岳娟，劉菲，李艷紅

卵巢癌早期診斷的血清腫瘤標(biāo)記物研究進(jìn)展

岳娟，劉菲，李艷紅△

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)中病死率最高的惡性腫瘤，由于缺乏早期有效的篩查手段，多數(shù)患者確診時(shí)已為晚期，治愈率只有20％～30％，而早期患者的生存率較晚期患者高。因此，提高卵巢癌的早期診斷是改善患者生存質(zhì)量的重要且有效的途徑。目前臨床上主要的篩查手段是經(jīng)陰道超聲檢查聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)記物的檢測(cè)。除了糖類抗原125（CA125）廣泛用于卵巢癌的診斷、檢測(cè)和預(yù)后評(píng)估外，人附睪蛋白4（HE4）、骨橋蛋白（OPN）、間皮素（MSLN）和協(xié)同刺激分子B7-H4等生物學(xué)標(biāo)記物也開(kāi)始成為卵巢癌診斷的輔助或補(bǔ)充手段，以提高卵巢癌的早期檢出率和診斷準(zhǔn)確性。其中，OPN和B7-H4可作為卵巢癌診斷和靶基因治療的理想指標(biāo)和目的基因。檢測(cè)患者尿液中可溶性MSLN相關(guān)蛋白（SMRP）和OPN的含量為卵巢癌的診斷提供了非侵襲性的方法。簡(jiǎn)要綜述目前研究發(fā)現(xiàn)的與卵巢癌相關(guān)的血清學(xué)標(biāo)記物。

卵巢腫瘤；腫瘤標(biāo)記，生物學(xué)；CA-125抗原；附睪分泌蛋白質(zhì)類；骨橋蛋白質(zhì)

（J Int Obstet Gynecol，2015，42：560-563）

卵巢癌是婦科常見(jiàn)的惡性腫瘤，因其早期診斷困難，治療效果不佳，故其病死率居?jì)D科惡性腫瘤首位，甚至超過(guò)宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌的總和，嚴(yán)重威脅婦女的健康，同時(shí)早期卵巢癌可能會(huì)發(fā)生腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移［1］，多數(shù)患者直到晚期才出現(xiàn)臨床癥狀，因而卵巢癌確診時(shí)75％的患者已屬晚期，僅有25％的患者在Ⅰ期被發(fā)現(xiàn)［2］，而晚期卵巢癌（Ⅲ～Ⅳ期）患者5年生存率僅在20％～40％，但早期卵巢癌（Ⅰ～Ⅱ期）患者5年生存率卻在70％以上［3］。有研究發(fā)現(xiàn)，卵巢上皮性腫瘤（epithelial ovarian cancer，EOC）發(fā)病率近年有逐漸升高的趨勢(shì)。因此，尋找敏感度和特異度均較高的腫瘤標(biāo)記物有助于卵巢癌的早期診斷，從而進(jìn)一步提高生存率，為臨床診治提供參考。

1　糖類抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）

CA125是Bast于1983年用卵巢漿液性囊腺癌細(xì)胞免疫小鼠與骨髓瘤細(xì)胞雜交得到的一種相對(duì)分子質(zhì)量大于2×106、可被單克隆抗體OC125（CA125抗體）結(jié)合的一種糖蛋白，其主要存在于胎兒體腔上皮分化而來(lái)的心包積液、腹膜等組織中，也存在于上皮性卵巢癌組織和卵巢癌患者的血清中，是卵巢癌的主要相關(guān)抗原，能夠用來(lái)診斷卵巢癌。CA125作為卵巢癌腫瘤標(biāo)記物已有30余年，是卵巢癌生物標(biāo)記物中發(fā)現(xiàn)最早、研究最明確的腫瘤標(biāo)記物。目前采用CA125為35 U/mL作為診斷良、惡性腫瘤的臨界值，80％的上皮性卵巢癌患者CA125升高，50％～60％的Ⅰ期患者和75％～90％的晚期（Ⅲ～Ⅳ期）患者CA125升高［4］。有研究提出，利用放射學(xué)手段可以在出現(xiàn)臨床癥狀前2～3個(gè)月發(fā)現(xiàn)卵巢癌，聯(lián)合CA125檢測(cè)時(shí)，則可早于臨床癥狀5個(gè)月［5］，而利用卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估法則（risk of ovarian cancer algorithm，ROCA）可以將CA125檢測(cè)卵巢癌的敏感度從62％提高到82％，特異度保持在98％［6］，有利于卵巢癌的診斷。對(duì)于實(shí)施徹底減瘤措施后的患者，術(shù)后CA125在1～2個(gè)月內(nèi)可降到正常水平，如果CA125值持續(xù)異常（CA125＞35 U/mL），則預(yù)示有復(fù)發(fā)和死亡的可能；且以35U/mL為標(biāo)準(zhǔn)判斷腫瘤有無(wú)復(fù)發(fā)，敏感度為89％，特異度為92％；而卵巢癌患者完全緩解后CA125下降至最低值，如再上升5 U/mL或10 U/mL均有復(fù)發(fā)可能。因此，CA125是診斷上皮性卵巢癌、判斷治療效果、觀察腫瘤復(fù)發(fā)的重要指標(biāo)。也有研究發(fā)現(xiàn)，CA125除高表達(dá)于卵巢惡性腫瘤外，子宮內(nèi)膜異位癥、早期妊娠、炎癥、子宮肌瘤、腎功能障礙、消化道惡性腫瘤（如胰腺癌、肝癌、胃癌、腸癌）以及慢性胰腺炎、慢性肝炎、肝硬化、肺腺癌等都伴有血清CA125表達(dá)升高［7］，并易受月經(jīng)周期和妊娠的影響，且CA125 在20％的卵巢癌患者血清中很少或幾乎沒(méi)有，這限制了其作用。因此，尋找優(yōu)于CA125的新卵巢癌標(biāo)記物和最佳聯(lián)合診斷方法對(duì)于卵巢癌篩查和診斷具有重要意義。

2　人附睪蛋白 4（human epididymis protein 4，HE4）

HE4是一種酸性抑制性蛋白，于1993年首次于卵巢癌組織中發(fā)現(xiàn)，并于2003年作為卵巢癌的血清標(biāo)記物。有報(bào)道稱，HE4作為蛋白酶抑制劑在精子成熟方面起關(guān)鍵性作用［8］。最初通常認(rèn)為在人類的附睪上皮上才有HE4基因的表達(dá)，因此HE4又被認(rèn)為是附睪特異性與生殖有關(guān)的蛋白質(zhì)。正常情況下，HE4蛋白高表達(dá)于上皮性卵巢癌，在正常組織中HE4也局限表達(dá)于生殖道和呼吸道上皮，且在腫瘤旁組織和良性腫瘤中呈低表達(dá)狀態(tài)。因此，HE4可作為區(qū)分卵巢腫瘤良、惡性的標(biāo)記物。而且，HE4在不同的卵巢癌組織中存在表達(dá)差異，其在漿液性卵巢癌、透明細(xì)胞性卵巢癌和子宮內(nèi)膜樣性卵巢癌中的表達(dá)分別為93％、50％和100％，但在黏液性卵巢癌中不表達(dá)。Lin等［9］在MEDLINE、EMBASE，Cochrane圖書(shū)館數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索截至2012年6月發(fā)表的與HE4診斷、敏感度和特異度等有關(guān)的文獻(xiàn)，通過(guò)Meta分析評(píng)估HE4相關(guān)特性，最終通過(guò)對(duì)3 395例患者的研究發(fā)現(xiàn)，HE4區(qū)分良、惡性婦科疾病的敏感度是74％，特異度是87％，而CA125在區(qū)分良、惡性婦科疾病的敏感度是80％，特異度是75％。認(rèn)為HE4在卵巢癌診斷方面比CA125有更好特異度，尤其是對(duì)Ⅰ期卵巢癌患者有較好的診斷價(jià)值。來(lái)自歐洲多中心的卵巢癌診斷項(xiàng)目（Ovarian Cancer Diagnosis，OVCAD）的結(jié)果表明，高水平的HE4與手術(shù)效果不佳（含有殘余腫瘤組織）和對(duì)鉑類耐藥有關(guān)，且HE4參與了卵巢癌的侵入和轉(zhuǎn)移［10］。另有研究發(fā)現(xiàn)，在1 042例患良性婦科疾病的患者中，29％（305/1 042）的患者血清CA125升高，而僅8％（86/1 042）的患者血清HE4升高［11］，說(shuō)明HE4有更高的特異度，特別是在絕經(jīng)前的女性中，如子宮內(nèi)膜異位癥患者中，67％的患者CA125升高，而HE4升高者為僅3％，且HE4檢測(cè)對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌的敏感度為100％、特異度為74％，可作為卵巢癌復(fù)發(fā)的早期指標(biāo)。

由此可見(jiàn)，HE4檢測(cè)對(duì)于卵巢癌的診斷和復(fù)發(fā)及區(qū)分卵巢良、惡性腫瘤優(yōu)于CA125，可能代替CA125成為卵巢癌理想的血清標(biāo)記物。但目前多采用聯(lián)合應(yīng)用HE4和CA125來(lái)診斷卵巢癌，這種方法優(yōu)于單獨(dú)用HE4或CA125或其他標(biāo)記物的組合。因此聯(lián)合HE4與CA125檢測(cè)可能會(huì)成為今后卵巢癌臨床輔助診斷的首選方法，在卵巢癌的早期篩選上具有良好的應(yīng)用前景。

3　骨橋蛋白（osteopontin，OPN）

OPN是分子質(zhì)量為44 ku的高度酸性分泌型糖基化磷蛋白，可在整個(gè)身體的體液中被檢測(cè)到［12］。1979年首次在惡性轉(zhuǎn)化的上皮細(xì)胞株中發(fā)現(xiàn)OPN，并稱之為轉(zhuǎn)化相關(guān)性磷酸蛋白。目前已發(fā)現(xiàn)OPN在臨床和功能上與癌癥的發(fā)生有關(guān)，且過(guò)表達(dá)于不同類型腫瘤中。有研究發(fā)現(xiàn)，OPN與卵巢癌的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，與患良性卵巢腫瘤的女性和健康女性相比，卵巢癌患者血漿中OPN濃度更高［13］。

Moszynski等［12］通過(guò)對(duì)82例良性卵巢腫瘤患者和32例惡性卵巢腫瘤患者進(jìn)行OPN檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）分析，OPN以28.0 μg/L為截?cái)嘀担╟ut off值）診斷卵巢癌的敏感度和特異度分別是71.87％和89.02％。而CA125以100.0 IU/mL為截?cái)嘀档拿舾卸群吞禺惗确謩e為75.86％和93.33％，比較OPN和CA125的ROC曲線下面積（0.833，95％CI為0.748～0.899；0.874，95％CI為0.794～0.931），提示OPN和CA125在區(qū)分良、惡性卵巢腫瘤方面相似。而OPN在卵巢透明細(xì)胞癌中高表達(dá)，增加了整合素的表達(dá)。通過(guò)辛伐他汀治療和轉(zhuǎn)染OPN的小干擾RNA（siRNA）下調(diào)OPN的表達(dá)，可以減少腫瘤細(xì)胞的侵入，因此認(rèn)為控制整合素將增強(qiáng)OPN在卵巢透明細(xì)胞癌治療中的重要作用。Tilli等［14］研究表明OPN有3個(gè)剪接異構(gòu)體，即OPN-a、OPN-b和OPN-c，但只有OPN-c特異性表達(dá)于卵巢腫瘤組織中，且OPN-c促進(jìn)卵巢癌的惡化，進(jìn)而提出選擇性地下調(diào)OPN-c可能有助于緩解卵巢腫瘤的進(jìn)展，成為治療卵巢癌的新方法。

OPN在卵巢癌患者中的表達(dá)與腫瘤分期有關(guān)。其100％表達(dá)于缺乏CA125表達(dá)的卵巢癌組織中［15］，且在復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中OPN比CA125升高要早。而早期卵巢癌患者尿液中OPN片段增加，可作為早期卵巢癌的非侵襲性、簡(jiǎn)便、易行的篩查指標(biāo)。因此，OPN可作為卵巢癌診斷、預(yù)后和靶基因治療的理想指標(biāo)和目的基因。

4　間皮素（mesothelin，MSLN）

MSLN是在分離單克隆抗體（Mab）K1時(shí)發(fā)現(xiàn)的一種分子質(zhì)量為40 ku的細(xì)胞表面糖蛋白。正常情況下，MSLN作為一種表皮蛋白，表達(dá)于在胸膜間皮、心包和腹膜上。而在一些惡性腫瘤：如惡性間皮瘤和胰腺癌中高表達(dá)。Hassan等［16］研究發(fā)現(xiàn)，MSLN表達(dá)于近70％的卵巢惡性腫瘤患者和50％的支氣管腺癌患者中。而且卵巢癌耐藥患者的MSLN表達(dá)較卵巢癌敏感患者顯著升高。通過(guò)下調(diào)MSLN表達(dá)，卵巢癌順鉑耐藥細(xì)胞株（SKVO3/cDDP細(xì)胞）對(duì)順鉑的敏感度明顯上升，可在一定程度上逆轉(zhuǎn)細(xì)胞耐藥。裸鼠的體內(nèi)培養(yǎng)也證實(shí)了這一結(jié)果。因此，MSLN可作為卵巢癌患者的預(yù)后指標(biāo)。而MSLN的一個(gè)異構(gòu)體可以從細(xì)胞表面脫落形成可溶性MSLN相關(guān)蛋白（soluble mesothelin-related protein，SMRP），并釋放入血，其分子質(zhì)量為42～45 ku，可以在血清中檢測(cè)到，因其分子質(zhì)量遠(yuǎn)小于CA125，所以易被血液循環(huán)吸收，理論上敏感度高于CA125，可在40％～67％的卵巢癌患者血清中檢出。Wu等［17］通過(guò)對(duì)78例卵巢癌患者、54例良性卵巢腫瘤患者和58例健康志愿者的血清進(jìn)行SMRP檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，卵巢癌患者的SMRP比其他2組呈明顯高表達(dá)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)SMRP在漿液性、黏液性和子宮內(nèi)膜樣卵巢癌中的表達(dá)不同，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.378，P=0.003）。雖然黏液性卵巢癌患者血液SMRP的表達(dá)低于漿液性卵巢癌和子宮內(nèi)膜樣卵巢癌，但其仍高于良性卵巢腫瘤患者，而在不同類型的卵巢良性腫瘤患者血液中SMRP的表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.948，P=0.225）。該研究還發(fā)現(xiàn)，MSLN濃度與卵巢癌腫瘤分期和分級(jí)之間存在明顯關(guān)聯(lián)，并提出晚期卵巢癌和低分化患者中檢測(cè)出更高水平的血清SMRP，且其在Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者中的表達(dá)明顯高于Ⅰ～Ⅱ期的卵巢癌患者；通過(guò)聯(lián)合檢測(cè)SMRP和CA125來(lái)診斷良、惡性卵巢癌患者的敏感度為98.4％、特異度為88.9％［17］。有報(bào)道稱，在卵巢癌患者的尿液中檢測(cè)到了MSLN，并進(jìn)一步提出尿液MSLN比血清MSLN在區(qū)分早、晚期卵巢癌患者和健康者方面更加敏感，且檢測(cè)新鮮尿液中的MSLN可提高對(duì)早期卵巢癌的診斷率［18］。

因此，通過(guò)聯(lián)合檢測(cè)SMRP和CA125來(lái)診斷良、惡性卵巢癌，提高了診斷卵巢癌的準(zhǔn)確性，且SMRP可從患者尿液中進(jìn)行檢測(cè)，又與臨床分期和分級(jí)有關(guān)，可以作為卵巢癌診斷和預(yù)后的指標(biāo)。

5　協(xié)同刺激分子B7-H4

B7-H4又稱B7SI和B7x，是B7家族中新近發(fā)現(xiàn)的一個(gè)成員，其通過(guò)控制T細(xì)胞的增殖、細(xì)胞因子的產(chǎn)生和細(xì)胞周期的進(jìn)展，對(duì)T細(xì)胞免疫應(yīng)答進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)控。此外，B7-H4通過(guò)抑制T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，進(jìn)而抑制宿主抗腫瘤反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤逃避免疫監(jiān)視，促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展，且B7-H4能通過(guò)抑制嗜中性粒細(xì)胞的產(chǎn)生而調(diào)節(jié)固有免疫。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的B7-H4分子具有直接促使上皮性細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的作用。

研究表明，B7-H4在人體正常組織中不表達(dá)，在許多腫瘤組織中過(guò)表達(dá)，包括乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、前列腺癌以及腦腫瘤等［19］。Simon等［20］研究發(fā)現(xiàn)，B7-H4在卵巢癌患者血清中明顯增高，但漿液性卵巢癌和子宮內(nèi)膜樣卵巢癌中B7-H4比黏液性卵巢癌患者表達(dá)更高。其進(jìn)一步通過(guò)對(duì)卵巢癌患者腫瘤組織溶解產(chǎn)物進(jìn)行酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）發(fā)現(xiàn)，B7-H4在Ⅰ、Ⅱ期的表達(dá)分別是48％ 和55％，而Ⅲ～Ⅳ期表達(dá)為67％。隨著腫瘤惡性程度的增高，B7-H4的水平也升高，而在正常組織和良性腫瘤中表達(dá)非常低。且與CA125相比，B7-H4在炎癥性疾病的表達(dá)不發(fā)生變化，如哮喘、支氣管炎、炎癥性腸病。因此，認(rèn)為其特異度優(yōu)于CA125。而當(dāng)B7-H4聯(lián)合CA125檢測(cè)卵巢癌時(shí)，敏感度從52％上升到65％，且特異度為97％。進(jìn)一步驗(yàn)證了其在聯(lián)合標(biāo)記物診斷早期卵巢癌患者的作用［21］。

有研究發(fā)現(xiàn)，血清B7-H4水平不隨受孕、絕經(jīng)和月經(jīng)周期而改變，可應(yīng)用于卵巢癌的早期診斷和CA125的補(bǔ)充；且B7-H4負(fù)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞免疫，而卵巢癌患者的生存率和復(fù)發(fā)率與機(jī)體對(duì)T淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)的免疫應(yīng)答密切相關(guān)［22］。因此，B7-H4有望成為治療卵巢癌的靶點(diǎn)。

6　結(jié)語(yǔ)

高效、精確、敏感的診斷手段是治療卵巢癌的重要一步。目前，CA125是最早和最廣泛用于卵巢癌診斷、檢測(cè)和預(yù)后評(píng)估的指標(biāo)，但因其易受月經(jīng)周期、妊娠和其他疾病的影響，且在少數(shù)早期卵巢癌患者中不表達(dá)，降低了其特異度，因而臨床上多采用對(duì)卵巢癌的診斷和復(fù)發(fā)及區(qū)分卵巢良惡性腫瘤優(yōu)于CA125的HE4，聯(lián)合CA125來(lái)診斷卵巢癌，這種方法優(yōu)于單獨(dú)用HE4或CA125或其他標(biāo)記物的組合，有望成為今后卵巢癌臨床輔助診斷的首選方法。監(jiān)測(cè)卵巢癌患者尿液中的OPN和MSLN含量，提供了診斷卵巢癌的非侵襲性、簡(jiǎn)便、易行的方法，且通過(guò)作用于OPN-c和B7-H4在分子水平的作用，可以改善卵巢癌的進(jìn)展和復(fù)發(fā)。這些快速發(fā)展的分子生物學(xué)技術(shù)可成為治療卵巢癌的新方法，同時(shí)為卵巢癌的診治提供新思路。

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Research Progress in Serum Tumor Markers of Early Diagnosis of Ovarian Cancer

YUE Juan，LIU Fei，LI Yan-hong.
Department of Obstetrics and Gynecology，Tangdu Hospital，The Fourth Military Medical University，Xi′an 710038，China

LI Yan-hong，E-mail：lyhzhw@fmmu.edu.cn

Ovarian cancer is the most leading cause of death in gynecologic malignancies.Since lack of early detection strategies，the majority of the patients are diagnosed at advanced stage disease，of which the cure rate is only 20％-30％.It has been observed that the survival rate of patients at early stages is higher than those diagnosed with advanced disease.Therefore，to improve the quality of patients′life，it is important and effective to get the early diagnosis methods of ovarian cancer.At present，transvaginal ultrasound combining with detection of serum tumor markers is the main clinical screening strategy.In order to improve the accuracy of early detection and diagnosis of ovarian cancer，in addition to carbohydrate antigen 125（CA125），which is widely used to diagnosis of ovarian carcinoma，monitor its development and evaluate the prognosis，human epididymis protein 4（HE4），osteopontin（OPN），mesothelin（MSLN）and costimulatory molecules B7-H4 also begin to become supplementary means for diagnosis of ovarian carcinoma.Then，OPN and B7-H4 can be used as ideal target genes and purpose for diagnosis of ovarian cancer.Detection of soluble mesothelin-related protein（SMRP）and OPN in patients′urine is a noninvasive method of diagnosis of ovarian cancer.This paper reviews the serologic tumor markers associated with ovarian cancer that had been verified at present.

Ovarian neoplasms；Tumor markers，biological；CA-125 antigen；Epididymal secretory proteins；Osteopontin

2015-01-05）

［本文編輯秦娟］

衛(wèi)生部醫(yī)藥衛(wèi)生技術(shù)發(fā)展研究中心課題（W2013FZ13）

710038西安，第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院婦產(chǎn)科

李艷紅，E-mail：lyhzhw@fmmu.edu.cn

△審校者