劑量，INR目標(biāo)值 2～3[8]；美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO） 與美 國(guó) 胸科 醫(yī)師 學(xué)會(huì)（American College of Chest Physicians，ACCP）建議腫瘤開(kāi)腹手術(shù)后常規(guī)應(yīng)用28 d的預(yù)防性抗凝治療[9-10]。

2.2 微創(chuàng)手術(shù)患者 隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡技術(shù)和機(jī)器人手術(shù)已廣泛應(yīng)用于腫瘤手術(shù)中。相比傳統(tǒng)的開(kāi)腹手術(shù)，微創(chuàng)手術(shù)失血少，組織牽拉少，術(shù)后患者下床活動(dòng)早，恢復(fù)快。因此微創(chuàng)手術(shù)術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率較傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)大大下降。實(shí)施腫瘤微創(chuàng)手術(shù)的患者是否需要常規(guī)使用預(yù)防性抗凝治療存在爭(zhēng)議。Bouchard-Fortier等[11]隨訪419例婦科腫瘤微創(chuàng)手術(shù)患者，發(fā)現(xiàn)微創(chuàng)手術(shù)患者術(shù)后發(fā)生VTE的概率極低，沒(méi)必要進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療。結(jié)果顯示在352例未預(yù)防性抗凝治療的患者中2例發(fā)生了VTE（0.57%），其余行預(yù)防性抗凝治療的患者中無(wú)1例發(fā)生肺栓塞，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Kumar等[12]隨訪558例子宮內(nèi)膜癌和宮頸癌微創(chuàng)手術(shù)患者也得到了相同的結(jié)論。微創(chuàng)手術(shù)術(shù)后30 d內(nèi)VTE的發(fā)生率非常低，只有0.5%。GOG-LAP2（Gynecologic Oncology Group Study LAP2）針對(duì)1682例進(jìn)行全子宮切除術(shù)的子宮內(nèi)膜癌患者的前瞻性研究認(rèn)為，開(kāi)腹手術(shù)與微創(chuàng)手術(shù)術(shù)后發(fā)生肺栓塞的概率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。

由于缺乏足夠的研究數(shù)據(jù)支持，目前大多數(shù)指南對(duì)微創(chuàng)手術(shù)患者的預(yù)防性抗凝治療并無(wú)明確、統(tǒng)一的意見(jiàn)。是否對(duì)微創(chuàng)手術(shù)患者使用預(yù)防性抗凝治療，仍要根據(jù)患者年齡、VTE史、手術(shù)方式、時(shí)間、患者是否合并其他血栓高危因素進(jìn)行綜合考慮。

2.3 門診化療患者 化療可增加腫瘤患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)。行化療的惡性腫瘤患者發(fā)生VTE的概率是普通人的6倍[14]。近期一項(xiàng)研究表明，晚期上皮性卵巢癌患者在進(jìn)行一線化療期間，VTE的概率為12.5%（平均6個(gè)化療周期）[15]。2007年一項(xiàng)研究顯示，13031例卵巢癌患者確診后2年內(nèi)發(fā)生VTE的概率為5.2%[16]。故認(rèn)為化療患者是VTE的高危人群。

PROTECHT（PROphylaxis of ThromboEmbolism during CHemoTherapy）和SAVE-ONCO是兩個(gè)大型前瞻性隨機(jī)雙盲多中心試驗(yàn)研究目的是研究惡性腫瘤化療患者接受與化療同步的預(yù)防性抗凝治療是否有效。試驗(yàn)結(jié)果認(rèn)為安慰劑組發(fā)生VTE的概率相當(dāng)?shù)?，約為3%～4%。PROTECHT研究中，在化療同時(shí)使用那曲肝素（Nadroparin，抗Ⅹa因子，3800 IU/d）能夠?qū)⒀ㄊ录l(fā)生率降低50%（2.0%vs.3.9%，P=0.02）[17]。SAVE-ONCO 研究中，3212 例局部晚期或轉(zhuǎn)移的實(shí)體腫瘤（肺、胰腺、胃、結(jié)直腸、膀胱或卵巢）患者門診初始化療開(kāi)始，使用至少3個(gè)月的超低分子肝素（Semuloparin，20 mg/d），治療組血栓發(fā)生概率為 1.2%，安慰劑組為 3.4%（P＜0.001）[18]。

而一些小型臨床試驗(yàn)則對(duì)抗凝治療的效果持懷疑態(tài)度。Prescott等[19]對(duì)住院的婦科腫瘤患者常規(guī)應(yīng)用預(yù)防性抗凝治療，治療組一和治療組二納入標(biāo)準(zhǔn)和抗凝治療方法相同，但研究時(shí)間不同，3組90 d內(nèi)發(fā)生VTE的概率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（對(duì)照組為4.2%，治療組一為3.9%，治療組二為4.2%，P=1.00）。因此，對(duì)于婦科腫瘤化療患者，是否需要延長(zhǎng)預(yù)防性抗凝治療及現(xiàn)有的預(yù)防性抗凝治療是否有效仍無(wú)定論。目前絕大多數(shù)指南都不建議對(duì)非住院腫瘤患者進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療。ASCO指南推薦腫瘤患者在每次化療開(kāi)始時(shí)使用Khorana模型評(píng)估其發(fā)生VTE的可能性，根據(jù)個(gè)體情況決定是否進(jìn)行預(yù)防性治療。

3 長(zhǎng)期預(yù)防性抗凝治療

癌細(xì)胞能利用凝血系統(tǒng)中的多個(gè)環(huán)節(jié)促進(jìn)新生血管生成、轉(zhuǎn)移、生長(zhǎng)。因此，凝血系統(tǒng)被認(rèn)為是抗癌治療的新靶點(diǎn)。

盡管華法林在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中能有效地減少腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生，但在臨床試驗(yàn)中，華法林并沒(méi)有明顯延長(zhǎng)患者生存期，也不能減少轉(zhuǎn)移的發(fā)生?？紤]到難以監(jiān)測(cè)華法林有效劑量，且其易導(dǎo)致腦出血等并發(fā)癥，目前臨床試驗(yàn)更關(guān)注于肝素及其衍生物的作用[20]。

肝素有一定的抗腫瘤作用。肝素通過(guò)下調(diào)組織因子在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)抑制腫瘤細(xì)胞侵犯細(xì)胞外基質(zhì)，阻礙血液循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞逃避自然殺傷細(xì)胞的攻擊。肝素通過(guò)抑制肝素酶（heparanase），從而抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等血管生長(zhǎng)因子的釋放。肝素也能通過(guò)抑制P-選擇素和L-選擇素，抑制其介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞和血小板、白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞間的相互作用從而抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。肝素也通過(guò)抑制凝血酶和組織因子的生成而間接起抗血小板的作用[21]。

首個(gè)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究FAMOUS（Fragmin Advanced Malignancy OUtcome Study）顯示，385 例進(jìn)展期腫瘤患者隨機(jī)分為常規(guī)治療加達(dá)肝素5000 U的試驗(yàn)組和不加達(dá)肝素的安慰劑組，2組中位生存期分別為43.5個(gè)月和23.7個(gè)月，盡管其1年生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但對(duì)于生存期超過(guò)17個(gè)月的患者，試驗(yàn)組顯著獲益[22]。2007年一項(xiàng)薈萃分析認(rèn)為，低分子肝素能提高腫瘤患者總生存率（pHR＝0.83，95%CI：0.70～0.99；P＝0.03）[23]。近期一項(xiàng)薈萃分析納入了5987例患者，98.4%為晚期腫瘤患者，結(jié)果顯示低分子肝素效果有限（pOR=0.87，95%CI：0.70～1.08；RR=0.94，95%CI：0.86～1.04）[24]。研究結(jié)論的不同可能由于不同類型、不同期別的腫瘤之間存在差異。未來(lái)需要進(jìn)一步研究證明肝素在抗腫瘤方面的作用。

4 結(jié)語(yǔ)

目前臨床上遇到的主要問(wèn)題是婦科腫瘤患者預(yù)防性抗凝治療使用不足。這可能有多重原因。部分醫(yī)生擔(dān)心抗凝治療會(huì)增加術(shù)中、術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)。而反復(fù)皮下注射給患者帶來(lái)的皮膚損傷、疼痛和皮膚血腫，影響腫瘤患者按照醫(yī)生的要求完成全程的抗凝治療，也是預(yù)防性抗凝治療覆蓋率不足的原因之一。VTE的發(fā)生與腫瘤的病理類型、分期、手術(shù)方式等都有很大關(guān)系。肝素類藥物是否能延長(zhǎng)婦科腫瘤患者的生存期，還缺乏臨床試驗(yàn)證明。我們期待將來(lái)更大范圍、更高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)?zāi)軌蚪鉀Q目前臨床上遇到的問(wèn)題。

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