劉藝璇，戴嵐，狄文

鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphate，S1P）是細(xì)胞膜鞘磷脂的代謝產(chǎn)物之一，S1P可介導(dǎo)多種生物學(xué)效應(yīng)，包括細(xì)胞遷移、增殖、存活和細(xì)胞分化等。S1P生物學(xué)效應(yīng)的多樣性主要取決于偶聯(lián)蛋白受體的亞型及細(xì)胞組織中G蛋白受體的特異性表達(dá)，目前共發(fā)現(xiàn)S1P受體（sphingosine 1-phosphate receptor，S1PR）1～5 這 5 種亞型，S1PR1、S1PR2 和S1PR3廣泛表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial cell，EC）與血管平滑肌細(xì)胞（smooth muscular cell，SMC），與血管功能的調(diào)控具有重要聯(lián)系。S1PR4、S1PR5雖參與S1P的其他生物學(xué)效應(yīng)，但尚無證據(jù)表明與血管功能有關(guān)，故S1P通過S1PR1～3對(duì)血管生成起到雙向調(diào)控作用。體外及體內(nèi)試驗(yàn)均已證實(shí)，S1P可參與多種生理和病理模型的血管生成，如腫瘤血管新生、胚胎時(shí)期的血管發(fā)生、缺血性損傷疾病中形成新生血管等，其中S1P參與的腫瘤血管新生過程在惡性腫瘤的生物學(xué)進(jìn)程中起到重要作用。目前研究表明，S1P在卵巢癌患者中異常高表達(dá)，并且S1P可參與卵巢癌的多種生物學(xué)行為，但S1P與卵巢癌血管新生的機(jī)制尚不明確[1]。本文綜述了S1P與血管生成的最新研究進(jìn)展，為卵巢癌血管生成的研究提供新的方向，同時(shí)S1P介導(dǎo)的血管生成相關(guān)通路有望成為抑制腫瘤的治療新靶點(diǎn)。

1 S1P的合成與作用途徑

S1P主要由鞘氨醇激酶（sphingosine kinase，SphK）磷酸化鞘氨醇生成，可發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)。人體中有2個(gè)編碼SphK的基因，產(chǎn)生具有高度同源性的SphK1和SphK2同工酶，兩者共享一個(gè)保守的催化域，但是表達(dá)方式不同。SphK1或SphK2基因缺失小鼠SphK功能并未受到影響；而敲除SphK1和SphK2基因?qū)π∈笈咛ビ兄滤佬裕倚∈篌w內(nèi)未檢測(cè)到S1P表達(dá)，表明在機(jī)體內(nèi)S1P僅由SphKs產(chǎn)生[2]。血漿中S1P濃度約10-7mol/L，主要與高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL，約 60%）、白蛋白（30%）等血漿蛋白結(jié)合，僅小部分S1P處于游離狀態(tài)，其來源為紅細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、活化的血小板和其他類型細(xì)胞等；S1P也可經(jīng)由自分泌或旁分泌途徑在局部組織中發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，已有研究表明S1P發(fā)揮的局部效應(yīng)對(duì)于腫瘤的生長(zhǎng)及腫瘤微環(huán)境均具有重要意義[3]。

S1P主要通過細(xì)胞膜表面的S1PR調(diào)控下游通路而發(fā)揮大部分生物學(xué)效應(yīng)，S1P也可通過細(xì)胞內(nèi)非受體途徑發(fā)揮作用。S1PR是G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族成員之一，目前已發(fā)現(xiàn)的有S1PR1～5共5種亞型。S1PR1、S1PR2和S1PR3是血管中的主要受體亞型，同時(shí)也廣泛表達(dá)于各種組織，血管內(nèi)皮細(xì)胞中大量表達(dá)S1PR1與S1PR3，而S1PR2僅在內(nèi)皮細(xì)胞的某些特定的血管床中表達(dá)[4]。S1PR1主要與Gi蛋白結(jié)合，介導(dǎo)下游的Rac-絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）途徑和磷脂酶C途徑，從而發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)；而S1PR2與S1PR3可耦合多個(gè)G蛋白，如 Gq，G12/13，Gi-磷脂酶 C，Rho 通路及上述的 Gi依賴途徑。除上述途徑外，S1P也可以通過細(xì)胞內(nèi)的非受體途徑發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)[5]。

2 S1P與血管生成

早期的血管發(fā)生（vasculogenesis）即來源于中胚層的內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cell，EPC）增殖分化，聚集形成原始的血管叢，通過逐漸修飾形成相互交通分支的成熟脈管系統(tǒng)；隨后，組織中已成熟的血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生出芽和增殖，形成小的血管分支即血管新生（angiogenesis），而血管成熟則靠募集壁細(xì)胞（SMC和周細(xì)胞）及基質(zhì)環(huán)境發(fā)展的共同作用。上述血管生成過程中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）已被確認(rèn)是最關(guān)鍵的驅(qū)動(dòng)因子。血管的重塑和成熟需要血管生成素、肝配蛋白、血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）等。除了這些血管生成肽，包括S1P、溶血磷脂酸和前列腺素等在內(nèi)的脂質(zhì)介質(zhì)也具有血管生成和成熟的調(diào)節(jié)功能。

2.1 S1P/S1PR對(duì)血管生成的雙向調(diào)節(jié)作用 S1P與S1PR的不同亞型結(jié)合發(fā)揮對(duì)血管生成的調(diào)節(jié)作用。S1P主要通過S1PR1及在較小程度上依賴S1PR3，刺激ECs增殖、存活、遷移和毛細(xì)血管樣管腔形成，從而促進(jìn)血管新生；與S1PR1/3相反，S1PR2對(duì)于血管生成有抑制作用。Lee等[6]在小鼠基底膜培養(yǎng)基（Matrigel）中首次發(fā)現(xiàn)體內(nèi)S1P通過S1PR1和S1PR3促進(jìn)血管新生，進(jìn)一步研究表明S1PR1和S1PR3介導(dǎo)激活Rho家族三磷酸鳥苷（GTP）酶Rac途徑，在S1P誘導(dǎo)的血管生成中起著重要作用[7]。體內(nèi)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)S1PR1選擇性拮抗劑可以抑制VEGF誘導(dǎo)的血管生成，可見內(nèi)源性S1P參與VEGF誘導(dǎo)的血管生成[8]。以人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞（human umbilical vein endothelial cells,HUVEC）作為研究模型，S1PR2對(duì)于血管生成的抑制作用是通過RhoC通路，而RhoA通路的作用甚微[9]。但有研究表明S1PR2在某些病理模型中亦可促進(jìn)新生血管形成，如在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中S1P可通過S1PR2促進(jìn)VEGF生成，從而促進(jìn)血管新生[10]。除了上述S1P/S1PR途徑，近年研究表明在EC中S1P可作用于轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶增殖物激活受體γ（PPARγ），與PPARγ的共激活因子 1β（PGC1β）形成 S1P/PPARγ/PGC1β 復(fù)合體，從而調(diào)節(jié)血管新生[5]。

2.2 S1P與內(nèi)皮細(xì)胞遷移 S1P可通過S1PR1和S1PR3促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移，通過S1PR2抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移，上述S1P對(duì)于細(xì)胞遷移的影響由G蛋白亞基的特異性決定，S1PR1偶聯(lián)Gαi，激活Rho家族GTP酶Rac1，從而促進(jìn)遷移；而S1PR2耦合G13激活RhoA并負(fù)向調(diào)節(jié)Rac1的活性，抑制細(xì)胞遷移[11]。在成人SMC內(nèi)側(cè)，S1PR2/S1PR1比值較高，SMC不受S1P影響而發(fā)生遷移，而新生兒SMC受S1P影響而發(fā)生遷移，因新生兒SMC可表達(dá)更高水平的S1PR1，具有較低的S1PR2/S1PR1比值[12]。在人視網(wǎng)膜微血管EC中，S1P通過S1PR2抑制EC遷移，HUVEC無S1PR2表達(dá)，故S1P未能在HUVEC中發(fā)揮其抑制EC遷移的作用[13]。上述證據(jù)表明，因不同細(xì)胞中S1PR表達(dá)的數(shù)量及類型的特異性，S1P對(duì)于內(nèi)皮細(xì)胞遷移的作用存在差異。

2.3 S1P與細(xì)胞黏附作用 S1P與其受體結(jié)合可引發(fā)一系列的細(xì)胞類型特異性的黏附和運(yùn)動(dòng)反應(yīng)，S1P對(duì)血管細(xì)胞黏附和運(yùn)動(dòng)的影響通過整合素調(diào)節(jié)。S1P作用于EC后，αv與β3亞基結(jié)合活化形成整合素αvβ3，同時(shí)刺激 αvβ3、局部黏著斑激酶（FAK）與包括α輔肌動(dòng)蛋白等在內(nèi)的細(xì)胞骨架蛋白聯(lián)合[14]。Bayless等[15]的研究已表明，S1P誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞侵入膠原基質(zhì)，涉及α2β1，而細(xì)胞侵襲纖維蛋白涉及到α5β1和αvβ3。以上現(xiàn)象在S1PR1缺失的內(nèi)皮細(xì)胞中未發(fā)生，這表明S1PR1在細(xì)胞黏附過程中具有重要作用。整合素的激活過程與S1P激活磷脂酶C（phospholipase C，PLC）和細(xì)胞內(nèi)的鈣動(dòng)員有關(guān)，同時(shí)還可調(diào)解FAK磷酸化和促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移[7]。

2.4 S1P與血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障 S1P介導(dǎo)的一系列通路對(duì)于血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障形成具有重要作用，并對(duì)于維持血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障的穩(wěn)定性、完整性具有調(diào)節(jié)作用。當(dāng)S1P作用于血管EC，其刺激橋粒連接的裝配，誘導(dǎo)形成肌動(dòng)蛋白應(yīng)力纖維和皮質(zhì)肌動(dòng)蛋白，并促進(jìn)EC運(yùn)動(dòng)和屏障功能，S1P作用于血管SMC引起肌動(dòng)蛋白絲的分解，抑制局部連接的形成并且抑制其活動(dòng)性[6]。S1P信號(hào)途徑也可以調(diào)節(jié)細(xì)胞-細(xì)胞連接中以神經(jīng)鈣黏素為基礎(chǔ)的連接，對(duì)于血管的穩(wěn)定性至關(guān)重要。在血管EC中，S1P可以誘導(dǎo)細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)及活化N-鈣黏蛋白和P120連環(huán)蛋白，從而促進(jìn)EC與其他表達(dá)N-鈣黏蛋白的細(xì)胞（包括EC和SMC）相互作用，而上述的細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)過程依賴于Rho家族GTP酶，特別是Rac1[16]。此外，在體內(nèi)和體外試驗(yàn)中均有報(bào)道，活化的S1PR2具有破壞黏附連接的功能，從而導(dǎo)致血管滲透性過高[17]。在人體肺血管內(nèi)皮細(xì)胞中，S1P可通過S1PR1，與整合素β4共同作用激活C-Met基因，共同參與肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF）介導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能的完整性[18]。

2.5 S1P與新生血管成熟 S1P可通過刺激EC形態(tài)改變促進(jìn)新生血管逐漸成熟，以形成互相交通的血管網(wǎng)絡(luò)。在Matrigel培養(yǎng)基中，S1P誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞形成毛細(xì)血管樣網(wǎng)絡(luò)，同時(shí)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞侵襲、管腔形成及分支形態(tài)轉(zhuǎn)換成交錯(cuò)的立體結(jié)構(gòu)[6]。以抗S1P單克隆抗體中和S1P可阻斷毛細(xì)血管樣網(wǎng)絡(luò)形成，并對(duì)堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）和VEGF介導(dǎo)的皮下血管生成起抑制作用。在S1PR1基因敲除小鼠中，招募周細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞聚集功能受損，導(dǎo)致了血管成熟性或穩(wěn)定性的缺失[19]。S1PR1可通過抑制VEGF-A及鈣黏素的局限化限制血管的畸形生長(zhǎng)[20]。

S1P促進(jìn)新生血管成熟的另一方面體現(xiàn)在血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞間的相互作用，有利于新生血管的穩(wěn)定性。在缺乏S1PR1的胚胎中，雖有新生血管形成，但卻被不完全的SMC覆蓋，同時(shí)伴隨著出血和水腫；而在缺乏S1PR2和S1PR3的胚胎中，SMC完全覆蓋于新生血管，內(nèi)皮細(xì)胞-細(xì)胞連接均完好無損，但內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)學(xué)卻是異常的[21]。此外，體內(nèi)及體外試驗(yàn)已證實(shí)血液動(dòng)力學(xué)的管腔壓力及S1P均可以調(diào)節(jié)S1PR1的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)新生血管的穩(wěn)定性[22]。

3 S1P對(duì)血管功能的影響

S1P與S1PR除了促進(jìn)新生血管形成，對(duì)于某些血管床的功能完整性也必不可少。例如，S1PR3大量表達(dá)于EC和SMC內(nèi)，在EC中，S1PR3可通過Gi-AKT通路磷酸化一氧化氮合成酶（eNOS），同時(shí)調(diào)控Gq-蛋白介導(dǎo)的 Ca2+/鈣調(diào)蛋白（calmodulin）途徑，兩者共同作用刺激一氧化氮（NO）的產(chǎn)生，從而舒張血管；而在SMC中，S1PR3在特定的血管床中可調(diào)節(jié)血管收縮，這一過程是通過Gq蛋白偶聯(lián)的Ca2+動(dòng)員和G12/13耦合的Rho依賴性肌球蛋白輕鏈磷酸酶的抑制作用實(shí)現(xiàn)，故S1PR3基因缺失小鼠中S1P對(duì)心血管系統(tǒng)的血管加壓作用和內(nèi)皮依賴性的血管舒張功能明顯缺如[23]。此外，S1P對(duì)于內(nèi)耳形成有其重要作用，S1PR2有參與內(nèi)耳中維持脈管系統(tǒng)的血管紋的作用，其作用為調(diào)節(jié)血管收縮以控制適當(dāng)?shù)膭?dòng)脈灌注，S1PR2基因缺失小鼠出現(xiàn)了年齡依賴性的內(nèi)耳正常血管功能的受損，這導(dǎo)致內(nèi)耳結(jié)構(gòu)畸形、聽力喪失和共濟(jì)失調(diào)[24]。S1P對(duì)于血腦屏障的完整性亦發(fā)揮著重要的作用，S1P通過結(jié)合其受體來調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞而形成血腦屏障，并對(duì)其功能進(jìn)行調(diào)節(jié)，上述研究可能會(huì)成為如多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療新方向[25]。最新研究表明S1P通過調(diào)節(jié)多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物（glycocalyx，GCX）的合成以及血管連接以應(yīng)對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的改變，同時(shí)血流動(dòng)力學(xué)亦可促進(jìn)血管彈性功能的建立[26]。

4 S1P與腫瘤血管新生

S1P及其受體對(duì)于血管新生的調(diào)控作用已在多個(gè)腫瘤模型中得到證實(shí)。Chae等[27]利用小干擾RNA（siRNA）在肺癌移植瘤模型中首次確認(rèn)S1PR1為腫瘤血管新生所必需。以往的如肺癌Lewis模型及黑色素瘤模型研究提示，S1PR2與S1PR1/3表達(dá)的平衡影響S1P對(duì)細(xì)胞的遷移效應(yīng)，S1PR2對(duì)腫瘤生長(zhǎng)及血管生成具有抑制作用。但在一項(xiàng)以前列腺癌為模型的研究中，S1PR2能增加腫瘤血管生成，促進(jìn)腫瘤的增殖及產(chǎn)生化療藥物抵抗[28]。除上述研究，Sarkisyan等[29]在小鼠乳腺癌模型中發(fā)現(xiàn)，拮抗EC中S1PR1可導(dǎo)致血管的不完整性及成熟障礙，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

VEGF作為如卵巢癌等腫瘤血管新生的重要因子，在HUVEC模型中已被證實(shí)S1P可促進(jìn)其大量表達(dá)[30]，但在卵巢癌中S1P與VEGF的關(guān)系尚無相關(guān)研究。除了VEGF，白細(xì)胞介素8（IL-8）為促進(jìn)卵巢癌血管新生的另一重要因子，應(yīng)用S1P拮抗劑有效抑制了卵巢癌中IL-8的分泌，表明S1P可通過IL-8促進(jìn)卵巢癌血管新生[31]。

已有研究表明，S1P的單克隆抗體可抑制腫瘤生長(zhǎng)，甚至優(yōu)于VEGF單抗，S1P單抗的抗腫瘤效果表現(xiàn)在對(duì)腫瘤血管生成的抑制作用及對(duì)腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性、增殖和存活的影響[32]。S1P的前體為神經(jīng)鞘氨醇，例如C18等，當(dāng)S1P/神經(jīng)鞘氨醇濃度比值升高時(shí)，可以抑制惡性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的血管生成，同時(shí)可監(jiān)測(cè)出高濃度的SphK1，因此SphK1亦可作為腫瘤治療的新靶點(diǎn)[33]。以SphK1作為腫瘤靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物，如 SK1-Ⅰ（BML-258）、SK1-Ⅱ、F12509a、B5354C等，均可減少S1P的生成，從而阻斷S1P的下游通路來達(dá)到抗腫瘤的作用[34]。5 結(jié)語

S1P主要通過與其受體結(jié)合調(diào)節(jié)多種生物學(xué)效應(yīng)，而S1P主要通過S1PR1、S1PR2、S1PR3對(duì)血管新生進(jìn)行精細(xì)而復(fù)雜的調(diào)節(jié)，因不同種細(xì)胞表達(dá)S1PR的類型及數(shù)量存在差異，故S1P在不同細(xì)胞中發(fā)揮的生物學(xué)效應(yīng)存在差異。S1P通過其受體的特異性介導(dǎo)不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，對(duì)血管生成起到雙向調(diào)節(jié)作用，在血管發(fā)生和血管網(wǎng)絡(luò)形成、血管穩(wěn)定性和完整性及對(duì)于血管功能的調(diào)節(jié)中，S1P都起著至關(guān)重要的作用。根據(jù)不同腫瘤組織類型對(duì)S1P的應(yīng)答情況，干擾S1P代謝途徑，影響S1P表達(dá)水平，或根據(jù)特異性的細(xì)胞受體亞型表達(dá)情況，采取個(gè)體化的受體激動(dòng)劑或拮抗劑，以及根據(jù)相關(guān)受體的下游信號(hào)分子阻斷或激活對(duì)血管新生進(jìn)行抑制，均可減緩腫瘤生長(zhǎng)及進(jìn)展。目前雖有研究表明S1P參與卵巢癌血管新生，但具體機(jī)制尚不明確，仍需進(jìn)一步的研究，有望為卵巢癌提供新的治療靶點(diǎn)。

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